Tìm hiểu một số dẫn xuất ngưng tụ chứa N của Tetracyclin
§Æt vÊn ®Ò
HiÖn nay, nhu cÇu thuèc phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh lµ rÊt lín, ®Æc biÖt lµ
c¸c bÖnh nhiÔm khuÈn nªn viÖc t×m ra c¸c thuèc míi cµng cÊp thiÕt h¬n.
Gi÷a cÊu tróc ho¸ häc vµ t¸c dông dîc lý thêng cã mèi quan hÖ mËt
thiÕt, do ®ã ngêi ta ®· t×m tßi vµ lùa chän ra nh÷ng khung vµ nhãm chøc cã
t¸c dông sinh häc ®Ó tæng hîp, b¸n tæng hîp ra thuèc míi.
C¸c base azometin, c¸c oxim vµ c¸c hydrazon ®· ®îc c¸c nhµ khoa häc
trªn thÕ giíi nghiªn cøu tõ l©u, kh«ng chØ ®îc sö dông nh mét chÊt trung gian
®Ó tæng hîp mét sè hîp chÊt dÞ vßng chøa N hay tæng hîp
β-
aminoceton mµ chÝnh b¶n th©n nã cïng cã mét sè t¸c dông sinh häc nh kh¸ng
khuÈn, kh¸ng nÊm, ®iÒu trÞ lao, hñi, lîi tiÓu . . . NhiÒu chÊt trong sè ®ã ®· ®îc
dïng lµm thuèc.
Tetracyclin lµ mét kh¸ng sinh trong hä kh¸ng sinh Tetracyclin, lµ
nh÷ng dÉn chÊt cña octahydronaphtacen 4 vßng cã t¸c dông trªn nhiÒu lo¹i
cÇu khuÈn vµ trùc khuÈn Gram(+), Gram(-). HiÖn nay tetracyclin Ýt ®îc sö
dông cho trÎ em v× dÔ t¹o phøc chelat víi canxi do ®ã lµm vµng r¨ng trÎ em,
h¬n n÷a nã cã vÞ rÊt ®¾ng.
Vì những lý do trên, ngày càng có nhiều nghiên cứu víi ®Þnh híng kÕt
hîp cÊu tróc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N NH - ) víi tetracyclin nh»m hy väng tæng hîp ra mét sè hîp chÊt míi cã t¸c
dông sinh häc vµ øng dông ®îc vµo thùc tÕ ®iÒu trÞ l©m sµng.
1. S¬ lîc vÒ lÞch sö nghiªn cøu vµ øng dông c¸c hîp
chÊt Azometin, Oxim vµ Hydrazon
1.1. Azometin
C¸c azometin ( base Schiff ) lµ nh÷ng hîp chÊt h÷u c¬ trong ph©n tö cã
chøa nhãm imin ( - CH = N - ), chóng ®· ®îc nghiªn cøu tõ l©u vµ lµ s¶n phÈm
trung gian ®Ó tæng hîp mét sè hîp chÊt cã t¸c dông sinh häc
(β-
aminoceton, c¸c hîp chÊt dÞ vßng chøa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ...), b¶n
th©n chóng còng cã t¸c dông sinh häc.
Vµo kho¶ng n¨m 1850 khi trén mét hçn hîp ®ång ph©n tö benzadehyd
vµ anilin th× Laurent vµ Gerhard thu ®îc mét hîp chÊt cã c«ng thøc C13H11N
gäi lµ benzoylanilid (Sau nµy ngêi ta t×m ra c«ng thøc cÊu t¹o lµ C 6H5 - CH =
N - C6H5 vµ gäi tªn lµ benzylidenanilin hay benzalanilin ). §©y lµ chÊt ®Çu
tiªn thuéc d·y anilin thÕ.
Tõ n¨m 1864 ®Õn nay, nhiÒu t¸c gi¶ trªn thÕ giíi ®· tiÕp tôc nghiªn cøu
mét c¸ch cã hÖ thèng ph¶n øng cña c¸c aldehyd víi amin bËc 1, bËc 2 thuéc
d·y bÐo, d·y th¬m vµ dÞ vßng.
