Tài liệu Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh ở bệnh nhân điều trị nội trú tuần đầu tiên tại viện sức khỏe tâm thần quốc gia

ĐẶT VẤN ĐỀ Các rối loạn loạn thần, đặc biệt là các rối loạn tâm thần nội sinh, như bệnh tâm thần phân liệt, rối loạn cảm xúc lưỡng cực,… là những rối loạn tâm thần nặng thường gặp trong thực hành lâm sàng. Theo thống kê của WHO (2000), tỷ lệ mắc bệnh tâm thần phân liệt là 0,5 – 1,5% dân số, còn ở Việt Nam là 0,47% dân số [1]. Tỷ lệ mắc rối loạn cảm xúc lưỡng cực là 0,5% dân số [12]. Nếu không được phát hiện, chẩn đoán và điều trị kịp thời, bệnh nhân rối loạn tâm thần nội sinh sẽ phát triển thành mạn tính, có thể dẫn đến giảm khả năng lao động, học tập, người bệnh sẽ trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội. Điều trị rối loạn tâm thần chủ yếu là điều trị triệu chứng nên phải phối hợp nhiều liệu pháp khác nhau: liệu pháp tâm lý, liệu pháp tái thích ứng xã hội, liệu pháp sốc và liệu pháp hóa dược [6]. Từ hơn 60 năm nay, các thuốc an thần kinh (ATK) đã được sử dụng trong ngành tâm thần để điều trị tâm thần phân liệt. Điều này đã tạo ra niềm hy vọng cho bệnh nhân và những người thân trong gia đình họ. Hiện nay thuốc ATK đang được sử dụng gồm có hai loại: thuốc ATK điển hình (ATK cổ điển) và thuốc ATK không điển hình (ATK mới). Các thuốc hướng thần ngày càng có nhiều loại, có hiệu lực điều trị tốt và càng ít tác dụng phụ. Tuy nhiên, thuốc ATK vẫn được ghi nhận là có nhiều tác dụng không mong muốn. Theo nghiên cứu của Haddad và cộng sự vào năm 2007 đã chỉ ra rằng có tới 75% bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn ngoại tháp do dùng nhóm thuốc ATK cổ điển [26]. Các tác dụng ngoại tháp như: rối loạn vận động muộn, triệu chứng giống Parkinson,… gây ảnh hưởng đến cuộc sống của bệnh nhân. Thuốc ATK thế hệ hai ra đời đã khắc phục được điều này. Nhưng từ năm 2005 trở lại đây, ngày càng nhiều tài liệu chỉ ra các tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa như: tăng cân, tăng đường huyết, rối loạn lipid máu ở bệnh nhân dùng thuốc ATK thế hệ hai. Tác dụng không mong muốn đã làm cho bệnh nhân bỏ uống thuốc, không tuân thủ điều trị gây khó khăn trong việc chữa trị bệnh. Cả hai loại thuốc này đều có thể xảy ra tác dụng phụ khác như: dị ứng da, rối loạn thần kinh thực vật,… 1 Nhằm giúp ích cho thực tiễn lâm sàng trong điều trị và chăm sóc bệnh nhân tâm thần, việc nghiên cứu đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc ATK là điều cần thiết. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với đề tài: “Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh ở bệnh nhân điều trị nội trú tuần đầu tiên tại Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia” nhằm mục tiêu: 1. Mô tả một số tác dụng không mong muốn của thuốc ATK xuất hiện ở bệnh nhân điều trị nội trú trong tuần đầu tiên tại Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia. 2. Đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng tới việc phát sinh tác dụng không mong muốn trong quá trình dùng thuốc ATK trên. 2 Thang Long University Library CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Đại cương về bệnh tâm thần 1.1.1. Khái niệm bệnh tâm thần Bệnh tâm thần là những bệnh do hoạt động của não bộ bị rối loạn bởi nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra làm rối loạn chức năng phản ánh thực tại. Các quá trình cảm giác, tri giác, tư duy, ý thức… bị sai lệch cho nên bệnh nhân tâm thần có những ý nghĩ, cảm xúc, hành vi tác phong không phù hợp với thực tại, môi trường xung quanh. Phạm vi các bệnh tâm thần rất rộng: có những bệnh tâm thần rất nặng (các bệnh loạn thần), quá trình phản ánh thực tại sai lệch trầm trọng, hành vi tác phong bị rối loạn nhiều. Có những bệnh tâm thần nhẹ (các bệnh tâm căn, nhân cách bệnh), quá trình phản ánh thực tại như hành vi tác phong bị rối loạn ít, bệnh nhân vẫn