Tài liệu Tóm tắt luận án hội chứng thực bào máu liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn tại bệnh viện bệnh nhiệt đới

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH ­­­­­­o0o­­­­­­ LÊ BỬU CHÂU HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI Ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới Mã số: 62723802 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh - Năm 2018 Công trình được hoàn thành tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Trần Chính Phản biện 1: ...................................................................................... Phản biện 2: ...................................................................................... Phản biện 3: ...................................................................................... Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH vào hồi ……giờ……….ngày…….tháng……..năm …… Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP. HCM 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề Hội chứng thực bào máu (HCTBM) là hậu quả của giảm hoặc mất chức năng của tế bào giết tự nhiên hay tế bào lympho T gây độc, đưa đến hoạt hóa hệ miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, làm tổn thương tế bào, suy đa cơ quan. Đây là bệnh tuy không quá phổ biến nhưng theo kết quả của nhiều nghiên cứu, tỷ lệ tử vong lên đến 50%. Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi; mặc dù vậy, hầu hết các nghiên cứu về hội chứng này được thực hiện ở trẻ em. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Hội mô bào thế giới (Histiocyte Society) dựa trên kết quả nghiên cứu ở những bệnh nhân nhi, chủ yếu mắc HCTBM nguyên phát. HCTBM ở người lớn thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính, trong đó nguyên nhân nhiễm trùng chiếm khoảng 50% các trường hợp. Tại Việt Nam, hầu hết các nghiên cứu về HCTBM được thực hiện ở các bệnh viện chuyên khoa nhi, trên đối tượng bệnh nhân dưới 15 tuổi. Đối với bệnh nhân người lớn, phân bố các tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM chưa được nghiên cứu nhiều. Về điều trị, HCTBM hiện nay được xử trí dựa chủ yếu vào kết quả nghiên cứu của Hội mô bào thế giới năm 2004. Khuyến cáo này dựa vào nghiên cứu ở người bệnh dưới 18 tuổi và chủ yếu áp dụng cho HCTBM nguyên phát. Ở người lớn, với HCTBM thứ phát liên quan đến nhiễm trùng, việc điều trị nguyên nhân rất quan trọng. Nhiều tác giả cho rằng chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng không đủ để chữa lành bệnh, trừ HCTBM liên quan đến Leishmania được điều trị khỏi với amphotericin B. Một số tác giả khác báo cáo điều trị thành công một số trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng bằng thuốc điều trị đặc hiệu và hồi sức tích cực. Như vậy, đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng ở bệnh nhân người lớn, ngoài điều 2 trị đặc hiệu, trường hợp nào cần sử dụng hóa trị liệu và kết quả điều trị như thế nào chưa có những khuyến cáo xử lý thích hợp. Để tìm hiểu câu trả lời cho câu hỏi: Nhiễm trùng nào đưa đến HCTBM và kết quả điều trị những trường hợp này như thế nào?, đề tài nghiên cứu này được thực hiện với 3 mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thực bào máu ở bệnh nhân người lớn. 2. Xác định tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến hội chứng thực bào máu ở người lớn. 3. Phân tích diễn biến và kết quả điều trị bệnh nhân hội chứng thực bào máu người lớn theo tác nhân nhiễm trùng. 