VÝ dô: Amin bËc 1 ( 1 mol )
R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O
T¹i ViÖt Nam còng ®· cã mét sè c«ng tr×nh nghiªn cøu vÒ vÊn ®Ò nµy
(GS-§Æng Nh T¹i vµ céng sù)
T¹i Trêng §¹i häc Dîc Hµ Néi còng ®· cã mét sè luËn ¸n PTS nghiªn
cøu tæng hîp c¸c azometin tõ c¸c aldehyd th¬m vµ amin th¬m lµm chÊt trung
gian tæng hîp c¸c dÉn chÊt thuéc d·y β-aminoceton.
1.2. Mét sè azometin - oxim vµ hydrazon dïng lµm thuèc
2
B¶ng 1. Mét sè Azometin-Oxim-Hydrazon dïng lµm thuèc
ST
T
1
2
3
4
Tªn thuèc
C«ng thøc cÊu t¹o
Phtivazid
( 3 - methoxy - 4 hydroxy benzaldehy®
Isonicotinoylhydrazon
Tibion
( p - acetamidobenzal dehyd
thiosemicarbazon)
Nitrofuran, furacin
(5 - nitro 2 furfuraldehyd
Semicarbazon
Nifuroxim
(Anti - 5 - nitro
furaldoxim
CONH
N CH
OH
T¸c
dông
Chèng lao
OCH3
N
CH3
C NH
O
NH2
CH N NH C
S
o
O2N
o
O 2N
NH2
CH N NH C
O
CH=N OH
5
Chèng lao
Kh¸ng
khuÈn
Kh¸ng
nÊm
O
S NH2
CH=CH CH=N
Sulfacinamin
Kh¸ng
khuÈn
O
6
Ampecloral
CH2 CH CH3
N CH CCl3
7
OH
N CH C CH3
Cl
Ambuside
H2N S
O
S NH CH2 CH CH2
O O
8
N CH
Terizidone
§iÒu trÞ
chøng
biÕng ¨n
O
N
H
O
3
Thuèc lîi
tiÓu
O
HC N
O
N
H
O
Thuèc
chèng lao
2. S¬ lîc vÒ Tetracyclin
Tetracyclin lµ mét trong nh÷ng dÉn xuÊt cña octahydronaphtacen 4
vßng. §©y lµ mét kh¸ng sinh trong nhãm kh¸ng sinh cã tªn lµ tetracyclin. C¸c
tetracyclin ®îc chia thµnh 2 nhãm:
+ C¸c tetracyclin thiªn nhiªn cã nguån gèc tõ Streptomyces
+ C¸c tetracyclin b¸n tæng hîp.
C¸c kh¸ng sinh trong nhãm nµy cã khung cÊu tróc chung nh sau:
R 1R
7
8
R6
9
R2 R4 H
3
6
5a
11
5
4a
4
CH3
CH3
OH
3
2
COR 5
OH
OH O
OH O
C¸c tetracyclin ®Òu ë díi d¹ng bét kÕt tinh mµu vµng, vÞ ®¾ng. D¹ng
10
12
base rÊt Ýt tan trong níc, tan trong ethanol vµ c¸c dung m«i h÷u c¬ Ýt ph©n cùc.
D¹ng muèi hydroclorid tan ®îc trong níc. Lµ nh÷ng hîp chÊt lìng tÝnh cã thÓ
t¹o muèi víi acid vµ kiÒm. §Æc biÖt c¸c tetracyclin t¹o ra nh÷ng chelat bÒn
v÷ng víi mét sè kim lo¹i nh Ca, Mg, Fe do ®ã r¨ng trÎ em bÞ nhuém vµng khi
dïng tetracylin l©u ngµy ( 2 ÷ 3 tuÇn ). Theo mét sè t¸c gi¶ c¸c tetracyclin
®äng l¹i ë trong r¨ng trong nh÷ng giai ®o¹n ®Çu cña sù calci ho¸, cã ¸i lùc víi
Ca cña x¬ng, do ®ã trÎ em díi 8 tuæi cã thÓ bÞ háng men r¨ng, phô n÷ cã
mang dïng tetracyclin th× cã thÓ gi¶m sù ph¸t triÓn cña x¬ng dµi vµ c¸c nô
r¨ng cña thai ngêi. Nãi chung c¸c tetracylin cã ho¹t phæ t¸c dông réng, bao
gåm nhiÒu lo¹i cÇu khuÈn vµ trùc khuÈn Gram(+) vµ Gram(-), xo¾n khuÈn,
Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, kh«ng cã
t¸c dông trªn trùc khuÈn mñ xanh, trùc khuÈn lao, Proteus, Candida albicans.