còn sinh hoạt, lao động, học tập được tư duy có giảm sút. 1.1.2. Các bệnh cần sử dụng thuốc an thần kinh Các thuốc ATK được chỉ định rộng rãi trong điều trị bệnh tâm thần học, là lựa chọn đầu tay trong bệnh tâm thần phân liệt, bệnh rối loạn lưỡng cực. Ngoài ra, thuốc ATK còn được sử dụng trong điều trị trầm cảm, lo âu… 1.1.2.1. Bệnh tâm thần phân liệt Ở nước ta cũng như ở các nước khác trên thế giới, tâm thần phân liệt là một bệnh phổ biến. Theo thống kê của ngành tâm thần Việt Nam, bệnh tâm thần phân liệt chiếm khoảng 0,7% dân số. Theo Tổ chức y tế thế giới WHO, khả năng bị tâm thần phân liệt ở nhiều nước khác là 0,5 – 1% [6]. Tâm thần phân liệt là một bệnh tâm thần nặng, có tính chất tiến triển, làm biến đổi nhân cách bệnh nhân theo kiểu phân liệt. Các rối loạn phân liệt có đặc điểm chung là rối loạn cơ bản và đặc trưng tư duy, tri giác và cảm xúc không thích hợp hay cùi mòn, ý thức còn rõ ràng và năng lực trí tuệ thường được duy trì. Bệnh được điều trị chủ yếu bằng ATK phối hợp liệu pháp lao động và thích ứng xã hội. 3 1.1.2.2. Rối loạn lưỡng cực Rối loạn lưỡng cực là một loại bệnh có các giai đoạn rối loạn cảm xúc, giữa các giai đoạn bệnh nhân gần như bình thường. Các giai đoạn này có thể là hưng cảm hoặc trầm cảm đan xen nhau [13]. Trong thực tế lâm sàng, các thuốc ATK được sử dụng trong tâm thần phân liệt thì cũng được sử dụng cho các bệnh nhân rối loạn lưỡng cực trong giai đoạn hưng cảm hoặc trầm cảm có loạn thần. 1.2. Đại cương thuốc an thần kinh 1.2.1. Định nghĩa thuốc an thần kinh Thuốc ATK được định nghĩa theo Delay và Deniker bao gồm có 5 tiêu chuẩn: - Những thuốc gây trạng thái thờ ơ về tâm thần vận động. - Làm giảm sự kích động và gây hấn. - Làm giảm sự tiến triển các triệu chứng tâm thần cấp tính và mạn tính. - Gây ra hội chứng ngoại tháp và rối loạn thần kinh thực vật. - Có hiệu quả ưu thế ở phần dưới vỏ não, tham gia vào hiệu quả chống loạn thần. Định nghĩa trên được đưa ra vào đầu những năm 50 của thế kỷ XX, phù hợp với các thuốc ATK điển hình. Từ sau khi clozapin được phát hiện và sử dụng trong lâm sàng, sau đó là hàng loạt các thuốc ATK không điển hình xuất hiện thì định nghĩa trên có nhiều điểm không phù hợp. Hiện nay, thuốc ATK không điển hình chưa thống nhất được một định nghĩa chính xác. Thuốc ATK không điển hình được mô tả với nguy cơ nhỏ nhất trên hội chứng ngoại tháp [25], [27], [29] gây tăng tạm thời nồng độ prolactin, tác dụng hiệu quả trong tâm thần phân liệt kháng điều trị trên cả triệu chứng dương tính và âm tính. 1.2.2. Phân loại thuốc an thần kinh 1.2.2.1. Phân loại theo cấu trúc hóa học Thuốc ATK được chia thành 8 nhóm và được trình bày trong bảng 1.1: 4 Thang Long University Library Bảng 1.1: Phân loại thuốc an thần kinh theo cấu trúc hóa học STT Nhóm Thuốc đại diện 1 Phénothiazine Chlorpromazine, Lévomépromazine, Neuleptil 2 Butyrophénonés Haloperidol 3 Benzamides Solian, Dogmatil 4 Thioxanthènes Taractan 5 Dibenzo-oxaépine Clozapine, Olanzapine 6 Dẫn xuất Indoliques Equipertine 7 Carpipramine Prazinil 8 Pimozide Orap 1.2.2.2. Phân loại theo thế hệ Bảng 1.2: Phân loại thuốc an thần kinh theo thế hệ STT Thế hệ Thuốc đại diện 1 Thế hệ 1 (ATK cổ điển) Haloperidol, Aminazine, Tisercin 2 Thế hệ 2 (ATK mới) Rispedal, Olanpine, Seroquel, Solian 1.2.2.3. Phân loại theo tác dụng lâm sàng Phân loại các thuốc ATK theo tác dụng lâm sàng được trình bày trong bảng 1.3 dưới đây: Bảng 1.3: Phân loại thuốc an thần kinh theo tác dụng lâm sàng STT Nhóm Thuốc đại diện 1 ATK êm dịu Chlorpromazine, Lévomépromazine 2 ATK trung gian Neuleptil, Pipamperon 3 ATK đa năng Haloperidol 4 ATK giải ức chế Sulpirid, Loxapine 1.2.3. Cơ chế tác dụng của thuốc an thần kinh ATK tác dụng trên hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh thực vật và hệ nội tiết. Từ những năm 1960, người ta đã biết rằng ATK có hiệu quả trong điều trị tâm thần là do