2. Tính cấp thiết của đề tài HCTBM là một bệnh cảnh lâm sàng nặng, có tỷ lệ tử vong cao. Nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn không có nhiều tại Việt Nam và trên thế giới, nhất là HCTBM thứ phát sau nhiễm trùng. Việc điều trị HCTBM thứ phát sau nhiễm trùng cần phối hợp điều trị nguyên nhân và hóa trị nhưng dự hậu của các trường hợp này vẫn chưa được nghiên cứu chi tiết. Do tính chất phức tạp về cơ chế bệnh sinh cũng như diễn tiến của bệnh, dự hậu của bệnh thường không khả quan, nhất là HCTBM liên quan đến vi rút Epstein-Barr. Nghiên cứu được thực hiện nhằm tìm hiểu tỷ lệ các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM ở bệnh nhân người lớn và phân tích kết quả điều trị của những trường hợp này nhằm đóng góp kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng. Chính vì vậy, nghiên cứu này cần thiết và mang ý nghĩa thực tiễn. 3. Những đóng góp mới của luận án - Nghiên cứu mô tả tương đối đầy đủ được các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM. 3 - Xác định được tác nhân nhiễm trùng chính liên quan đến HCTBM ở bệnh nhân người lớn là vi rút Epstein-Barr. - Xác định ngưỡng EBV DNA là 4,6 log10 cps/ml để chẩn đoán nhiễm EBV có hoặc không kèm nhiễm trùng khác kết hợp. - Cho biết được kết quả điều trị của HCTBM liên quan đến các loại nhiễm trùng khác nhau. - Trình bày được đặc điểm HCTBM liên quan đến một số tác nhân nhiễm trùng cấp hay mạn tính hiếm gặp ở Việt Nam. 4. Bố cục luận án Luận án gồm 123 trang. Ngoài phần Mở đầu và mục tiêu nghiên cứu (3 trang), còn có 4 chương: Tổng quan tài liệu (36 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (17 trang), Kết quả (27 trang), Bàn luận (37 trang). Phần Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang). Có 34 bảng, 05 hình, 14 biểu đồ, 06 sơ đồ, và 152 tài liệu tham khảo (14 tài liệu Tiếng Việt và 138 Tiếng Anh, trong đó có 29 tài liệu trong vòng 5 năm). Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về HCTBM HCTBM được Scott và Robb-Smith đề cập đầu tiên vào năm 1939 với tên gọi bệnh mô bào lưới tủy (histiocytic medullary reticulosis). Sau nhiều lần thay đổi tên, hiện nay thuật ngữ "hemophagocytic syndrome" hay "hemophagocytic lymphohistiocytosis" (viết tắt HLH) được sử dụng rộng rãi để chỉ HCTBM. 1.1.1. Phân loại HCTBM HCTBM được chia làm 2 loại chính: HCTBM nguyên phát hay còn gọi HCTBM do rối loạn di truyền và HCTBM thứ phát. Ở bệnh nhân người lớn, HCTBM thường thứ phát sau bệnh nhiễm trùng, bệnh lý ác tính hay bệnh tự miễn. Các tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM thứ phát được trình bày trong bảng 1.2. 