Tài liệu Tiếp tục nghiên cứu viên nén Felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ VIỄN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƢỚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. DS. Lê Quốc Huy Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và Ds. Lê Quốc Huy, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh ủng hộ động viên tôi. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Viễn BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ANN : Mạng thần kinh nhân tạo CT : Công thức DC : Dược chất FDP : Felodipin GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPLC : Sắc kí lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn KLPT : Khối lượng phân tử KQDĐ : Kết quả dự đoán NaLS : Natri lauryl sulfat PEG : Polyethylenglycol PVP : Polyvinyl pyrolidon STT : Số thứ tự TDKD : Tác dụng kéo dài TDT : Tá dược trơn USP : Dược điển Mỹ VDC : Viên đối chiếu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN......................................................................................... 2 1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài ................................................................ 2 1.1.1. Khái niệm ....................................................................................................... 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài ........................................................ 2 1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài ................................................................... 2 1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài ....................................................................................................... 3 1.1.5. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm .................................... 5 1.2. Felodipin .............................................................................................................. 6 1.2.1. Công thức hoá học ......................................................................................... 6 1.2.2. Tính chất lí hoá .............................................................................................. 6 1.2.3. Dược động học ............................................................................................... 6 1.2.4. Tác dụng dược lí ............................................................................................ 7 1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều lượng và cách dùng, bảo quản ...................... 7 1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường ...................................... 8 1.2.7. Định tính, định lượng ..................................................................................... 8 1.3. Hệ phân tán rắn .................................................................................................. 9 1.3.1. Khái niệm ....................................................................................................... 9 1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn ................. 9 1.3.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn .............................................................. 9 1.3.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ........................................................... 9 1.3.5. Một số chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn .................. 10 1.4. Khái quát về tối ƣu hóa và sử dụng tối ƣu hóa để thiết kế công thức ......... 11 1.4.1. Khái niệm tối ưu hóa ................................................................................... 11 1.4.2. Phương pháp tối ưu hóa dựa trên hàm mục tiêu bậc hai ............................. 11 1.4.3. Phương pháp tối ưu hóa dựa trên mạng thần kinh nhân tạo (ANN) ............ 12 1.5. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài ........................ 12 1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới .............................................................................. 12 1.5.2. Các nghiên cứu trong nước .......................................................................... 14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 17 2.1. Nguyên liệu và thiết bị ...................................................................................... 17 2.1.1. Nguyên liệu hóa chất ................................................................................... 17 2.1.2.Thiết bị nghiên cứu ....................................................................................... 17 2.2. Phƣơng pháp thực nghiệm .............................................................................. 18 2.2.1. Bào chế hệ phân tán rắn ............................................................................... 18 2.2.2. Bào chế viên nén .......................................................................................... 