có khả năng gắn kết các receptor Dopamin [30]. Đến nay, vẫn tồn tại nhiều giả 5 thuyết về cơ chế tác dụng của thuốc ATK, trong đó giả thuyết về hệ Dopaminergic và Serotonergic được quan tâm hơn cả. 1.2.3.1. Tác dụng trên hệ Dopamin Giả thuyết về hệ Dopaminergic cho rằng: thuốc ATK có tác dụng điều trị các triệu chứng loạn thần là do làm giảm lượng Dopamin hoạt động [6]. Hệ Dopaminergic: Cho tới nay, có 5 loại receptor Dopaminergic đã được tìm ra: receptor D1, receptor D2, receptor D3, receptor D4, receptor D5, trong đó quan trọng nhất là receptor D1 và receptor D2. Có 4 hệ thống dẫn truyền Dopamin ở vỏ não: hệ thống trung não – hồi viền, hệ thống liềm đen – thể vân, hệ thống trung não – vỏ não, hệ thống ụ – phễu. Tác dụng của thuốc an thần kinh [15], [20], [21] Khi vào não, ATK có tranh chấp với Dopamin ở các con đường dẫn truyền của nó. Tuy nhiên ái lực khác nhau của thuốc ATK với các receptor Dopamin ở các con đường khác nhau sẽ tạo ra các tác dụng khác nhau. Khi tác dụng trên receptor D2 theo hệ thống trung não – hồi viền sẽ làm giảm lượng Dopamin qua synap và có tác dụng điều trị các triệu chứng dương tính loạn thần (hoang tưởng, ảo giác, kích động…) trên lâm sàng. Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng trung não – vỏ não sẽ làm giảm lượng Dopamin ở vùng này, làm tăng nặng thêm các tác dụng âm tính của bệnh loạn thần (lầm lì, chậm chạp, ngại giao tiếp…). Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng liềm đen – thể vân, thuốc sẽ tranh chỗ của Dopamin và làm giảm lượng qua synap gây ra các triệu chứng ngoại tháp. Khi tác dụng trên receptor D2 ở vùng ụ – phễu sẽ làm giảm lượng Dopamin đi qua, gây nên hiện tượng tăng tiết prolactin trong máu và hậu quả là gây vú to ở nam, chảy sữa, rối loạn kinh nguyệt ở nữ… Như vậy, hiệu quả tác dụng trên các triệu chứng dương tính trong bệnh loạn thần của thuốc ATK là do gắn với receptor D2 ở con đường dẫn truyền trung não – hồi 6 Thang Long University Library viền. Còn khi thuốc gắn với receptor Dopamin ở các con đường khác sẽ gây nên các tác dụng không mong muốn: ngoại tháp, tăng triệu chứng âm tính… Bằng nghiên cứu PET cho thấy [14], [24]: - Hầu hết các ATK có tác dụng chống loạn thần khi có khoảng 60 – 80% receptor D2 ở hệ thống trung não – hồi viền gắn kết với thuốc. - Các triệu chứng trên ngoại tháp xuất hiện khi có hơn 80% receptor D2 ở hệ thống liềm viền đen thể vân bị gắn kết. Ngoài tác dụng trên hệ receptor D2 đã có nhiều gợi ý cho thấy vai trò của hệ receptor Dopamin khác trong cơ chế hoạt động của thuốc ATK. Như vai trò của receptor D1 ở vỏ não, receptor D3 ở vùng trung não – hồi viền… vẫn chưa được làm sáng tỏ [18]. 1.2.3.2. Tác dụng trên hệ Serotonin Hệ Serotoninergic: Có 15 loại receptor 5HT. Các thuốc ATK chủ yếu tác dụng trên các receptor 5HT2 (đặc biệt là 5HT2A) [18]. Tác dụng của thuốc an thần kinh: Có sự khác nhau rõ rệt về tác dụng trên hệ Serotonin của thuốc ATK thuộc 2 thế hệ ATK điển hình và ATK không điển hình [28]: - ATK điển hình: các ATK thuộc nhóm này có đặc tính gắn kết Serotonin rất yếu , đặc tính gắn kết Dopamin thắng tính gắn Serotonin trên mọi con đường dẫn truyền Dopamin ở não. Do đó, hầu như tính gắn Serotonin không có ý nghĩa. - ATK không điển hình: các ATK thế hệ mới có cả tính gắn Serotonin và Dopamin, trong đó ái lực gắn với receptor 5HT mạnh gấp 6 – 10 lần so với thụ thể receptor D2. Vì vậy, nhóm ATK này còn được gọi là SDA – Serotonin Dopamin Antagogist. Chính sự khác nhau về tác dụng trên hệ Serotonin mà ATK mới có tính ưu việt so với các ATK thế hệ cũ [15]: - Cải thiện tốt triệu chứng dương tính như ATK cũ, ngoài ra còn cải thiện tốt các triệu chứng âm tính trên bệnh nhân tâm thần phân liệt. 7 - Có ít hơn các tác dụng phụ không mong muốn ngoại tháp. - Giảm hoặc không xuất hiện mức tăng prolactin máu. Sự khác nhau về tác dụng phụ của các thuốc ATK trên