4 Bảng 1.2: Nguyên nhân liên quan đến HCTBM HCTBM thứ phát Tác nhân/bệnh liên quan Liên quan đến nhiễm trùng Vi rút: - Nhóm Herpes: Herpes simplex virus, varicella-zoster virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, human herpesvirus 8. - Vi rút khác: HIV, adenovirus, hepatitis viruses, parvovirus, influenza. Vi khuẩn: Vi khuẩn sinh mủ, lao, xoắn khuẩn. Ký sinh trùng: Sốt rét và ký sinh trùng khác. Vi nấm: Histoplasma capsulatum, Talaromyces marneffei và một số loại vi nấm khác. Liên quan đến bệnh lý ác - Ung thư hạch tính - Bệnh bạch cầu Liên quan bệnh tự miễn - Hội chứng hoạt hóa đại thực bào. (Macrophage activation syndrome) "Nguồn: Janka GE, 2012" 1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM Do biểu hiện tổn thương nhiều cơ quan khác nhau và rối loạn sinh học chủ yếu liên quan đến sản xuất quá mức cytokin nên chẩn đoán HCTBM thường khó khăn do không có các triệu chứng đặc hiệu. Tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM hiện nay theo Hội mô bào thế giới năm 2004 (HLH-2004): Khi bệnh nhân có ít nhất 1 trong 2 nhóm tiêu chuẩn sau: * Nhóm tiêu chuẩn về sinh học phân tử: Người bệnh được chẩn đoán HCTBM nguyên phát khi phát hiện có đột biến một trong số các gen đặc 5 hiệu: PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 mà không nhất thiết thỏa tất cả các tiêu chí chẩn đoán về lâm sàng và cận lâm sàng khác. * Nhóm tiêu chuẩn về lâm sàng và xét nghiệm: Khi bệnh nhân có ít nhất 5 trong 8 tiêu chí sau: 1. Sốt 2. Lách to 3. Giảm  2 trong 3 dòng máu ngoại biên (hemoglobin< 9 g/L, tiểu cầu <100.000/mm3, số lượng bạch cầu hạt trung tính< 1000/mm3). 4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu lúc đói  3 mmol/L hay ≥ 265 mg/dL) và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen  1,5 g/L). 5. Ferritin >500 ug/L. 6. Tế bào giết tự nhiên giảm hoặc mất hoạt tính. 7. CD25 hòa tan (Interleukin-2 receptor) ≥ 2400 IU/ml. 8. Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, hạch. Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác. 1.2. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của HCTBM Triệu chứng của bệnh nhân HCTBM rất đa dạng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau. Ngoài triệu chứng giúp chẩn đoán HCTBM, bệnh nhân còn có triệu chứng của bệnh nền, triệu chứng của từng loại bệnh nhiễm trùng liên quan và khi bệnh diễn tiến năng, có các triệu chứng của suy đa phủ tạng như suy hô hấp, tuần hoàn, suy gan, suy thận cấp. Mặc dù HCTBM có nhiều biểu hiện khác nhau nhưng không phải tất cả các triệu chứng nêu trên đều nằm trong tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM. 1.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan đến HCTBM HCTBM nguyên phát và thứ phát thường được kích hoạt sau nhiễm trùng. Đối với HCTBM thứ phát, nhiễm trùng và bệnh ác tính là 2 nhóm nguyên nhân quan trọng. Tác giả Ramos-Casals M (2014) nghiên cứu 1108 6 trường hợp HCTBM liên quan đến nhiễm trùng cho thấy vi rút là nhóm tác nhân liên quan đến HCTBM thường gặp nhất: 68,8%. Trong số này, EBVHLH chiếm tỷ lệ cao nhất: 43,3%; kế đó là HIV: 22,7%; các vi rút khác như adenovirus, sởi, quai bị, rubella, dengue, hantavirus chiếm tỷ lệ khá thấp, dưới 10%. Nhóm tác nhân nhiều thứ 2 liên quan đến HCTBM là vi khuẩn: 18,6%. Các vi khuẩn liên quan đến HCTBM gồm: Mycobacterium tuberculosis: 37,9%, Staphylococcus spp, E.coli, Campylobacter, fusobacterium, mycoplasma, chlamydia, legionnella, Salmonella, Brucella, Ehrlichia, Rickettsia spp và một số nhiễm trùng ít gặp khác. Nhóm tác nhân như ký sinh trùng và vi nấm liên quan đến HCTBM chiếm tỷ lệ khá thấp, dưới 5%. 