Tuy vËy c¸c tetracyclin cã t¸c dông m¹nh yÕu kh¸c nhau trªn mét sè vi
khuÈn .VÝ dô nh víi tô cÇu, lËu cÇu, mµng n·o cÇu th× clotetracyclin cã t¸c
4
dông tèt h¬n tetracylin, oxytetracyclin nhng ®èi víi trùc khuÈn lþ th× nguîc
l¹i.
C¸c tetracyclin kh¸c nhau còng cã thêi h¹n b¸n huû kh¸c nhau, cã møc
®é liªn kÕt víi protein cña huyÕt thanh kh¸c nhau do ®ã cã liÒu dïng vµ môc
®Ých ®iÒu trÞ còng kh¸c nhau. VÝ dô nh doxycyclin hÊp thô nhanh vµ gÇn nh
trän vÑn, bµi xuÊt l¹i rÊt chËm nªn duy tr× nång ®é trong m¸u kho¶ng 24 (h),
trong khi ®ã tetracyclin l¹i bµi xuÊt rÊt nhanh trong níc tiÓu, do ®ã khi dïng
doxycyclin chØ nªn dïng ngµy 1 lÇn víi liÒu lîng thÊp vµ kh«ng nªn dïng
trong trêng hîp nhiÔm khuÈn ®êng niÖu vµ bÖnh nh©n bÞ thiÓu n¨ng thËn. Hai
trêng hîp nµy th× nªn dïng tetracyclin cã t¸c dông ng¾n h¹n do bµi xuÊt
nhanh.
3. TÝnh chÊt chung cña c¸c Oxim - Hydrazon Azometin.
3.1. TÝnh chÊt vËt lÝ
* Oxim
§îc h×nh thµnh do sù kÕt hîp cña hydroxylamin víi aldehyd hoÆc
ceton. Oxim thêng lµ c¸c chÊt r¾n kÕt tinh, cã ®iÓm ch¶y x¸c ®Þnh, Ýt tan trong
níc( Trõ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF. Oxim cña c¸c
aldehyd th¬m vµ c¸c ceton kh«ng ®èi xøng RCOR’ tån t¹i díi 2 d¹ng ®ång
ph©n syn vµ anti. D¹ng syn ( cÊu h×nh cis ) lµ d¹ng cã nhãm OH ë cïng phÝa
víi gèc R hoÆc Ar liªn kÕt víi Cacbon trong nhãm
C=N
cßn d¹ng anti cã
cÊu h×nh ®èi lËp. §iÓm nãng ch¶y cña oxim d¹ng anti cao h¬n d¹ng syn.
* Azometin
Lµ nh÷ng chÊt cã cÊu tróc imin ( - CH = N - ) thêng kh«ng bÒn do
khuynh híng polyme ho¸, ngng tô hoÆc thuû ph©n. D¹ng m¹ch hë thêng
kh«ng bÒn, kh«ng thÓ t¸ch ra thµnh d¹ng tù do.
5
C¸c azometin cã cÊu tróc thÕ th× bÒn v÷ng h¬n azometin cã cÊu tróc
kh«ng thÕ.
Víi c¸c azometin thÕ ë N ( d·y N - alkyl ho¸ hoÆc N - aryl ho¸ ) cÊu
tróc R - CH = N - R’ th× gèc R lµ m¹ch hë thêng lµ chÊt láng vµ kÐm bÒn,
trong ®ã cÊu tróc CH2 = N - R’ tån t¹i ë tr¹ng th¸i trimer ho¸ song cÊu tróc
cña nã lµ mét dÞ vßng, c¸c chÊt kh¸c nhanh chãng bÞ trïng hîp ho¸. Víi gèc
R th¬m th× azometin lµ nh÷ng chÊt r¾n kÕt tinh, tån t¹i díi d¹ng ®¬n ph©n tö,
cã tÝnh kiÒm, Ýt tan trong níc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF ...,
kh«ng tan trong ether.