lâm sàng có nguyên nhân một phần so ái lực khác nhau trên các receptor đích. Ái lực của ATK trên các thụ thể não được mô tả trên bảng 1.4: Bảng 1.4: Tác dụng của các thuốc an thần kinh trên các thụ thể của não TT Nhóm hóa học Ái lực gắn kết receptor Thuốc D1 D2 5HT2 M α1 H1 1 Phenothiazin Chlopromazin ++ +++ + + +++ ++ 2 Butyrophenol Haloperidol ++ +++ + 0 +/- 0 3 Benzamid Remoxiprid ++ +++ +++ 0 ++ 0 4 Dibenzodiazepin Olanzapine + ++ +++ 5 Benzisoxazol Risepridol ++ +++ ++++ +++ +++ 0 +++ ++ + 1.2.3.3. Tác dụng trên hệ Muscarinic ATK có đặc tính gắn kết với receptor M1, gây tác dụng kháng cholinergic như: khô miệng, mờ mắt, táo bón…[28] 1.2.3.4. Tác dụng trên hệ Adrenergic ATK có tác dụng kháng α – adrenergic, gây nên nhiều tác dụng không mong muốn trên hệ tim mạch như: hạ huyết áp, chậm nhịp tim… Vì vậy, khi điều trị bằng ATK thì kiểm tra huyết áp , tim mạch thường xuyên là việc cần thiết. 1.2.3.5. Tác dụng kháng histamin H1 ATK có đặc tính gắn kết với Histamin H1 dẫn đến các tác dụng không mong muốn: tăng cân, lơ mơ, giảm hoạt động tình dục… 1.3. Tác dụng không mong muốn [2], [5], [8], [18], [19] Thuốc ATK gây ra nhiều tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân trong quá trình điều trị. Các tác dụng không mong muốn trên ngoại tháp đa số xuất hiện trên các bệnh nhân sử dụng thuốc ATK đa năng. Các thuốc ATK mới và êm dịu thì lại gây ra tác dụng không mong muốn trên chuyển hóa và nội tiết. 1.3.1. Hội chứng ngoại tháp 8 Thang Long University Library 1.3.1.1. Trạng thái rối loạn trương lực cơ cấp Là vị trí bất thường hoặc cơn co cứng của vùng đầu, cổ, chi hoặc thân, xuất hiện trong vòng vài ngày đầu dùng thuốc hoặc khi tăng liều ATK hoặc sau khi giảm liều thuốc hỗ trợ điều trị ngoại tháp. Cơ chế bệnh sinh [7]: giả thiết là có sự thay đổi về nồng độ thuốc ATK, gây ra các thay đổi nội môi ở nhân xám đáy não – là nguyên nhân chính gây ra loạn trương lực cơ cấp. Biểu hiện lâm sàng [14]: xoắn vặn các cơ cổ, ưỡn cổ ra sau, cứng hàm, há hốc miệng, khó nuốt, khó nói, nói ngọng, nói cứng lưỡi, loạn vận ngôn, lưỡi thập thò… Tiêu chuẩn chẩn đoán [14]: một hoặc nhiều hơn các dấu hiệu trên xuất hiện liên quan với việc dùng ATK. 1.3.1.2. Hội chứng giống Parkinson Hội chứng giống Parkinson bao gồm run, co cứng cơ hoặc mất trương lực cơ tăng trong vòng một vài tuần sau khi bắt đầu hoặc tăng liều của thuốc ATK (hoặc sau khi giảm liều thuốc dự phòng triệu chứng ngoại tháp). Cơ chế: có vai trò của Acetylcholin trong cơ chế gây hội chứng giống Parkinson. Bình thường Dopamin và Acetycholin ở trạng thái cân bằng. Thuốc ATK là những chất đối vận Dopamin. Khi vào não, chúng sẽ làm giảm chức năng của Dopamin, làm mất cân bằng với Acetycholin. Khi giảm chức năng Dopamin gây nên những triệu chứng âm tính của hội chứng giống Parkinson như: bất động, tư duy chậm chạp. Khi tăng hoạt động của hệ Cholinergic gây nên các triệu chứng dương tính trong hội chứng giống Parkinson: run, co cứng. Biểu hiện lâm sàng: run, co cứng cơ, chậm chạp, giảm động tác… Tiêu chuẩn chẩn đoán: có nhiều thang điểm đánh giá và tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng giống Parkinson. Sau đây là tiêu chuẩn của D.E Casey: - Run: chu kỳ: 3 – 6 chu kỳ/giây; run chủ yếu ở vùng đầu, chi, vai; run ở môi được miêu tả như hội chứng mõn thỏ; sự cứng đờ: đặc trưng bởi dấu hiệu bánh xe răng cưa tồn tại trong suốt chức năng vận động chính các chi… 9 - Giảm hoặc mất sự vận động: giảm các chức năng vận động một cách tạm thời, giảm biểu hiện vẻ mặt hoặc nói giọng đơn điệu, giảm độ ve vẩy cánh tay khi đi lại, giảm khả năng bắt đầu chuyển động. 1.3.1.3. Trạng thái bồn chồn Bồn chồn do thuốc là một trạng thái lo lắng, bất an, căng thẳng, bứt rứt, khó chịu xuất phát từ nội tâm, làm cho người bệnh đứng ngồi không yên và có mong muốn không thể cưỡng lại được là phải cử động các phần của cơ thể, đặc biệt