1.4. Điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng Điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng gồm: hồi sức tích cực; loại bỏ các tác nhân kích hoạt HCTBM, đặc biệt là tác nhân nhiễm trùng; ức chế phản ứng viêm cũng như ức chế sự tăng sinh tế bào và sau cùng, nếu các biện pháp trên chưa đạt được hiệu quả mong muốn, là ghép tủy xương. - Điều trị đặc hiệu nhiễm trùng: Có vai trò hết sức quan trọng ở cả HCTBM nguyên phát và thứ phát. Tuy nhiên, chỉ điều trị đặc hiệu nhiễm trùng thường chưa đủ để kiểm soát bệnh, đặc biệt là HCTBM liên quan đến vi rút nhóm herpes và vi rút cúm. Những trường hợp EBV-HLH, hiệu quả thuốc kháng vi rút rất hạn chế. - Ức chế đáp ứng viêm và ức chế tăng sinh tế bào: Kinh nghiệm điều trị HCTBM ở người lớn chủ yếu dựa trên điều trị HCTBM nguyên phát ở trẻ em với các thuốc như dexamethasone, etoposide, cyclosporine nhằm ngăn cản sự phân bào của lymphocyte và đại thực bào đơn nhân. Đối với HCTBM liên quan đến nhiễm trùng, áp dụng phối hợp điều trị này chủ yếu ở những trường hợp EBV-HLH. 7 - Một số kháng thể đơn dòng rituximab hoặc alemtuzumab cũng được sử dụng trong những trường hợp đáp ứng kém với điều trị thông thường. HCTBM ở người lớn ngày càng được chú ý nhiều hơn trong thời gian gần đây. Các nghiên cứu về chẩn đoán và điều trị HCTBM ở người lớn chủ yếu là báo cáo hàng loạt ca hoặc nghiên cứu không có nhóm chứng. Do vậy, tìm hiểu về các tác nhân nhiễm trùng, cũng như theo dõi lâu dài diễn tiến bệnh sẽ góp phần đưa ra một chiến lược điều trị phù hợp. Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu Dân số chọn mẫu: Bệnh nhân HCTBM ≥ 15 tuổi, liên quan đến nguyên nhân nhiễm trùng điều trị tại Khoa Nhiễm B và Khoa Cấp cứu- Hồi sức tích cực- Chống độc người lớn, thuộc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, từ tháng 05/2012 - 08/2015. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả kết hợp với mô tả theo chiều dọc. 2.2.2. Cỡ mẫu Cỡ mẫu cho mục tiêu 1: Tính theo công thức sau: Z21-/2p (1-p) n= . Với p: tỷ lệ các triệu chứng lâm sàng và cận d2 lâm sàng của các tiêu chí chẩn đoán HCTBM, thấp nhất: 65%; chọn sai số cho phép d=9,5% và =0,05  Z21-/2=1,96. Thay vào công thức trên  n= 97. Cỡ mẫu cho mục tiêu 2: EBV-HLH chiếm tỷ lệ cao nhất: 57,6% (theo L.T Mỹ và cs-2009). Áp dụng công thức tính cỡ mẫu như tính cho mục tiêu 1, với p= 0,57, sai số chọn d=0,1 và =0,05  Z21-/2=1,96. Thay vào công thức trên  n= 94. 8 Cỡ mẫu cho mục tiêu 3: Cỡ mẫu chung của 2 mục tiêu trên đảm bảo có giá trị để phân tích diễn biến và kết quả điều trị của những trường hợp được chọn vào nghiên cứu. Như vậy, cỡ mẫu tối thiểu cần thiết là 97 bệnh nhân. 2.2.3. Phƣơng pháp chọn mẫu Bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu khi thỏa tiêu chuẩn: - Tiêu chuẩn chọn bệnh  Bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên.  Thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM theo Hội mô bào thế giới năm 2004 (Henter JI-2007), có điều chỉnh theo điều kiện xét nghiệm lúc tiến hành nghiên cứu, nghĩa là bệnh nhân có ít nhất 5 trong 6 tiêu chí sau: 1. Sốt: nhiệt độ cơ thể  38,30C. 2. Giảm ít nhất 2 trong 3 dòng tế bào máu (hemoglobin < 9 g/dL, tiểu cầu <100.000/mm3, neutrophil <1000/mm3). 3. Lách to 4. Tăng triglyceride máu (triglyceride máu  3 mmol/L), và/hoặc giảm fibrinogen máu (fibrinogen  1,5 g/L). 