*Hydrazon
PhÇn lín hydrazon th¬m lµ chÊt kÕt tinh.
C¸c hydrazon võa míi ®iÒu chÕ thêng cã mÇu vµng nh¹t hoÆc kh«ng
mÇu.
X¸c ®Þnh ®iÓm nãng ch¶y lµ mét trong nh÷ng c¸ch ®Ó ®Þnh tÝnh c¸c hîp
chÊt carbonyl, tuy nhiªn viÖc x¸c ®Þnh ®iÓm nãng ch¶y cña c¸c hydrazon cã
khã kh¨n do nã dÔ bÞ ph©n huû bëi nhiÖt.
3.2. TÝnh chÊt ho¸ häc
* Oxim
+ Ph¶n øng thuû ph©n
Khi ®un nãng oxim víi dung dÞch acid v« c¬ trong níc nã bÞ thuû ph©n
trë thµnh hîp chÊt carbonyl ban ®Çu vµ hydroxylamin.
R
R
+ H2O
C N OH
H+
→
R
R
C O + H2N – OH
+ Ph¶n øng khö ho¸
oxim bÞ khö ho¸ t¹o s¶n phÈm lµ amin bËc 1 bëi c¸c t¸c nh©n khö thêng
dïng nh LiAlH4, ZnCl2, Natri trong alcol, ..., kh«ng nªn dïng chÊt khö acid ®Ó
tr¸nh thuû ph©n.
6
R
+ [H]
R
CH NH2+ H2O
R
→
C N OH
R
Oxim cña cyclohexanon khi hydro ho¸ víi xóc t¸c ®en platin trong
dung dÞch alcol - níc vµ hydrocloric t¹o ra cyclohexyl hydroxylamin
N OH
+ H2
NH OH
→
C¸c aldoxim khi bÞ khö ho¸ còng cã thÓ t¹o thµnh hydroxylamin vµ
amoniac
RCH2
3 H2 →
NOH+ H2O + NH3
2RCH = N-OH +
RCH2
+ C¸c ph¶n øng alkyl ho¸ vµ acyl ho¸
Oxim t¸c dông víi methyl iodua trong m«i trêng trung tÝnh sÏ t¹o ra
dÉn xuÊt N-methyl
C
C
R
R'
C N OH +
R
CH3I
R'
+
C N
C
CH3
CH3
R
-
I
-HI
R'
C N
CH3
C
Trong m«i trêng kiÒm ph¶n øng methyl ho¸ x¶y ra ë nguyªn tö Oxy
R
R
R
OH
C N
C N
C N
R'
OCH3
R'
O
R'
OH
+ Ngoµi nh÷ng ph¶n øng trªn oxim cßn tham gia mét ph¶n øng rÊt
quan träng n÷a, ®ã lµ chuyÓn vÞ Beckmann
Khi cho anhydrid acetic hoÆc acetylclorid t¸c dông víi cetoxim ®¸ng lÏ
thu ®îc dÉn xuÊt acetyl cña oxim th× Beckmann(1886) l¹i thu ®îc amid thÕ .
Nh÷ng amid ®ã lµ ®ång ph©n cña oxim ban ®Çu vµ ®îc t¹o thµnh b»ng c¸ch
chuyÓn vÞ néi ph©n tö gäi lµ chuyÓn vÞ Beckmann
7
O
C 6H5
C
N
C
HO
C 6H5
OH
C 6H5
C
N
C
C 6H5
C
O
C 6H5
C
C
C
N
C
C6H5
H
C
C
* C¸c azometin
TÝnh chÊt c¬ b¶n cña azometin lµ do liªn kÕt ®«i (-HC=N-) kh«ng t¬ng
tù nh c¸c liªn kÕt ®«i ethylenic(C=C) . C¸c hîp chÊt nµy ®îc ph©n biÖt bëi 3
tÝnh chÊt c¬ b¶n sau
- TÝnh base
- Ph¶n øng céng hîp
- Sù dÔ dµng c¾t m¹ch mµ ®iÓn h×nh lµ ph¶n øng thuû ph©n
a. TÝnh base
Do trªn nguyªn tö N cã cÆp ®iÖn tö kh«ng chia sÎ nªn N lµ mét trung
t©m base Lewis. Liªn hîp (n,∏) cã ¶nh hëng nhÊt ®Þnh ®Õn tÝnh chÊt base cña
hîp chÊt azometin.Ngoµi ra,c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m cña phÇn amin còng
¶nh hëng râ rÖt ®Õn tÝnh base nµy.