là chân như: rung đùi, đi đi lại lại, co chân lên rồi lại duỗi chân xuống…mà không thấy thoải mái. Trạng thái này xảy ra sau khi dùng thuốc và ATK là thuốc gây ra bồn chồn nhiều nhất [25]. Cơ chế: trạng thái bồn chồn xuất hiện khi 60 – 65% receptor D2 ở thể vân gắn kết với thuốc ATK. Ngoài vai trò của hệ Dopaminergic trong cơ chế bệnh sinh của triệu chứng ngoại tháp thì có nhiều giả thuyết về vai trò của các thành phần khác như: Adrenergic, GABA nhưng vẫn chưa sáng tỏ. Biểu hiện lâm sàng: Cảm giác lo lắng, căng thẳng, bứt rứt, khó chịu, thiếu kiên nhẫn, dễ bị kích thích; có mong muốn cử động chân tay: rung đùi, nhịp tay, nhịp chân… nhưng vẫn không thấy thoải mái là những triệu chứng chủ quan. Những triệu chứng khách quan: người bệnh không thể đứng, ngồi yên một chỗ hay một tư thế dù chỉ trong khoảng thời gian ngắn vài phút. Tiêu chuẩn chẩn đoán: Xuất hiện các triệu chứng chủ quan về bồn chồn sau khi dùng ATK; ít nhất một trong các triệu chứng khách quan sau xuất hiện: vận động bồn chồn, lúc lắc đu đưa chân tay luôn luôn, đổi chân trụ liên tục, đi đi lại lại để giảm bớt bồn chồn, không thể đứng hoặc ngồi một chỗ được vài phút; các triệu chứng này khởi phát trong vòng 4 tuần đầu khi dùng ATK. 1.3.1.4. Loạn động muộn [9] Là những rối loạn vận động biểu hiện bằng những động tác bất thường, không tự chủ, có xu hướng lặp đi lặp lại của các vùng cơ mặt, lưỡi, thân mình và các chi. Triệu chứng này thường xuất hiện muộn trong quá trình điều trị ít nhất 3 tháng sau khi 10 Thang Long University Library dùng thuốc ATK. Nghiên cứu của chúng tôi chỉ tiến hành trong tuần đầu tiên nên triệu chứng này không gặp. 1.3.2. Rối loạn chuyển hóa và nội tiết Tăng cân là một cảnh báo quan trọng cho các bệnh nhân điều trị bằng thuốc ATK, có liên quan đến rất nhiều bệnh như đái tháo đường, tăng lipid máu… Tỷ lệ tăng cân và béo phì cũng tăng cao ở các bệnh nhân tâm thần phân liệt. Nhiều thuốc ATK được công nhận rộng rãi là có tác dụng gây tăng cân. Tăng cân ở bệnh nhân tâm thần sử dụng thuốc ATK thường là tăng mô mỡ ở vùng bụng hay còn gọi là béo phì trung tâm. Cơ chế gây tăng cân rất phức tạp: hầu hết các thuốc ATK thế hệ hai làm tăng sự ngon miệng và tích lũy năng lượng đồng thời giảm tiêu hao năng lượng do ít vận động và do vậy góp phần làm tăng cân nặng của bệnh nhân. Ngoài tác dụng phụ tăng cân, thuốc ATK còn gây ra tác dụng phụ trên chuyển hóa khác như: tăng đường huyết, rối loạn lipid máu,… 1.3.3. Các tác dụng không mong muốn khác - Tác dụng ức chế và gây hạ huyết áp tư thế, hay gặp nhất khi có dùng kèm thuốc hạ huyết áp. - Tác dụng hủy phó giao cảm gây ra các hiện tượng: khô miệng, táo bón, bí đái, tăng nhãn áp khiến nhìn mờ. - Các rối loạn tâm thần thứ phát như: buồn ngủ, trầm cảm, lú lẫn, giảm cảm xúc. - Tăng nhạy cảm với ánh sáng, da đồi mồi, dị ứng. - Tai biến nặng và hiếm gặp: chết đột ngột, giảm hoặc mất bạch cầu hạt và hội chứng ATK ác tính. - Tác dụng tại chỗ tiêm: sưng, nóng, đỏ, đau… 1.4. Các nghiên cứu về tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh trên thế giới và tại Việt Nam 1.4.1. Trên thế giới Michael Poyurovsky và Abraham Weizman (2001) nghiên cứu trên các bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ATK tại một bệnh viện tâm thần ở Israel đã đưa ra con số 20 – 45% bệnh nhân xuất hiện trạng thái bồn chồn, bất an. 11 Trong một nghiên cứu 82 bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng clozapin (trung bình 36 tuổi, BMI trung bình 26,9kg/m2, 91% da trắng, không có yếu tố gây đái tháo đường), tác giả Henderson (2000) đã chỉ ra rằng có 34% số bệnh nhân tiến triển thành bệnh đái tháo đường trong vòng 5 năm [21]. Năm 2004, tác giả Howes cũng tiến hành một nghiên cứu 82 bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng clozapin và kết quả là có tới 55% số bệnh nhân tiến triển thành rối loạn dung nạp glucose sau khi điều trị bằng clozapin trong vòng 2 – 4 tháng [22]. Năm 2009, một nghiên cứu của Grohol được tiến hành trên 272 trẻ em có độ tuổi từ 4 – 19 được kê thuốc ATK cho các rối loạn hành vi nghiêm trọng và các vấn đề tâm thần có liên quan. Các bệnh nhân này được kê thuốc ATK thế hệ 2 và được đánh giá sự thay đổi cân nặng, lipid và glucose máu sau 12 tuần điều trị. Kết quả, cân nặng trung bình tăng 19 pound (8,62 kg) với bệnh nhân dùng olanpine; 13,5 pound (6,12kg) với quetiapin; 11,9 pound (5,39kg) với risperidon và 9,9 pound (4,49kg) với aripiprazol [20]. 