5. Ferritin  500 ug/L. 6. Tủy đồ: Có hình ảnh thực bào máu trong tủy xương. Không kèm bằng chứng bệnh ác tính khác.  Đồng ý tham gia nghiên cứu - Tiêu chuẩn loại trừ: + HCTBM liên quan đến bệnh ác tính, bệnh tự miễn, lao. + Người có các bệnh mạn tính làm giảm các dòng tế bào máu như xơ gan, suy tủy, cường lách, bệnh Thalassemia. 2.2.4. Biến số dùng trong nghiên cứu - Đặc điểm dân số: Tuổi, giới tính, nơi cư ngụ. - Lâm sàng: Đặc điểm sốt, gan, lách, hạch, tri giác, vàng da. 9 - Cận lâm sàng: Công thức máu, tủy đồ, triglycerid, fibrinogen, ferritin, siêu âm bụng, xác định tác nhân nhiễm trùng, có hay không đột biến gen PRF1 và UNC13D. - Kết quả: Hồi phục tốt, còn sốt xin về, bệnh nặng-tử vong. Kỹ thuật và nơi thực hiện các xét nghiệm quan trọng - Tủy đồ: Thực hiện và đọc kết quả tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.Hồ Chí Minh. - Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm trùng: Thực hiện tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, Đo tải lượng EBV DNA bằng kỹ thuật Real-time PCR với ngưỡng phát hiện 500 cps/ml. - Giải trình tự gen tìm đột biến tại Trung tâm Y sinh học Phân tử Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh. 2.2.5. Các bƣớc tiến hành Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận vào và đồng ý tham gia nghiên cứu được thu thập về yếu tố dịch tễ, triệu chứng lâm sàng, kết quả xét nghiệm, cách điều trị và kết quả. Đối với tác nhân nhiễm trùng, điều trị đặc hiệu theo tác nhân liên quan và hồi sức. Riêng EBV-HLH, ngoài các điều trị nêu trên còn sử dụng hóa trị theo phác đồ HLH-2004. Xét nghiệm theo dõi: diễn tiến tổn thương các cơ quan. Trường hợp EBV-HLH có sử dụng hóa trị: theo dõi tải lượng EBV DNA vào tuần 4, tuần 8, tuần 12 và khi bệnh nhân có triệu chứng tái hoạt. Thời gian theo dõi: 6 tháng sau ra viện hoặc đến khi bệnh nhân tử vong, mất dấu. 2.2.6. Thu thập, lƣu trữ và phân tích số liệu Số liệu được lưu giữ và xử lý bằng mềm SPSS 11.5 cho Windows (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, USA). Các phép kiểm thực hiện với mức ý nghĩa p<0,05. 10 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu: Tuân thủ hướng dẫn quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học. Bệnh nhân được giải thích đầy đủ trước khi tự nguyện ký "Phiếu cung cấp thông tin và chấp thuận tham gia nghiên cứu". Bệnh nhân không tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử, vẫn được khám và điều trị bình thường. Tất cả các thông tin cá nhân của người tham gia nghiên cứu sẽ được giữ bí mật tuyệt đối. Nghiên cứu viên chi trả cho xét nghiệm tìm đột biến gen. Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở. Chƣơng 3: KẾT QUẢ Từ tháng 5.2012 đến tháng 8.2015 có 99 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu, gồm 62 nam (62,6%) và 37 nữ (37,4%), đa số bệnh nhân từ 2140 tuổi (46,4%), phân bố bệnh nhân đều khắp các tỉnh từ Quảng Ngãi trở vào. 3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG HCTBM 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng HCTBM Tất cả các bệnh nhân đều nhập viện vì sốt (100%), thời gian sốt trước khi nhập viện: trung vị: 14 ngày (03 - 150 ngày), IQR: 9-30 ngày. Sốt kéo dài trên 3 tuần chiếm 30,3%. Đa số các trường