18 2.2.3. Phương pháp đánh giá chất lượng ............................................................... 19 2.2.4. Định lượng felodipin ................................................................................... 19 2.2.5. Phương pháp đánh giá dộ hòa tan felodipin từ viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài .................................................................................................. 22 2.2.6. Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên ........................................ 23 2.2.7. Các phương pháp khác ................................................................................ 24 2.2.8. Xây dựng đường chuẩn sự phụ thuộc của nồng độ dung dịch felodipin vào độ hấp thụ UV ................................................................................................. 24 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN ...................................... 26 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lƣợng ................................ 26 3.1.1. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV...................... 26 3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng felodipin bằng HPLC ............................................................................................................ 27 3.2. Đánh giá viên đối chiếu Plendil® ..................................................................... 29 3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức bào chế ảnh hƣởng đến sự giải phóng felodipin từ viên nén .................................................................................... 30 3.3.1. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán rắn .................................. 30 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực nghiệm ........................................................................................................... 31 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm ....................................................... 33 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E15LV đến giải phóng dược chất khi kết hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm ....................................................... 34 3.4. Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm trong tối ƣu hóa công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài .................................................................................... 37 3.4.1. Thiết kế thí nghiệm ...................................................................................... 38 3.4.2. Công thức tối ưu của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài.............. 40 3.5. Bàn luận ............................................................................................................. 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................................................ 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn ....................................................................... 4 Hình 1.2: Công thức cấu tạo của HPMC......................................................................... 5 Hình 1.3: Công thức cấu tạo của felodipin ..................................................................... 6 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ dung dịch felodipin theo phương pháp đường chuẩn............................................... 26 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ dung dịch felodipin theo phương pháp thêm chuẩn ................................................. 27 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung dịch felodipin ....................................................................................................... 28 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên đối chiếu ........................... 30 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn ......................... 31 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ HPMC E4M ........................................................................................................... 32 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M ...................................................................................... 33 Hình 3.8: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV ................................................................................... 35 Hình 3.9: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp thay đổi tỉ lệ của HPMC E15LV với HPMC E4M ....................................................... 36 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ nguyên tổng cốt nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV ......................... 37 Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm tại các thời điểm 2h, 6h, 10h. .................... 39 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường .................................... 