1.4.2. Tại Việt Nam Lê Thị Thu Hà (2007) nghiên cứu hiệu quả điều trị của Amisulprid ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp trên 37 bệnh nhân bằng phương pháp thử nghiệm lâm sàng mở, tiến cứu mô tả và dùng thang đánh giá SAPS, CGI trong 9 tháng. Tác giả nhận thấy không có trường hợp nào xảy ra loạn trương lực cơ cấp [4]. Lê Thị Hằng (2008) tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng không mong muốn ngoại tháp trên bệnh nhân sử dụng ATK với 62 bệnh nhân bằng phương pháp nghiên cứu dọc. Kết quả cho thấy các tác dụng phụ xảy ra trong tuần đầu tiên điều trị như sau: 25 bệnh nhân chiếm 40,3% xảy ra hội chứng giống Parkinson, loạn trương lực cơ cấp xảy ra trên 21 bệnh nhân chiếm 3,9% và bồn chồn xảy ra với 11 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 17,8% [5]. Lưu Thị Dung (2009) tiến hành một nghiên cứu tiến cứu nhằm mô tả, đánh giá được tác dụng không mong muốn loạn trương lực cơ cấp do thuốc ATK gây ra và cho kết quả trong tổng số 689 bệnh nhân thì chỉ có 43 bệnh nhân gặp phải loạn trương lực cơ cấp, chiếm 6,2% [3]. 12 Thang Long University Library CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành tại tất cả các khoa điều trị tại Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia – Bệnh viện Bạch Mai 2.2. Thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện trong thời gian từ tháng 1/2011 đến tháng 6/2011 2.3. Đối tượng nghiên cứu Tất cả các bệnh nhân mới vào viện tuần đầu tiên và được điều trị bằng thuốc ATK tại Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia – Bệnh viện Bạch Mai. 2.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân chưa từng dùng thuốc ATK trước khi vào viện. - Thời gian bệnh nhân điều trị bằng thuốc ATK ít nhất là 8 ngày. 2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân có biểu hiện giống tác dụng không mong muốn trước khi vào viện. - Bệnh nhân điều trị bằng ATK dưới 7 ngày trong đợt điều trị này. - Bệnh nhân hoặc người nhà không đồng ý tham gia vào nghiên cứu. 2.4. Phương pháp nghiên cứu 2.4.1. Mẫu nghiên cứu Lấy toàn bộ bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn vào mẫu nghiên cứu, thu được 60 bệnh nhân. 2.4.2. Thiết kế nghiên cứu Chúng tôi áp dụng phương pháp mô tả cắt ngang để khảo sát trên bệnh nhân tâm thần trong thời gian từ tháng 1/2011 đến tháng 6/2011 đang điều trị bằng thuốc ATK tại các khoa của Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia – Bệnh viện Bạch Mai. 2.4.3. Quy trình nghiên cứu - Chọn những bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để đưa vào nghiên cứu. - Soạn thảo và thử nghiệm bộ câu hỏi để thu thập thông tin về bệnh nhân và những vấn đề phục vụ cho nghiên cứu. 13 - Điều trị: bác sĩ điều trị chỉ định thuốc, hiệu chỉnh liều, thay đổi thuốc trong quá trình điều trị phù hợp với tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. - Tiến hành phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân đồng thời quan sát bệnh nhân để thu thập thông tin cần thiết theo mẫu thu thập thông tin. - Theo dõi bệnh nhân hàng ngày để theo sát quá trình điều trị bệnh cũng như để phát hiện kịp thời những tác dụng không mong muốn của thuốc ATK xảy ra trên bệnh nhân. 2.4.4. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu - Một số đặc điểm chung về đối tượng: tuổi, giới, nghề nghiệp, phân loại theo chẩn đoán bệnh, các bệnh mắc kèm. - Đặc điểm sử dụng thuốc ATK, các thuốc đi kèm: loại thuốc sử dụng, đường dùng. - Các tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng thuốc ATK: tỷ lệ các tác dụng không mong muốn xảy ra, tần suất xuất hiện. - Một số yếu tố liên quan tới sự xuất hiện tác dụng không mong muốn của thuốc ATK: giới, tuổi, loại bệnh và loại ATK sử dụng. 2.4.5. Phương pháp và công cụ thu thập số liệu Phương pháp thu thập số liệu gồm 2 phần: phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân và thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án. - Phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân: bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân sau khi được giải thích rõ về nghiên cứu sẽ được phỏng vấn bởi nghiên cứu viên theo mẫu thu thập thông tin (phụ lục 1). - Phần thông tin thu từ hồ sơ bệnh án: nơi điều trị, chẩn đoán bệnh, chỉ định của thầy thuốc. Công cụ thu thập số liệu: sử dụng bộ câu hỏi được nghiên cứu dựa trên mục tiêu nghiên cứu của đề tài. Bộ câu hỏi đã được thử nghiệm trên 5 bệnh nhân điều trị bằng ATK tại Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia – Bệnh viện Bạch Mai và đã được chỉnh sửa để phù hợp với việc thu thập số liệu. Công cụ thứ 2 là cân dùng để cân bệnh nhân theo dõi tình trạng cân nặng sau 7 ngày dùng thuốc ATK. 14 Thang Long University Library 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu - Nghiên cứu đã được sự ủng hộ và chấp nhận của lãnh đạo viện Sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai cũng như lãnh đạo của các khoa trong viện. - Các đối tượng tham gia nghiên cứu được giải thích rõ mục đích và nội dung nghiên cứu. - Các đối tượng đều tự nguyện tham gia nghiên cứu. Bất cứ bệnh nhân nào từ chối tham gia nghiên cứu đều được tôn trọng quyết định. - Kết quả nghiên cứu khi công bố thể hiện kết quả chung của quần thể chứ không chỉ đích danh bệnh nhân nào. 2.6. Xử lý số liệu - Sau khi đã thu thập xong số liệu cần thiết, chúng tôi tiến hành nhập và phân tích, xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y tế thông thường bằng phần mềm SPSS 15.0. - So sánh sự khác nhau giữa 2 tỷ lệ bằng test χ2. Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê là khi p < 0,05. 15 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian nghiên cứu từ 1/2011 đến tháng 6/2011 tại Viện sức khỏe Tâm thần Quốc gia – Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi đã thu được kết quả như sau: 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm về giới Biểu đồ 3.1: Giới tính của nhóm bệnh nhân Nhận xét: Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, số bệnh nhân nam là 37 người (chiếm 61,7%), số bệnh nhân nữ là 23 người (chiếm 38,3%), tỷ lệ nam/nữ là 1,61 3.1.2. Đặc điểm về tuổi Biểu đồ 3.2: Tuổi của nhóm bệnh nhân Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nghiên cứu tập trung cao nhất vào lứa tuổi từ 25 – 44 tuổi, chiếm 35% và thấp nhất là nhóm tuổi dưới 15 tuổi, có 1 người chiếm 1,7%. 3.1.3. Đặc điểm về nghề nghiệp Nghề nghiệp của nhóm đối tượng nghiên cứu được chia thành 6 nhóm như trong bảng dưới đây: 16 Thang Long University Library Bảng 3.1: Nghề nghiệp của nhóm bệnh nhân Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Học sinh/sinh viên 9 15 Viên chức 5 8,4 Công nhân 6 10 Nông dân 8 13,3 Tự do 26 43,3 Hưu trí 6 10 Tổng số 60 100 Nhận xét: số người làm nghề tự do nhiều nhất là 26 người, chiếm 43,3%; nhóm người là viên chức nhà nước chiếm tỷ lệ thấp nhất 8,4%. 3.1.4. Phân loại theo chẩn đoán bệnh Biểu đồ 3.3: Phân loại bệnh theo chẩn đoán bệnh 6,7% 18,3% Tâm thần phân liệt 43,3% Rối loạn cảm xúc 31,7% Loạn thần cấp Khác Nhận xét: Bệnh nhân tâm thần phân liệt có 26 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ cao nhất 43,3%; nhóm bệnh nhân bị các bệnh khác (rối loạn tâm thần do sử dụng ma túy, rốiloạn dạng cơ thể) chiếm tỷ lệ thấp nhất 6,7%. 