Tài liệu Tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh

1 đặt vấn đề Louise Brown - đứa trẻ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm tại Anh năm 1978 đã đánh dấu một bước đột phá trong điều trị vô sinh, mang lại niềm hy vọng được làm cha, làm mẹ cho hàng triệu cặp vợ chồng vô sinh. Kỹ thuật này ngày càng phát triển nhanh chóng và không ngừng được hoàn thiện ở nhiều nước trên thế giới [24]. Song song với sự phát triển vượt bậc của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm là các kỹ thuật liên quan, đặc biệt là kích thích buồng trứng - mét trong những tiến bộ chính trong điều trị vô sinh ở nửa sau thế kỷ 20. Với sự phát triển của các thuốc kích buồng trứng và các phác đồ kích thích buồng trứng, kết quả của thụ tinh trong ống nghiệm ngày càng được cải thiện. Nếu nh kích thích buồng trứng thành công có mang mét ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản thì đáp ứng kém với kích thích buồng trứng đang là một khó khăn trong thô tinh trong ống nghiệm [19]. Khả năng đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin giảm dần khi tuổi bệnh nhân càng tăng lên. Tuy nhiên, chóng ta vẫn quan sát thấy một tình trạng không đáp ứng với gonadotropin trên bệnh nhân trẻ tuổi. Bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng không phải là nhóm đông nhất [19]. Việc tiên đoán chính xác những bệnh nhân có nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng có thể gióp cho thầy thuốc thay đổi chế độ kích thích buồng trứng phù hợp nhằm đạt kết quả tối ưu nhất [43]. Vì vậy, việc tìm hiểu đặc điểm và các yếu tố liên quan của nhóm bệnh nhân này góp phần quan trọng trong việc xây dựng phác đồ điều trị và tiên lượng về khả năng thành công của chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm. 2 Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tìm hiểu đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản – Bệnh viện Phụ sản Trung ương” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương. 2. Xác định một số yếu tố ảnh hưởng, tỷ lệ noãn thụ tinh và tỷ lệ có thai của nhóm bệnh nhân đáp ứng kém. 3 Chương 1 Tổng quan 1.1. Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân vô sinh 1.1.1. Định nghĩa vô sinh Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp Ýt nhất phải 2 lần mỗi tuần. Đối với những phụ nữ trên 35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [12], [14]. Đối với những trường hợp trong đó nguyên nhân VS đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra. Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần. VS nữ là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, VS nam là VS có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng. VS không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển mà không phát hiện được nguyên nhân nào khả dĩ giải thích được [12], [14]. 1.1.2. Tình hình và nguyên nhân vô sinh * Trên thế giới Tuỳ từng nước, tỷ lệ VS thay đổi từ 10 - 18%, đột xuất có nơi lên tới 40%. Về nguyên nhân VS theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 1985, có khoảng 20% không rõ nguyên nhân, 80% có nguyên nhân trong đó VS nữ 40%, VS nam 40% và do cả hai là 20% [12], [14]. 4 Các nguyên nhân chính gây nên tình trạng VS nữ là do rối loạn phóng noãn (30%); rối loạn chức năng của vòi TC (30%). Rối loạn chức năng của vòi TC xảy ra do dính vòi TC sau viêm nhiễm. Nhiễm khuẩn lậu cầu và Chlamydia Trachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn này. Một số nguyên nhân khác gây nên VS là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu, các kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác chưa được biết tới [3]. Nguyên nhân chính dẫn đến VS nam là suy giảm sinh tinh có thể do di truyền, hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ở thừng tinh xuất hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường sinh dục [3]. Theo tác giả Aribary (1995) VS nam có tinh dịch đồ bất thường khoảng 35,2% [25]. * Ở Việt Nam Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982, VS chiếm 13% [ 12]. Theo nghiên cứu (NC) của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại Viện Bảo vệ Bà mẹ trẻ sơ sinh trong các năm 1993 - 1997 trên 1000 trường hợp vô sinh có đầy đủ các xét nghiệm thăm dò về độ thông đường sinh dục nữ, về phóng noãn, về tinh trùng, thống kê tỷ lệ VS nữ chiếm 54,4%, VS nam chiếm 35,6% và không rõ nguyên nhân 10% [12]. Trong sè VS nữ theo tác giả, nguyên nhân do tắc vòi TC là 46,7%. NC của Phạm Như Thảo (2003) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương cho thấy nguyên nhân VS nữ do tắc vòi TC là 58,6% [20]. Nguyên nhân chủ yếu dẫn đến VS nam là do rối loạn sinh tinh [6]. Theo Trần Đức Phấn (2001) trong số các cặp vợ chồng VS có 44% có tinh dịch đồ bất thường [16]. Theo Phạm Như Thảo (2003), 58,4% các cặp vợ chồng VS có tinh dịch đồ bất thường [20]. 5 1.2. Vai trò của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác [1]. 1.2.1. Vùng dưới đồi Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormon giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH được giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giê GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút [5]. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của gonadotropin [51]. Khi sử dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Vì vậy, thiếu GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết [58], [59]. 1.2.2. Tuyến yên Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm. Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau đó là thùy trước và thùy sau [5]. 6 Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH dưới tác dụng của GnRH [5], [39]. Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: * FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ của nang noãn. * LH: Có tác dụng: - Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành. - Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn. - Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể. - Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen. 1.2.3. Buồng trứng Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng nằm ở 2 hố chậu. BT có rất nhiều nang noãn, số lượng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 400.000 nang. Trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới trưởng thành và phóng noãn hàng tháng, số còn lại bị thoái hoá [3], [5], [51]. BT hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon hướng sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục. 7 * Chức năng ngoại tiết (sinh noãn) Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn chín có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác dụng của LH nang noãn chín phóng ra 1 noãn chín có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt [2], [3]. * Chức năng nội tiết (chế tiết hormon sinh dục) BT chế tiết ra 3 hormon chính: estrogen, progesteron và androgen là các hormon sinh dục có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục. Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra. Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra. Các tế bào rốn của BT chế tiết androgen. Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [2], [5], [30]. 1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành của noãn Sự phát triển và trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang noãn trong BT của một người phụ nữ [23]. 1.3.1. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội 8 của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóng noãn (ovulation) [3], [23]. Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thuỷ (primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn (Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 1.1). Mét chu kỳ phát triển nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông thường chỉ có một nang trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ kinh [3], [15], [23]. No·n C¸c líp tÕ bµo h¹t quanh no·n Khoang chøa dÞch C¸c líp tÕ bµo h¹t Mµng ®¸y TÕ bµo vá trong TÕ bµo vá ngoµi Hình 1.1. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [23] * Cấu trúc của nang noãn trưởng thành - Tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells) - Tế bào vỏ trong (Theca interna cells) - Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network) - Màng đáy (Basement membrane) - Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells) 9 - Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid) - Noãn (Oocyte) - Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells) 1.3.2. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis) Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn: - Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục. - Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân. - Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân. - Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn. * Cấu trúc của noãn Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân tương đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao quanh bởi lớp trong suốt gọi là vùng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao quanh vùng trong suốt và tạo thành các tia nhánh ăn sâu vào noãn bào, đó là đường vận chuyển thông tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3]. Noãn bào được bao bọc bởi một màng huyết tương. Màng này có nhiều phần kéo dài ra tạo thành những vi lông mao. Dưới lớp màng tế bào là lớp hạt có vai trò là một cơ quan nội bào bao vòng quanh [3]. Trong giai đoạn chín, các tia nhánh từ tế bào hạt thu lại do đó noãn có thể phát triển thêm. Nang mầm biến mất, là bắt đầu noãn bào chín muồi. Ngay trước khi noãn bào I được giải phóng ra khái nang noãn, nhân của nó 10 được phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất được tách khỏi nhân. Sau đó noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể. Vào cuối thời kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngoài để trở thành tiền nhân cái có 23 NST [3], [5]. 1.3.3. Sinh lý phóng noãn Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5) có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín. Trong số này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 6 - 8). Nhưng chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín rồi phóng noãn vào vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn). Còn các nang khác lâm vào tình trạng thoái hóa rồi teo đi [10]. Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành hoàng thể. Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ± 2 ngày trước khi thoái triển và thấy kinh (có kinh nguyệt). Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngay cả trên cùng một người phụ nữ. Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là 34 – 38 giê sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải được duy trì Ýt nhất trong 14 – 27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn. Thông thường đỉnh LH kéo dài 48 -50 giê. Các hiện tượng xẩy ra lúc phóng noãn: - Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesteron và prostaglandin bên trong nang. 11 - Progesteron làm gia tăng hoạt động của các men phân giải, cùng với prostaglandin sẽ “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang trứng. - Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành plasmin, là một men ly giải và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường [10]. 12 1.4. Kích thích buồng trứng trong TTTON 1.4.1. Mục đích của KTBT trong TTTON Nhằm tăng số lượng nang noãn phát triển ở cả 2 BT trong chu kỳ điều trị TTTON, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều hơn. Từ đó, có thể chuyển vào buồng TC nhiều hơn một phôi và có cơ hội để chọn lựa được nhiều phôi chất lượng tốt, có khả năng làm tổ cao. Hơn nữa, số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại sau này, góp phần gia tăng khả năng có thai cho bệnh nhân với một lần KTBT. Ngoài ra phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện NMTC thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [17], [21], [22], [36]. 1.4.2. Nguyên lý của sự KTBT - Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành. - Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn. - Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành. - NMTC được chuẩn bị tốt với estradiol được tiết ra từ các nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ [9], [17], [21], [23]. 1.4.3. Vai trò của LH và FSH trong KTBT Sự phát triển nang noãn cần thiết cả FSH và LH. KTBT với một lượng đầy đủ, phù hợp FSH và LH là rất quan trọng cho sự phát triển của nang noãn. Nghiên cứu sự phối hợp của FSH và LH trong quá trình phát triển của nang noãn và sự ứng dụng của nó trong thực tế lâm sàng đã đưa đến các khái niệm về "giá trị ngưỡng” FSH và "giá trị trần" LH [ 29], [41]. Sự phát triển hoàn chỉnh và có khả năng thụ tinh của nang noãn chỉ xảy ra khi nồng độ FSH vượt qua giá trị ngưỡng và nồng độ LH không nên vượt quá giá trị trần cần 13 thiết. Nồng độ LH thấp hơn giá trị trần sẽ dẫn đến sự phát triển nang noãn kém và giảm sự sản xuất estradiol ở tế bào hạt. Tuy nhiên, nếu nồng độ LH quá cao vượt quá giá trị trần, quá trình thoái hoá nang noãn gia tăng, kết quả của chu kỳ điều trị kém và tần suất sẩy thai sớm tăng [22], [29], [41]. 1.4.4. Đánh giá chất lượng noãn bào Không có một sự thống nhất quốc gia về sự phân loại của noãn. Sự phân loại hỗn hợp gò mầm noãn dưới đây sử dụng ở Bệnh viện đa khoa Boum Hall ở Cambridge [3]. Tiêu chuẩn này cũng được áp dụng tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ương. - Noãn bào rất non: các tế bào gò mầm và tế bào vòng tia vẫn còn dày đặc xung quanh noãn. Nếu noãn được phóng ra có thể thấy nhân to và túi mầm. Thể cực chưa hình thành. - Noãn bào non: các tế bào vòng tia vẫn còn bao dày đặc quanh noãn, bắt đầu có sự phát triển của gò mầm, thể cực chưa hình thành. - Noãn bào trước khi phóng noãn: Các tế bào vòng tia từ noãn tỏa ra, gò mầm mở rộng nhưng vẫn cấu tạo bằng tế bào. Hình thành thể cực. - Noãn bào giai đoạn trưởng thành: có một số tế bào vòng tia, không còn bao dày đặc quanh noãn nữa. Gò mầm mở rộng nhưng vẫn cấu tạo bằng tế bào. Thường có thể nhìn thấy thể cực thứ nhất. - Noãn bào ở giai đoạn hoàng thể hóa: các tế bào vòng tia của gò mầm tạo thành từng mảng bao quanh noãn, phần còn lại của gò mầm tạo thành khối gelatin chứa một Ýt tế bào. - Noãn bào thoái triển: chỉ còn một số tế bào hạt bao quanh noãn, có rất Ýt hoặc không có tế bào mầm và thường có màu tối. 14 1.5. các Phác đồ KTBT trong TTTON 1.5.1. Phác đồ dài Phác đồ dài là phác đồ được sử dụng nhiều nhất. GnRHa được sử dụng từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trước. Phác đồ này chỉ sử dụng tác dụng ức chế của GnRHa. N1/N21 chu kú kinh nguyÖt LH < 5 IU/l E2 < 50 pg/ml hCG GnRHa FSH 1 th¸ng Hình 1.4. Sơ đồ phác đồ dài [22], [31]. - Ưu: + Phác đồ dài đã hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng phóng noãn và hoàng thể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngưng do phóng noãn sớm, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãn trưởng thành [22], [31]. + Làm tăng số noãn thu được trong mét chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao. Điều này giúp làm tăng số phôi có được trong một lần KTBT. + Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chương trình và sắp xếp bệnh nhân. - Nhược: Do ức chế gần như hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng lượng FSH ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [22], [31]. 