hợp là sốt cao, liên tục. Bảng 3.3: Đặc điểm sốt của bệnh nhân HCTBM (n=99) Đặc điểm sốt Tần số Tỷ lệ % Thời gian sốt Sốt ≤ 3 tuần 69 69,7 trước nhập viện Sốt > 3 tuần 30 30,3 Nhiệt độ cao nhất 0 ≥ 40 C 83 83,8 0 < 40 C 16 16,2 Sốt cao liên tục 79 79,8 Sốt không có qui luật 20 20,2 Đặc điểm sốt 11 Các triệu chứng khác như lách to (80,8%), gan to (63,6%), hạch to (16,2%) vàng da (49,5%), rối loạn tri giác (2%), Ngoài ra, triệu chứng của từng loại bệnh nhiễm trùng hay các biểu hiện suy đa tạng. 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng HCTBM Đặc điểm công thức máu Công thức máu thay đổi rõ rệt lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM. Lúc chẩn đoán, tỷ lệ các chỉ số thỏa tiêu chí chẩn đoán HCTBM cao hơn so với lúc vào viện (biểu đồ 3.3) 62,6 Tiểu cầu<100 K/µL 33,3 Hemoglobin<9 g/L Neutrophil<1000/µL 23,2 Giảm ít nhất 2 dòng 81,8 66,7 41,4 37,4 73,7 % 0 20 40 60 80 100 Lúc nhập viện Lúc chẩn đoán Biểu đồ 3.3: CTM lúc nhập viện và lúc chẩn đoán HCTBM (n=99) 3.1.3. Phân bố các triệu chứng chẩn đoán HCTBM Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán HCTBM: trung vị: 5 ngày (02-30 ngày), IQR: 3-8 ngày. Bảng 3.5: Phân bố các triệu chứng chẩn đoán HCTBM (n=99) Tiêu chí Tần số Tỷ lệ % Sốt 99 100 Ferritin  500 ug/L 99 100 Giảm ≥ 2 dòng tế bào máu* 73 73,7 Lách to 80 80,8 Triglyceride tăng và/hoặc fibrinogen giảm 85 85,9 Tủy đồ có hình ảnh thực bào (n=96) 93 96,9 *: Dòng bạch cầu được tính theo số lượng neutrophil 12 Sốt và tăng Ferritin hiện diện ở tất cả các trường hợp HCTBM, tiêu chí giảm ít nhất 2 dòng tế bào máu chiếm tỷ lệ thấp nhất: 73,7%. Tủy đồ thực hiện được ở 96 bệnh nhân, có hình ảnh thực bào 93 trường hợp (96,9%), trong đó 85 trường hợp (88,6%) làm 1 lần và 8 trường hợp làm 2 lần (8,3%). 3.2. TÁC NHÂN NHIỄM TRÙNG LIÊN QUAN ĐẾN HCTBM 3.2.1. Phân bố tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM Bệnh nhân HCTBM trong nghiên cứu có thể nhiễm cùng lúc một hoặc nhiều tác nhân như sau: Bảng 3.6: Phân bố tác nhân nhiễm trùng ở bệnh nhân HCTBM Tác nhân n=99 Tỷ lệ % Vi rút: 75 EBV đơn thuần EBV kèm nhiễm trùng khác Sốt xuất huyết dengue HIV 60 8 4 3 60,6 8,1 4,04 3,03 1 1 2 1 1 2 1,01 1,01 2,02 1,01 1,01 2,02 3 3 1 3,03 3,03 1,01 1 1,01 1 1 1,01 1,01 3 1 15 3,03 1,01 15,2 Vi khuẩn: 8 Salmonella Typhi Salmonela spp Nhiễm Leptospira Staphylococcus aureus E.coli Enterococcus Ký sinh trùng: 7 Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Trypanosoma evansi Rickettsia: 1 Vi nấm: 2 Histoplasma capsulatum Talaromyces marneffei Nhiễm trùng không rõ tác nhân: 19 Sốc nhiễm khuẩn Áp xe gan nghi do vi khuẩn Theo dõi Nhiễm khuẩn huyết 13 Bảng 3.7: Nhiễm trùng đa tác nhân ở bệnh nhân HCTBM (n=11) Tác nhân Tần số Nhiễm EBV kèm Ecoli - Enterococcus 1 nhiễm trùng khác Salmonella spp 1 8/11 (72,7%) Leptospira 1 Áp xe gan do vi khuẩn 1 Rickettsia 1 Histoplasma capsulatum 1 HIV- HCV 1 HIV- Talaromyces marneffei 1 Nhiễm đa tác nhân S.aureus- Enterococcus 1 khác, 3/11 (27,3%) P.falciparum- P.vivax 2 Trong những trường hợp nhiễm cùng lúc nhiều tác nhân, nhiễm EBV kèm tác nhân khác là thường gặp nhất (72,7%). 3.2.2. HCTBM ở bệnh nhân nhiễm EBV và nhiễm trùng kèm Biểu đồ 3.5: Tải lượng EBV ở 2 nhóm có và không nhiễm trùng kèm Những bệnh nhân có nhiễm trùng khác đi kèm, tải lượng EBV thấp hơn nhóm còn lại có ý nghĩa thống kê (p=0,005). 