KÕt hîp víi acid t¹o muèi
R - CH = N - R’ + HCl
C(+)
C
R CH N
→
(-)
Cl
H
b. Ph¶n øng céng
C
C
- Céng hîp hydro
R-CH=N-R’ +H2 → R - CH2 - NH - R’
- Céng hîp halogen
S¶n phÈm céng hîp halogen vµo azometin lµm b·o hoµ d©y nèi ®«i
R-CH=N-R’ + Br2 → R - CHBr - NBr - R’
- Céng hîp c¸c acid sulfur¬ vµ c¸c sulfit kiÒm
8
C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3
→
C6H5 - CH - N - C6H5
H SO3H
- Céng hîp víi acid cyanhydric : cho s¶n phÈm lµ nitril
R - CH = N - R’ + HCN
→
R - CH - NH - R’
CN
- Céng hîp víi c¸c hîp chÊt c¬ magie
Theo Busch vµ céng sù, c¸c hîp chÊt c¬ magie cã thÓ tham gia ph¶n
øng céng víi c¸c azometin lµ dÉn chÊt cña aldehyd th¬m víi c¸c amin th¬m
Ar - CH = N - Ar + RMgX
+H O
2→
→
Ar - CH - N - Ar
R MgX
Ar - CH - NHAr + MgX(OH)
- Céng hîp víi c¸c ceton
R
C¸c ceton cã hydro linh ®éng ë vÞ trÝ α sÏ céng hîp ®îc víi c¸c
azometin t¹o thµnh hîp chÊt β-aminoceton, ph¶n øng thêng cÇn xóc t¸c acid.
R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5 → R - CH - NH - R’
CH2 – CO – C6H5
c.Ph¶n øng c¾t m¹ch
- Ph¶n øng thuû ph©n c¸c azometin thÕ
C¸c azometin N-alkyl bÞ thuû ph©n bëi dung dÞch NaOH 30%, trong khi
®ã c¸c base azometin N-aryl th× bÒn v÷ng trong kiÒm vµ bÞ thuû ph©n dÔ dµng
ë nhiÖt ®é l¹nh víi sù cã mÆt cña acid v« c¬ t¹o aldehyd vµ amin t¬ng øng
R - CH = N - R’ + H2O → RCHO + H2N - R’
d. §é bÒn v÷ng cña c¸c azometin
C¸c azometin ®îc t¹o thµnh tõ aldehyd th¬m vµ amin th¬m míi bÒn
v÷ng, cßn t¹o thµnh tõ aldehyd m¹ch hë vµ amin m¹ch hë th× thêng kh«ng
bÒn, dÔ bÞ trïng hîp ( ®Æc biÖt nhiÒu chÊt dÔ bÞ trimer ho¸ ) t¹o hîp chÊt dÞ
vßng.
9
CH3
N
3H2C N CH3
CH3
N
N
CH3
* Hydrazon
+ Ph¶n øng thuû ph©n
§un nãng víi acid v« c¬ lo·ng bÞ thuû ph©n thµnh hydrazin vµ hîp chÊt
carbonyl.
C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O
→
RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH
+ Víi sù cã mÆt cña ZnCl2, arylhydrazon cña mét sè lín c¸c hîp chÊt
carbonyl bÞ chuyÓn thµnh indol vµ amoniac. Ph¶n øng ®îc tiÕn hµnh b»ng c¸ch
nung ch¶y ë 180oC trªn b×nh c¸ch dÇu.