8 Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất .................................................................................. 17 Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu ..................................................................................... 17 Bảng 2.3: Bảng đối chiếu phần trăm giải phóng dược chất ........................................ 23 Bảng 3.1: Độ hấp thụ UV của dung dịch felodipin chuẩn từ 10-50 µg/ml ................. 26 Bảng 3.2: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin từ 0,5-12 µg/ml đã được thêm chuẩn .................................................................................................................. 27 Bảng 3.3: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu .............. 27 Bảng 3.4: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính ... 28 Bảng 3.5: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác ............ 28 Bảng 3.6: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10µg/ml .................... 29 Bảng 3.7: % Giải phóng felodipin của viên đối chiếu (n=3, X ) ................................ 29 Bảng 3.8: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu...................................... 30 Bảng 3.9: Chỉ tiêu chất lượng cùa hệ phân tán rắn ..................................................... 30 Bảng 3.10: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M .......................... 31 Bảng 3.11: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ HPMC E4M (n=3, X ) ............................................................................................................. 32 Bảng 3.12: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M33 Bảng 3.13: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M (n=3, X ) .......................................................................................... 33 Bảng 3.14: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M khi kết hợp với HPMC E15LV ............................................................................................................. 34 Bảng 3.15: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M với HPMC E15LV (n=3, X )....................................................................................... 34 Bảng 3.16: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp thay đổi tỉ lệ HPMC K15LV với HPMC E4M .......................................................................................................... 35 Bảng 3.17: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp thay đổi tỉ lệ của HPMC E15LV với HPMC E4M (n=3, X )........................................................... 36 Bảng 3.18: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M và HPMC E15LV khi giữ nguyên tổng cốt ................................................................. 36 Bảng 3.19: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ nguyên tổng cốt nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV (n=3, X ) ................................. 37 Bảng 3.20: Bảng kí hiệu các biến đầu vào và yêu cầu ................................................ 38 Bảng 3.21: Bảng kí hiệu các biến đầu ra và mục tiêu ................................................. 38 Bảng 3.22: Bảng kết quả % giải phóng dược chất ra khỏi viên nén thực nghiệm theo công thức thiết kế ........................................................................................................ 38 Bảng 3.23: Bảng hệ số của phương trình hồi quy ....................................................... 39 Bảng 3.24: Các chỉ tiêu chất lượng được kiểm soát trong quá trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài................................................................................ 40 Bảng 3.25: % giải phóng dược chất từ viên bào chế theo công thức tối ưu (n=3, X ) 41 Bảng 3.26: Phương trình động học giải phóng viên tối ưu mẻ 2 ................................ 41 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hằng năm, các bệnh lý tim mạch đã cướp đi mạng sống khoảng 17,5 triệu người trên toàn Thế giới. Gánh nặng bệnh lý tim mạch đang ngày càng gia tăng, để lại những hậu quả nặng nề cho mỗi cá nhân, cho gia đình và cho toàn xã hội. Trong các bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là loại bệnh phổ biến nhất và tỷ lệ dân số mắc bệnh này cũng gia tăng rất rõ. Ở nước ta, năm 1960 toàn dân chỉ có khoảng 1% dân số tăng huyết áp thì hiện nay ở mức 30%. Do đó, tỷ lệ các biến chứng của tăng huyết áp như: tai biến mạch máu não, suy tim, suy thận, nhồi máu cơ tim… cũng ngày càng gia tăng, ảnh hưởng xấu đến sức khỏe và sức lao động của người dân trong cộng đồng một cách rất rõ rệt. Như vậy, điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp bách và lâu dài của toàn xã hội. Hiện nay, felodipin được ứng dụng khá rộng rãi và hiệu quả trong việc điều trị bệnh cao huyết áp. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng bào chế giải phóng kéo dài (GPKD) thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm của felodipin ví dụ như Plendil của Astrazeneca, Renedil của Sanofi-aventis, Felodipin của Stada nhưng hầu hết chúng đều là thuốc ngoại nhập với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. trị và giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài :” Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nƣớc” với những mục tiêu cụ thể sau: 1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén. 2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD invitro 10h theo tiêu chuẩn USP ở quy mô phòng thí nghiệm. 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. 1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng thuốc kéo dài * Ưu điểm - Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài. - Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng phụ và tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn, phát huy được tối đa tác dụng. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân. *Nhược điểm - Thuốc TDKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng không mong muốn hoặc không dung nạp thuốc. - Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất được bào chế dưới dạng TDKD. - Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá lại phụ thuộc vào nhiều yếu tố nên nếu sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng. - Giá thành thường cao hơn dạng quy ước [1]. 1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài có thể được phân loại như sau: 3 - Thuốc giải phóng kéo dài: Dược chất được giải phóng từ từ liên tục trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất tronh phạm vi điều trị. - Thuốc giải phóng có kiểm soát: Duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng tác dụng của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể. - Thuốc giải phóng theo chương trình: Thuốc có khả năng kiểm soát được tốc độ giải phóng dược chất theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại: Dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định. Nồng độ dược chất duy trì trong phạm vi điều trị nhưng không hằng định. - Thuốc giải phóng tại đích: Giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, phát huy tác dụng điều trị tối đa [1]. 1.1.4. Cơ chế giải phóng dƣợc chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài * Cơ chế giải phóng dược chất - Giải phóng theo cơ chế khuếch tán. - Giải phóng theo cơ chế hoà tan. - Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion. - Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu. Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt sơ nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán, cốt thân nước…), hệ màng bao. Trong phạm vi khoá luận này tôi xin tập trung vào viên nén TDKD dùng qua đường tiêu hoá có hệ cốt thân nước hòa tan, ăn mòn [1]. * Cấu tạo hệ cốt thân nước tác dụng kéo dài 4 Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn - Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hay trương nở trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1]. - Nguyên liệu tạo cốt: Tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, HPMC, carbopol,…[1]. - Bào chế: Dược chất được trộn với tá dược sau đó dập thành viên nén theo phương pháp xát hạt ướt hay dập thẳng [1]. - Quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt: Sau khi uống, dược chất được giải phóng ra khỏi cốt theo cơ chế khuếch tán, ăn mòn qua các bước sau: + Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất trên bề mặt cốt. + Polyme trương nở tạo thành lớp gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. + Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất + Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường ngoài hoặc cốt bị ăn mòn làm cho dược chất được giải phóng [1]. * Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất Quá trình giải phóng dược chất của hệ phụ thuộc vào sự hòa tan, ăn mòn của cốt và sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ cốt chủ yếu phụ thuộc vào: - Bản chất của polymer: Độ nhớt, khả năng hydrat hóa, khối lượng phân tử (polyme có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình giải phóng, khả năng hydrat hóa 5 càng nhanh thì lớp gel được hình thành nhanh do đó quá trình giải phóng dược chất chậm lại). - Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất. - Tỉ lệ dược chất/tá dược. Ngoài ra, các yếu tố ngoại môi như pH, hệ men đường tiêu hoá, các yếu tố của kĩ thuật bào chế cũng ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất [1]. 