1.5.2. Phác đồ ngắn - GnRHa được cho từ đầu CKKN kết hợp với FSH. - Chỉ định: bệnh nhân lớn tuổi hoặc tiền sử đáp ứng kém với KTBT. 15 - Ưu: ức chế tuyến yên Ýt hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng Ýt hơn PĐ dài. - Nhược: kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn sớm và hoàng thể hoá cao hơn PĐ dài, thu được Ýt noãn hơn. 1.5.3. Phác đồ sử dụng GnRH đối vận - KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt đầu từ ngày thứ 6 – 7 của chu kỳ đến trước ngày chọc hút noãn. - Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng Ýt hơn, kiểm soát được đỉnh LH. - Nhược: tỷ lệ thai lâm sàng giảm nhẹ so với PĐ dài. 1.6. Các thuốc được sử dụng trong KTBT 1.6.1. Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa) GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptid gồm 10 acid amin, tương tự như GnRH trong cơ thể người. Tuy nhiên, người ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể [ 21], [22], [32]. GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH, LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó khi dùng GnRHa kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển các nang noãn [ 21], [22], [32]. 16 GnRHa thường được đóng dưới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lượng sử dụng tuỳ thuộc vào hoạt tính sinh học của từng loại [21], [22], [32]. Có ba cách sử dụng GnRHa: - Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất) - Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG. - Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng Ýt được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot 3mg, Suprefact 6mg/6ml, Diphéreline 0,1 mg [21]. * Tác dụng không mong muốn: - Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo. - Nguy cơ loãng xương khi dùng kéo dài [21], [22]. 1.6.2. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr) Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại được hoàn toàn trong quá trình chiết xuất. Người ta còng lo ngại sự tạp nhiễm trong nước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins. Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng công nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT [22], [31]. FSHr được sản xuất dưới dạng ống, dùng tiêm dưới da, với liều lượng rất đa dạng từ 50 IU đến 600 IU dưới các tên biệt dược: Puregon (Organon), Gonal - F (Serono), gần đây còn có dạng đóng ống lớn đến 1200 IU [22], [31]. Sử dông FSH tái tổ hợp làm: 17 - Kích thích phát triển các nang noãn - Tránh được LH ngoại sinh - Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượng hoàng thể hoá sớm vì vậy cải thiện được chất lượng noãn [21]. Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của bệnh nhân [21], [42]. * Chống chỉ định: - UBT, u vó, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi. - Phụ nữ có thai, cho con bó. - Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân. - Dị ứng thành phần của thuốc - Suy BT nguyên phát. - Nang BT hoặc BT to bất thường không phải do BTĐN. - Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [21], [22]. * Tác dụng không mong muốn: - Hội chứng QKƯBT. - Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa… [21], [22]. 1.6.3. Human Chorionic Gonadotropin (hCG) hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứa chuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự LH lên nang noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn [21], [22]. 18 hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thường 5.000 hoặc 10.000 IU. Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [21], [22]. * Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen. * Thận trọng: - Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu. - Đa phóng noãn, hội chứng QKƯBT [21], [22]. * Tác dụng không mong muốn: - Giữ nước và muối. - Nổi sẩn ngoài da (hiếm) [21], [22]. 1.7. Theo dõi sự phát triển nang noãn trong chu kỳ có KTBT trong TTTON Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đáp ứng của BT với các thuốc KTBT và quyết định tiến hành các kỹ thuật HTSS đúng thời điểm. Theo dõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc đánh giá sự phát triển nang noãn một cách toàn diện hơn [4], [9], [14], [57]. 1.7.1. Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT Số lượng nang noãn phát triển cũng như tốc độ gia tăng kích thước của nang noãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích được sử dụng. Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu hiệu sau [4]. + Kích thước nang noãn trước ngày phóng noãn thay đổi từ 17 - 24 mm và ngay trước khi phóng noãn cũng thay đổi từ 18 - 29 mm. 19 + Vùng xám tương ứng với mật độ âm vang thưa ở khoang liên nang noãn quanh vùng không âm vang (nước nang) phản ánh hiện tượng tăng sản tế bào hạt ở thời kỳ tiền phóng noãn. + Hình ảnh âm vang của gò mầm thường thấy trước khi phóng noãn khoảng 36 giê. + Lưu lượng máu chảy ở động mạch BT tăng đo bằng siêu âm có giá trị xác định chẩn đoán phóng noãn trong vòng 36 giê. Trong quá trình siêu âm theo dõi nang noãn, cần chú ý phân biệt các cấu trúc khác có thể nhầm với nang noãn BT: mặt cắt ngang của mạch máu vùng chậu, các quai ruột hay ứ dịch vòi TC [4]. Nang noãn được đo một đường kính từ bờ trong bên này đến bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn. Đo cả 2 đường kính lớn nhất rồi tính trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [9]. Hình 1.5. Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm vào ngày tiêm hCG 1.7.2. Đánh giá NMTC 20 Độ dày và hình ảnh NMTC cũng là một yếu tố cần đánh giá trong quá trình phát triển nang noãn [9], [59].