NH3
C 6H5 NH N CH CH2 CH3
( propanal hydrazon )
+
CH3
NH
3 - metyl Indol ( Scatol )
+ Ph¶n øng oxy ho¸
Mét sè hydrazon th¬m t¹o hîp chÊt azoic cã mµu kh«ng bÒn
R
R
C N NH C6H5
R' CH2
R'CH
C NH NH C6H5
O
R
R'CH
C N N C6H5
( azoic cã mµu )
+ Ph¶n øng khö ho¸
C¸c hydrazon bÞ khö ho¸ t¹o amin bËc nhÊt.
R1
R2
R1
CH NH2
R NH2 +
R2
C N NH R + 2H2
4. Tæng hîp c¸c dÉn chÊt Oxim - Azometin - Hydrazon
4.1. Ph¬ng ph¸p tæng hîp chung
C O
10
TÝnh ho¹t ®éng cña nhãm carbonyl lµ do sù ph©n cùc cña liªn kÕt
lu«n ph©n cùc vÒ phÝa oxy v× oxy cã ®é ©m ®iÖn lín h¬n cña carbon. carbon
cña nhãm carbonyl lµ trung t©m tiÕp nhËn t¸c nh©n ¸i nh©n.
Do ®ã dùa trªn tÝnh chÊt cña nhãm carbonyl cã thÓ ngng tô víi c¸c hîp
chÊt kiÓu B - NH2 t¹o s¶n phÈm kÕt tinh cã ®iÓm nãng ch¶y x¸c ®Þnh.
R
R'
H2N B
C O+
H+
R
R'
C N B + H2O
4.2 C¬ chÕ ph¶n øng
Thùc chÊt ®©y lµ ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n vµo nhãm carbonyl t¹o ra
s¶n phÈm céng trung gian rÊt kh«ng bÒn vµ bÞ t¸ch níc ngay thµnh s¶n phÈm
ngng tô. C¬ chÕ ph¶n øng ®îc m« t¶ nh sau:
R
R'
R
..
H
C O + 2N B
Nhanh
R
C NH B
R'
OH
+
C NH B
R' - 2
O-
-H O
2
R
R'
C N B
§©y lµ ph¶n øng thuËn nghÞch, c©n b»ng vµ tèc ®é ph¶n øng phô thuéc
vµo pH cña m«i trêng. Bíc céng hîp trong m«i trêng trung tÝnh hoÆc base ®Òu
x¶y ra nhanh vµ bíc dehydrat ho¸ lµ bíc quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng. Bíc
dehydrat ho¸ lu«n ®îc xóc t¸c bëi acid nªn thªm acid sÏ lµm t¨ng tèc ®é ph¶n
øng. NÕu chØ tÝnh ®Õn hîp chÊt carbonyl, ph¶n øng céng hîp thuËn lîi khi
[H+] cao, nhng t¸c nh©n B - NH2 trong m«i trêng [H+] lín sÏ bÞ proton ho¸ t¹o
B - N+H3 lµm mÊt ®«i ®iÖn tö cña nã. V× vËy ®iÒu kiÖn m«i trêng ph¶n øng tuú
thuéc vµo tÝnh base cña t¸c nh©n B - NH2 vµ ho¸ tÝnh cña hîp chÊt carbonyl.
4.3. C¸c yÕu tè ¶nh hëng
11
a. YÕu tè ®iÖn tö
XÐt ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n:
-
+
B +
B C O
C O
Cã 2 yÕu tè ¶nh hëng ®Õn tèc ®é ph¶n øng
+ MËt ®é ®iÖn tö trªn B cµng lín ( cµng cã tÝnh base m¹nh ) th× tèc ®é
ph¶n øng cµng lín vµ ngîc l¹i.
+ §iÖn tÝch d¬ng ë carbon cña nhãm carbonyl cµng lín th× tèc ®é ph¶n
øng cµng lín vµ ngîc l¹i.
* C¸c yÕu tè ¶nh hëng ®Õn mËt ®é ®iÖn tö trªn ph©n tö amin
+ Gèc B
NÕu gèc B cã kh¶ n¨ng ®Èy ®iÖn tö ( HiÖu øng +I, +M ) sÏ lµm t¨ng
kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng. Do vËy kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng céng ¸i
nh©n cña ph©n tö amin t¨ng dÇn khi mËt ®é ®iÖn tö trªn B cµng lín.