1.1.5. Tá dƣợc kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm *Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) Hình 1.2: Công thức cấu tạo của HPMC HPMC là hỗn hợp alkyl- hydroxyalkyl cellulose ete có chứa các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl, có khối lượng phân tử khoảng 10000- 1500000, độ nhớt dao động từ 50-15000 mPa.s. Dựa theo sự khác nhau giữa tỉ lệ 2 nhóm thế methoxy/ hydroxypropyl và độ nhớt của HPMC mà HPMC được chia ra làm 4 loại: K, E, F, A. Trong đó, dòng K và E được sử dụng phổ biến trong công thức của thuốc tác dụng kéo dài như HPMC: K4M (3000- 5600mPas), K15M (11250-21000mPas), K100LV (80-120mPas), K100M (80000-120000mPas), E4M (3000- 5600mPas), E10M (7500-14000). HPMC không mùi, không vị, dạng sợi màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm ở dạng bột khô. HPMC chuyển dạng sol-gel khi làm nóng hoặc lạnh trong khoảng 50-90oC tuỳ thuộc vào loại HPMC và nồng độ HPMC. HPMC là polyme không ion hoá nên không tạo phức muối kim loại và các ion hữu cơ, ổn định trong khoảng pH rộng từ 3-11. HPMC được sử dụng làm tác nhân bao, tác nhân kiểm soát giải phóng, tác nhân phân tán, tác nhân tăng độ tan, tác nhân nhũ hoá, tác nhân ổn định nhũ tương, tác nhân tăng độ nhớt… 6 Tốc độ hydrat hoá và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỉ lệ 2 nhóm thế methoxy/hydroxypropyl. Số lượng nhóm thế hydroxypropyl càng cao thì khả năng hydrat hóa và tạo gel càng nhanh. Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ nhớt và khả năng tạo gel của phân tử HPMC. Khi độ nhớt tăng hoặc khả năng hydrat hóa của HPMC nhanh thì quá trình giải phóng dược chất sẽ chậm lại. Như vậy, dựa vào tính tan của dược chất mà ta lựa chọn loại HPMC phù hợp để đạt được nồng độ dược chất giải phóng theo yêu cầu [21], [27], [34]. 1.2. Felodipin 1.2.1. Công thức hoá học Hình 1.3: Công thức cấu tạo của felodipin - Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl3,5-pyridinedicarboxylat - Tên chung quốc tế: Felodipin (FDP). - Khối lượng phân tử: 384,26 [5],[12]. 1.2.2. Tính chất lí hoá - Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Không tan trong nước, tan hoàn toàn trong ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145oC. Không bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng [5], [12]. 1.2.3. Dƣợc động học - Hấp thu: Felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Tốc độ hấp thu tăng nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcacbon và chất béo. 7 - Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương (99%), liên kết chủ yếu với albumin, thời điểm nồng độ thuốc trong máu cao nhất tmax = 2,5-5 giờ. - Chuyển hoá: Felodipin chuyển hoá bước đầu qua gan, sinh khả dụng khoảng 15%, t ½ = 11-25 giờ. - Thải trừ: Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hoá không còn hoạt tính, còn lại chuyển hoá và đào thải qua phân, bài xuất vào sữa mẹ [5]. 1.2.4. Tác dụng dƣợc lí - Felodipin thuộc nhóm dihydropyridin, chẹn kênh canxi chậm có tính chất chọn lọc. Ở nồng độ thấp, nó có tác dụng ức chế canxi đi vào trong tế bào cơ trơn làm giảm trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp. - Felodipin có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ cơ tim nhờ cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu oxy của cơ tim, cung cấp oxy cho cơ tim nhờ mạch vành giãn ra. - Felodipin giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương [5]. 1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều lƣợng và cách dùng, bảo quản * Chỉ định - Bệnh tăng huyết áp. - Điều trị và phòng cơn đau thắt ngực ổn định. * Chống chỉ định - Nhồi máu cơ tim cấp. - Phụ nữ có thai. - Quá mẫn với thành phần của thuốc. - Suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được. - Đau thắt ngực không ổn định [5]. * Liều lượng và cách dùng Uống với nước sau bữa ăn nhẹ, không nhai vỡ viên hoặc chia nhỏ viên khi uống. - Tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày/lần vào buổi sáng. - Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: Liều 5 mg/ngày/lần, nếu cần thiết có thể 10 mg/ngày/lần. 8 - Liều cần được điều chỉnh ở bệnh nhân cao tuổi và suy gan nặng [5]. * Bảo quản Viên nén bảo quản trong lọ kín, vỉ kín, nhiệt độ dưới 30oC [5]. 1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng Biệt dược Felodipin STADA Plendil Hàm lượng, đóng gói 2,5; 5; 10 mg. Hộp10 vỉ/10 viên 2,5; 5 mg. Hộp 3 vỉ/10 viên Plendil plus 5mg/50mg: chai 30 viên. Flodicar 5mg Felutam 5mg 1.2.7. Định tính, định lƣợng Dạng thuốc Viên nén GPKD Nhà sản xuất STADA- VN J.V Viên nén GPKD ASTRAZENECA Viên nén GPKD Viên nén GPKD Viên nén GPKD ASTRAZENECA PYMEPHARCO VELLPHARM VN * Định tính Hoà tan 50 mg FDP bằng methanol trong bình định mức 100 ml, bổ sung methanol vừa đủ. Hút chính xác 3 ml dd trên, sau đó pha loãng với methanol trong bình định mức 100 ml, bổ sung methanol vừa đủ. Quét phổ từ 220-400nm , được cực đại hấp thụ ở 238nm và 361nm. Tỉ lệ A361/A238 = 0,34 -0,36 [13]. * Định lượng - Định lượng nguyên liệu + Theo dược điển Mỹ (USP 34) Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 99-101% [26]. - Định lượng felodipin trong chế phẩm + Phương pháp 1: Định lượng felodipin bằng HPLC pha đảo Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [26]. + Phương pháp 2: Phương pháp đo độ hấp thụ UV 9 Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 364 nm Mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm lượng đạt 90-110% [4]. 