14 Diện tích dưới đường cong ROC của tải lượng EBV DNA là 0,8 (khoảng tin cậy 95%: 0,66-0,95), p=0,005. Điểm cắt EBV DNA = 4,6 log10 cps/mL (# 40.000 cps/ml), độ nhạy 76,7%, độ đặc hiệu 75% để chẩn đoán nhiễm EBV có kèm theo nhiễm trùng khác. Bảng 3.8: Nhiễm trùng đi kèm và tải lượng EBV DNA (n=68) p* Nhiễm trùng đi kèm nhiễm EBV Có Không Tải lượng < 4,6 6 (30%) 2 (4,2%) 0,006 EBV DNA (log10) ≥ 4,6 14 (70%) 46 (95,8%) Tổng số 20 (100%) 48 (100%) * Phép kiểm chi bình phương, có hiệu chỉnh chính xác Fisher's. Nhiễm trùng đi kèm ở nhóm tải lượng EBV < 4,6 log10 cps/ml chiếm tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn lại (p=0,006). 3.3. ĐẶC ĐIỂM VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HCTBM 3.3.1. HCTBM LIÊN QUAN ĐẾN EBV (EBV-HLH) Những trường hợp tải lượng EBV ≥104 cps/ml, sốt có chiều hướng kéo dài hơn, nồng độ Natri máu thấp hơn (p<0,05) so với nhóm có tải lượng EBV DNA < 104 cps/ml. 3.3.1.1. Huyết thanh chẩn đoán EBV Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán EBV cả IgM và IgG thực hiện ở 32 trường hợp EBV-HLH, kết quả như sau: Bảng 3.11: Kết quả huyết thanh chẩn đoán EBV (n=32) IgG anti-EBV IgM anti-EBV Tổng số (+) (-) (+) 2 (6,25%) 0 2 (6,25%) (-) 22 (68,75%) 8 (25%)* 30 (93,75%) 24(75%) 8 (25%) 32 (100%) Tổng số 15 *: Cả 8 trường hợp IgM và IgG anti-EBV đồng thời âm tính đều có tải lượng EBV DNA> 104 cps/mL. 3.3.1.2. Đột biến gen ở bệnh nhân EBV-HLH Bảng 3.12: Đột biến gen ở bệnh nhân EBV-HLH (n=26) Thay đổi nucleotide Gen PRF1 Tần số Tỷ lệ % c.10C>T: p.R4C 2 7,7 wt 24 92,3 c.900C>T 22 84,6 c.822C>T 1 3,8 wt 3 11,6 26 100 exon 2 exon 3 Gen UNC13D exon 31 wt Ghi chú: c.10C>T (Arg4Cys) hay (p.R4C); wt: wild-type (týp hoang dại). 3.3.1.3. Kết quả điều trị EBV-HLH theo phác đồ HLH-2004 Trong số 60 bệnh nhân EBV-HLH, chỉ có 24/60 (40%) sử dụng hóa trị theo phác đồ HLH-2004. Tất cả đều có tải lượng EBV DNA > 4 log10 cps/ml, trung vị [IQR]: 6,64 [5,48-7,12] log10 cps/ml. Bảng 3.16: Kết quả điều trị EBV-HLH sau hóa trị 6 tháng (n=24) Kết cục điều trị sau 6 tháng Tần số Tỷ lệ % Sống 2 8,3 Tử vong, bệnh nặng xin về 16 66,7 Còn sốt, xin về, mất theo dõi 4 16,7 Chuyển viện (do bạch cầu giảm nặng, và 2 8,3 do xuất huyết tiêu hóa nặng), mất theo dõi. Ghi chú: Thời gian sống trung vị: 13 tuần, khoảng tin cậy 95%: 6,2-19,7 tuần. 16 Biểu đồ 3.10: Đường cong Kaplan–Meier ước tính tỷ lệ sống sót của bệnh nhân EBV-HLH có hóa trị đến thời điểm 24 tuần. Có 3 trường hợp dùng Acyclovir kèm hóa trị. Một bệnh nhân tử vong trước khi đo lại tải lượng EBV, 2 trường hợp còn lại tải lượng EBV không giảm sau dùng Acyclovir, diễn tiến tới tử vong sau đó. Tải lượng EBV sau điều trị có thể giảm ít hoặc giảm dưới ngưỡng phát hiện, sau đó gia tăng trở lại. Phổ biến nhất là tải lượng EBV chỉ giảm 1 log10 sau đó gia tăng có thể cao hơn so với tải lượng ban đầu (biểu đồ 3.11). Thời gian Biểu đồ 3.11: Thay đổi tải lượng EBV sau điều trị theo phác đồ HLH-2004 (n=20) 17 3.3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HCTBM Bảng 3.27: Kết quả điều trị HCTBM liên quan đến nhiễm trùng Bệnh Tần số Sống Tỷ lệ % HCTBM không liên quan EBV 39 32 82,1 EBV-HLH, [EBV] < 