NÕu gèc B cã kh¶ n¨ng hót ®iÖn tö sÏ lµm gi¶m mËt ®é ®iÖn tö trªn N
nªn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña hîp chÊt gi¶m.
+ Sù cã mÆt vµ vÞ trÝ cña c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m còng ¶nh hëng ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng.
Nhãm thÕ lo¹i I ( ankyl, -OH, -OCH 3 ...) g©y hiÖu øng +I, +M lµm t¨ng
mËt ®é ®iÖn tö trªn N nªn tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n A N dÔ h¬n anilin.
Nhãm thÕ lo¹i II ( -CHO, -NO2, -COOH ) c¶n trë ph¶n øng x¶y ra.
VÝ dô:
C¸c amin th¬m sau ®îc s¾p xÕp theo kh¶ n¨ng ph¶n øng t¨ng dÇn.
O
O-
N
..NH
2
<
O
HO
..
NH2 <
C
..
NH2 < CH3
* XÐt yÕu tè ¶nh hëng lªn ®iÖn tÝch d¬ng cña carbon trªn nhãm
carbonyl
12
..
NH2
R C O
H
NÕu gèc R cã kh¶ n¨ng hót ®iÖn tö ( -I, -M ) sÏ lµm ®iÖn tÝch d¬ng trªn
C cña nhãm carbonyl t¨ng nªn, lµm t¨ng kh¶ n¨ng ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n
cña hîp chÊt.
NÕu gèc R cã kh¶ n¨ng ®Èy ®iÖn tö vµ kh¶ n¨ng nµy t¨ng lªn theo sè lîng nguyªn tö C sÏ lµm ®iÖn tÝch d¬ng phÇn trªn C cña carbonyl gi¶m dÉn tíi
kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n cµng gi¶m.
HiÖu øng liªn hîp ( +M ) lµm ph©n tö aldehyd th¬m khã tham gia ph¶n
øng céng ¸i nh©n h¬n formaldehyd. MÆt kh¸c sù cã mÆt vµ vÞ trÝ cña c¸c nhãm
thÕ trªn nh©n th¬m còng ¶nh hëng ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña hîp chÊt.
•
C¸c nhãm thÕ lo¹i I g©y hiÖu øng +I, +M lµm t¨ng mËt ®é ®iÖn
tö trong nh©n th¬m vµ lµm gi¶m ®iÖn tÝch trªn C cña nhãm carbonyl, lµm kh¶
n¨ng ph¶n øng kÐm h¬n benzaldehyd.
•
C¸c nhãm thÕ lo¹i II g©y hiÖu øng -I, -M lµm gi¶m mËt ®é ®iÖn
tö trªn nh©n th¬m vµ lµm t¨ng tÝnh ph©n cùc cña liªn kÕt carbonyl, ph¶n øng
céng ¸i nh©n dÔ dµng x¶y ra h¬n
b. YÕu tè kh«ng gian
HiÖu øng kh«ng gian g©y ra bëi c¸c nhãm thÕ còng ¶nh hëng nhiÒu ®Õn
kh¶ n¨ng ph¶n øng. Trong ph¶n øng céng ¸i nh©n cña nhãm carbonyl, gèc R
cµng cång kÒnh th× cµng g©y hiÖn tîng ¸n ng÷ kh«ng gian, gi¶m kh¶ n¨ng
ph¶n øng.