1.3. Hệ phân tán rắn 1.3.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lí, được điều chế bằng biện pháp thích hợp [7], [9]. 1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dƣợc chất từ hệ phân tán rắn - Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất. - Giảm kích thước tiểu phân dược chất. - Tăng mức độ thấm ướt môi trường hòa tan của dược chất . - Giảm năng lượng của sự hòa tan. - Tạo phức dễ tan [14], [18], [19]. 1.3.3. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn * Ưu điểm - Cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan. - Che dấu mùi vị của dược chất. - Dễ dàng ứng dụng trong bào chế viên nén giải phóng nhanh hay kéo dài. * Nhược điểm - Quá trình tách pha và kết tinh lại làm cho HPTR kém ổn định về mặt vật lí. Quá trình này có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất của HPTR. - Các tính chất lí hóa của HPTR phụ thuộc vào nhiều yếu tố, khó lặp lại các đặc tính lí hóa của hệ. - Kĩ thuật bào chế phức tạp, tốn thời gian, đòi hỏi trang thiết bị máy móc cao. - Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất trong công nghiệp [7], [9]. 1.3.4. Phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn * Phương pháp đun chảy * Phương pháp đùn nóng chảy 10 * Phương pháp dung môi * Phương pháp đồng kết tủa * Phương pháp sục khí siêu tới hạn 1.3.5. Một số chất mang thƣờng đƣợc sử dụng trong hệ phân tán rắn * Một số chất mang điển hình - Polyvinyl pyrolidon Polyvinyl pyrolidon (PVP): là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có khối lượng phân tử từ 2500 đến 3000000, PVP nóng chảy ở 2750C, dễ tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ. Có khả năng làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan nhưng có nhược điểm là hút ẩm mạnh. Khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả năng tan trong nước của chúng giảm và độ nhớt tăng cao. Tỉ lệ giữa dược chất và PVP trong HPTR cũng ảnh hưởng tới khả năng hòa tan và giải phóng dược chất, khả năng này tăng theo tỉ lệ PVP trong hệ [21], [30]. - Polyethylenglycol Polyethylenglycol (PEG): là sản phẩm trùng hợp của ethylene oxyd, có khối lượng phân tử từ 200-300000. Độ nhớt của PEG tăng theo khối lượng phân tử của nó. Các PEG có khối lượng phân tử từ 4000-6000 thường được sử dụng để bào chế HPTR bởi vì trong khoảng khối lượng phân tử này thì khả năng tan trong nước của PEG khá cao. Ưu điểm của PEG khi điều chế HPTR là khả năng hòa tan trong nhiều loại dung môi hữu cơ khác nhau, nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp trong việc điều chế HPTR theo cả phương pháp đun chảy và dung môi. Khi sử dụng các phân tử PEG có khối lượng phân tử thấp, chế phẩm thay đổi mức độ đồng nhất và độ dính cũng là yếu tố gây khó khăn khi tạo HPTR. Với các phân tử PEG có khối lượng phân tử cao hơn đã được ứng dụng thành công để làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất trong HPTR. Trong HPTR, nếu tỉ lệ dược chất quá cao so với PEG thì khả năng dược chất sẽ tồn tại ở dạng tinh thể nhỏ trong HPTR nhiều hơn là phân tán dưới dạng phân tử. Nếu tỉ lệ chất mang quá cao có thể làm cho dược chất tồn tại hoàn toàn ở dạng vô định hình, do đó gây tăng quá mức sự hòa tan và giải phóng dược chất [21]. 11 - Poloxamer Poloxamer là đồng polyme của polyoxyethylen- polyoxypropylen, đầu kị nước là polyoxyethylen, đầu ưa nước là polyoxypropylen. Các poloxamer có thể được phân loại theo khối lượng phân tử và tỉ lệ ethylen oxyd trong phân tử. Poloxamer thuộc nhóm chất diện hoạt không ion hóa và được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, tác nhân gây thấm, ngoài ra nó còn làm tá dược trơn cho viên nén. Poloxamer được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm [18], [21]. 1.4. Khái quát về tối ƣu hóa và sử dụng tối ƣu hóa để thiết kế công thức 1.4.1. Khái niệm tối ƣu hóa Tối ưu hoá một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt chất lượng tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm. Các phương pháp tối ưu hóa: - Dùng mô hình (phương trình) toán học: Đây là cách mô tả đơn giản và dễ hiểu nhất. Phương trình thường có dạng đa thức có bậc ≤ 2 và được gọi là phương trình hồi quy. - Dùng mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network - ANN). Dù sử dụng phương pháp nào chăng nữa, để mô tả chính xác mối quan hệ trên, cần phải tiến hành trước một số thí nghiệm và các thí nghiệm này phải được thiết kế một cách khoa học [8]. 1.4.2. Phƣơng pháp tối ƣu hóa dựa trên hàm mục tiêu bậc hai * Phương pháp này gồm các bước cơ bản sau: - Xác định các yếu tố cần tối ưu hóa. - Xác định các yếu tố đầu vào ảnh hưởng đến biến đầu ra. - Thiết kế thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập lên các biến phụ thuộc. - Tiến hành thí nghiệm theo các thông số đã thiết kế.