4 log10 cps/ml 9 6 66,7 EBV-HLH, [EBV] ≥ 4 log10 cps/ml 51 2 3,9 Tổng số 99 40 40,4 Tiên lượng xấu nhất ở các trường hợp EBV-HLH có tải lượng EBV DNA ≥ 4 log10 cps/ml. Chƣơng 4: BÀN LUẬN Qua kết quả 99 trường hợp HCTBM người lớn điều trị tại bệnh viện Bệnh nhiệt đới, chúng tôi có những bàn luận sau: 4.1. Nhận xét về phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu có thiết kết phù hợp với những bệnh không quá phổ biến. Các xét nghiệm được thực hiện ở các cơ sở y tế đầu ngành tại TP. HCM như Bệnh viện Truyền máu - Huyết học, Bệnh viện Bệnh nhiệt đới, Đại học Y Dược TP.HCM với các kỹ thuật có độ chính xác và tin cậy cao. 4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng HCTBM Bệnh nhân HCTBM người lớn có triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng khá đa dạng. Bên cạnh triệu chứng chung của HCTBM còn có triệu chứng liên quan đến nguyên nhân cũng như biến chứng của nhiễm trùng. Sốt là triệu chứng thường gặp nhất và cũng là lý do nhập viện chính của tất cả các trường hợp HCTBM trong dân số nghiên cứu. Sốt kéo dài trên 3 tuần chiếm 30%, phần lớn là sốt cao liên tục, đáp ứng kém với thuốc hạ sốt. Trong 6 tiêu chí chẩn đoán HCTBM, 2 tiêu chí gặp 100% các trường hợp là sốt và ferritin tăng. Tỷ lệ giảm ít nhất 2 dòng tế bào máu 18 ngoại biên chiếm tỷ lệ thấp nhất: 73,7%. Kết quả xét nghiệm trong các tiêu chí chẩn đoán HCTBM thay đổi theo diễn tiến của bệnh. Giảm 2 dòng tế bào máu là hậu quả trực tiếp của HCTBM có tỷ lệ thấp lúc nhập viện: 37,4%, tăng đến 73,7% lúc chẩn đoán hay có hình ảnh thực bào trên lam tủy từ 88,6% khi làm tủy đồ lần 1 lên 96,9% khi thực hiên tủy đồ lần 2. Do vậy những trường hợp nghi ngờ HCTBM mà các tiêu chí chẩn đoán chưa đạt được, có thể lặp lại các xét nghiệm để gia tăng cơ hội chẩn đoán bệnh. 4.3. Tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM Kết quả phân bố tác nhân nhiễm trùng liên quan HCTBM được trình bày trong bảng 3.6. Theo đó, tác nhân thường gặp nhất xác định được ở bệnh nhân HCTBM là EBV (68,7%). Các tác nhân nhiễm trùng chiếm tỷ lệ thấp hơn, dưới 10%. Điều này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đây ở bệnh nhân người lớn (Ramos-Casals M-2014). Điều khó khăn khi chẩn đoán và điều trị là người bệnh có thể nhiễm cùng lúc hơn một vi sinh vật. Bảng 3.7 trình bày 11 trường hợp HCTBM (11,1%) xác định bệnh nhân nhiễm cùng lúc ít nhất 2 tác nhân khác nhau, trong đó nhiễm EBV kèm với nhiễm các tác nhân khác là thường gặp nhất: 72,7%. Những trường hợp nhiễm EBV có nhiễm trùng đi kèm này khó phân biệt chính EBV hay tác nhân nhiễm trùng đi kèm kích hoạt HCTBM. Tải lượng EBV ở nhóm có nhiễm trùng khác đi kèm thấp hơn so với nhóm còn lại (p=0,005). Diện tích dưới đường cong ROC (AUC ROC) của tải lượng EBV là 80% (khoảng tin cậy 95%: 0,66-0,95), với p=0,005 (biểu đồ 3.6), có khả năng phân biệt nhiễm EBV có hoặc không nhiễm trùng khác đi kèm. Chọn điểm cắt tải lượng EBV DNA là 4,6 log10 cps/ml có giá trị chẩn đoán phân biệt giữa nhiễm EBV đơn thuần và nhiễm EBV kèm nhiễm trùng khác với độ nhạy 77,6%, độ đặc hiệu 75%. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng đi kèm có bệnh nhân có tải lượng EBV thấp, dưới 4,6 log10 cps/ml, cao hơn có ý nghĩa thống kê (p=0,006) so với nhóm