MÆt kh¸c yÕu tè kh«ng gian cña ph©n tö amin còng ¶nh hëng nhiÒu v×
bíc céng hîp tõ hîp chÊt carbonyl cã cÊu tróc tam gi¸c ph¼ng ( I ) khi céng
hîp sÏ h×nh thµnh s¶n phÈm céng hîp tø diÖn ( II ) vµ c¸c nhãm thÕ ph¶i thu
l¹i gÇn nhau h¬n, v× vËy sù céng hîp l¹i cµng khã kh¨n
13
C O
+
HB
B
C OH
(II)
(I)
HB: T¸c nh©n ¸i nh©n ( amin bËc 1 )
c. YÕu tè xóc t¸c
Ph¶n øng tæng hîp cã thÓ dïng xóc t¸c acid, base hoÆc kh«ng cÇn xóc
t¸c. §iÒu nµy phô thuéc vµo tÝnh ¸i nh©n cña t¸c nh©n ¸i nh©n. NÕu tÝnh ¸i
nh©n yÕu ( tÝnh base yÕu ) th× cÇn xóc t¸c acid m¹nh ( HCl, H 2SO4 ). Ngîc l¹i
víi c¸c hîp chÊt cña N cã tÝnh base m¹nh h¬n th× ph¶n øng céng hîp cã thÓ
x¶y ra trong m«i trêng acid yÕu, trung tÝnh, thËm chÝ base yÕu
C¬ chÕ:
Xóc t¸c base: B - NH2 + -OH B - -NH + H2O
C O
+
-
HN
B
C O
HN B
-
H2O
C OH
HN B
-H O
2
C N B
Xóc t¸c acid:
C O + H+
+
..
C OH + H2N B
+
C OH
+
C O H
+
C NH2 B
OH
- H2O
..
C NH B
- H+
C N B
VËy ph¶n øng x¶y ra thuËn lîi nhÊt t¹i mét pH nhÊt ®Þnh chø kh«ng
ph¶i trong m«i truêng acid hay base m¹nh. T¹i vÞ trÝ pH tèi u nµy aldehyd ®îc
ho¹t hãa m¹nh ®ång thêi vÉn cßn phÇn lín thµnh phÇn ¸i nh©n ë d¹ng tù do
kh«ng bÞ proton ho¸. Nãi chung thêng trong vïng trÞ sè pK cña t¸c nh©n ¸i
nh©n.
Cã thÓ biÓu diÔn sù phô thuéc cña tèc ®é ph¶n øng vµo pH theo s¬ ®å
sau
14
C%
v
a
b
pH
pH
a : Nång ®é aldehyd ®îc proton ho¸ theo pH
b: Nång ®é amin d¹ng tù do theo pH
d. C¸c yÕu tè ¶nh hëng kh¸c
* Tû lÖ chÊt tham gia ph¶n øng: §©y lµ ph¶n øng ®ång mol gi÷a
aldehyd vµ amin, do ®ã khi d:
+ Aldehyd: Aldehyd sÏ bÞ oxh t¹o acid t¬ng øng. §Æc biÖt aldehyd
th¬m rÊt dÔ bÞ oxy hãa:
Ar - CHO
[o]
→
Ar - COOH
+ Amin: SÏ cho s¶n phÈm phô
B NH2
B NH2
+
O CH R
- H2O
BNH
CH R
BNH
C¸c s¶n phÈm phô nµy lµm gi¶m hiÖu suÊt tæng hîp vµ lµm qu¸ tr×nh
tinh chÕ khã kh¨n.
* Thêi gian ph¶n øng:
Nªn chän sao cho ph¶n øng x¶y ra gÇn nh hoµn toµn mµ kh«ng lµm
ph©n huû s¶n phÈm.
* NhiÖt ®é ph¶n øng:
NhiÖt ®é t¨ng lµm tèc ®é ph¶n øng t¨ng, tuy nhiªn chØ nªn duy tr× ë
nhiÖt ®é phï hîp v× nhiÖt ®é cao g©y ph©n huû s¶n phÈm.
15
* Dung m«i lµ rÊt quan träng ®èi víi ph¶n øng. NÕu c¸c chÊt ph¶n øng
lµ chÊt r¾n ph¶i hoµ tan trong dung m«i ( HoÆc hçn hîp dung m«i ) phï hîp
®Ó chóng cã thÓ trén ®Òu. Ngoµi ra dung m«i cßn ¶nh hëng ®Õn tÝnh ph©n cùc
cña liªn kÕt C
O
còng nh tÝnh ¸i nh©n ( MËt ®é ®iÖn tö ) trªn N lµm ph¶n øng
thuËn lîi hoÆc khã kh¨n. Ph¶n øng céng hîp aldehyd víi amin bËc I nÕu chän
dung m«i alcol sÏ lµm sù ph©n cùc cña liªn kÕt
thuËn lîi h¬n.
16
C O gióp ph¶n øng ®îc
t¨ng
- Xem thêm -