3.1.5. Các bệnh lý kèm theo Bảng 3.2: Bệnh lý kèm theo Số bệnh nhân Tỷ lệ % Có mắc bệnh lý kèm theo 0 0 Không mắc bệnh lý kèm theo 60 100 Tổng số 60 100 Nhận xét: 100% bệnh nhân không có thêm bệnh lý khác mắc kèm theo . 17 3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc 3.2.1. Các thuốc an thần kinh được sử dụng Bảng 3.3: Tỷ lệ các thuốc an thần kinh được sử dụng Thuốc Đường dùng n % Haloperidol Tiêm 24 40 Haloperidol Uống 2 3,3 Risperidon Risperdal Uống 9 15 ATK không Olanzapin Olanpine Uống 14 23,3 điển hình Sulpirid Dogmatil Uống 4 6,7 Amisulpirid Solian Uống 7 11,7 ATK điển hình Haloperidol Biệt dược Nhận xét: ATK có 2 dạng là đường uống và đường tiêm. ATK không điển hình được dùng nhiều hơn các thuốc ATK điển hình. Thuốc ATK được sử dụng nhiều nhất là Haloperidol theo đường tiêm, có 40% bệnh nhân sử dụng thuốc này. Thuốc ATK không điển hình được sử dụng nhiều nhất là Olanpin, chiếm 23,3% số bệnh nhân. 3.2.2. Các thuốc dùng kèm Bảng 3.4: Các thuốc dùng kèm trong quá trình điều trị Thuốc Benzodiazepin Thuốc chỉnh khí sắc Thuốc chống trầm cảm Vitamin và khoáng chất Biệt dược n Tỷ lệ(%) Diazepam 31 51,6 Seduxen 25 41,6 Depakin chrono 11 18,3 Remeron 7 11,6 Zoloft 5 8,3 Pharmapar 1 1,7 Vitamin B1 13 21,6 Vitamin 3B 3 5 Magie B6 1 1,7 Nhận xét: Có 3 nhóm thuốc có tác dụng trên thần kinh trung ương được dùng kèm với ATK. Trong đó, nhóm benzodiazepin được sử dụng nhiều nhất (93,2%), tiếp 18 Thang Long University Library theo là nhóm thuốc chống trầm cảm, chiếm 21,6% và 18,3% bệnh nhân dùng thuốc chỉnh khí sắc. Các thuốc thuộc nhóm vitamin và khoáng chất, chiếm 28,3%. 3.3. Các tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc an thần kinh 3.3.1. Tỷ lệ các tác dụng phụ không mong muốn xảy ra trên bệnh nhân Bảng 3.5: Tỷ lệ các tác dụng phụ không mong muốn xảy ra trên bệnh nhân TT Tác dụng phụ Có tác dụng phụ Không có tác dụng phụ n % n % 1 Rối loạn trương lực cơ cấp 3 5 57 95 2 Hội chứng giống Parkinson 44 73,3 16 26,7 3 Bồn chồn bất an 28 46,6 32 53,3 4 Rối loạn thần kinh thực vật 12 20 48 80 5 Buồn ngủ 50 83,3 10 16,7 6 Dị ứng da 1 1,7 59 98,3 7 Phản ứng tại chỗ tiêm 3 5 57 95 8 Tăng cân 54 90 6 10 Nhận xét: Trong các tác dụng phụ thì tăng cân là tác dụng phụ xảy ra trên nhiều bệnh nhân nhất chiếm 90% và chỉ có 1 bệnh nhân bị dị ứng da, chiếm 1,7%. 3.3.2. Biểu hiện lâm sàng của các tác dụng không mong muốn Bảng 3.6: Biểu hiện lâm sàng của các tác dụng không mong muốn Tác dụng phụ Rối loạn trương lực cơ cấp Hội chứng giống Parkinson Biểu hiện lâm sàng n (%) Có cơn mắt nhìn lên trần 1 1,7 Vẹo cổ 0 0 Lè lưỡi 0 0 Nuốt khó 2 3,3 Chảy dãi 1 1,7 Gồng cứng 1 1,7 Nét mặt đờ đẫn 30 50 Đi lại chậm chạp 36 60 19 Run tay, chân 4 6,7 Đứng ngồi không yên 23 38,3 Mờ mắt 3 5 Khô miệng 9 15 Táo bón 4 6,7 Bí đái 1 1,7 Tụt huyết áp tư thế 1 1,7 Buồn ngủ 50 83,3 Dị ứng da 1 1,7 Phản ứng tại chỗ tiêm 3 5 Tăng cân 54 90 Bồn chồn bất an Rối loạn thần kinh thực vật Nhận xét: Các biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất ở bệnh nhân là tăng cân, 90% số bệnh nhân có biểu hiện này. Các biểu hiện ít gặp nhất, chiếm tỷ lệ 1,7% là: bệnh nhân có cơn mắt nhìn lên trần, bị chảy dãi, gồng cứng, bí đái, tụt huyết áp tư thế và dị ứng da. Các biểu hiện này có thể xảy ra trên cùng một bệnh nhân. 3.3.3. Tần suất xuất hiện của các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân Bảng 3.7: Tần suất xuất hiện của các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân Tần suất Không Thi thoảng Thường xuyên Biểu hiện Có cơn mắt nhìn lên trần n % n % n % 59 98,3 1 1,7 0 0 Vẹo cổ 60 100 0 0 0 0 Lè lưỡi 60 100 0 0 0 0 Nuốt khó 58 96,7 2 3,3 0 0 Chảy dãi 59 98,3 1 1,7 0 0 Gồng cứng 59 98,3 1 1,7 0 0 Nét mặt đờ đẫn 30 50 28 46,7 2 3,3 Đi lại chậm chạp 24 40 33 55 3 5 Run tay, chân 56 93,3 3 5 1 1,7 20 Thang Long University Library