Tài liệu Sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp các dẫn xuất 4 aryl pyrrolo [1,2 a] quinoxaline

ĈҤI HӐC QUӔC GIA TP. HCM 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA ------------------------------ HӖ HOÀNG TUҨN SӰ DӨ1*/Ѭ8+8ǣNH NGUYÊN TӔ TRONG TӘNG HӦP CÁC DҮN XUҨT 4-ARYL PYRROLO[1,2-a]QUINOXALINE Chuyên ngành: KӺ THUҰT HÓA HӐC Mã sӕ: 8520301 LUҰ19Ă17+Ҥ&6Ƭ TP. HӖ CHÍ MINHWKiQJQăP 2022 &Ð1*75Î1+ĈѬӦC HOÀN THÀNH TҤI 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA ± Ĉ+4*-HCM Cán bӝ Kѭӟng dүn khoa hӑc: *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP TS. NguyӉn Thanh Tùng Cán bӝ chҩm nhұn xét 1: TS. TrҫQ3Kѭӟc Nhұt Uyên Cán bӝ chҩm nhұn xét 2: TS. NguyӉn TrҫQ9NJ LuұQYăQWKҥFVƭÿѭӧc bҧo vӋ tҥi Trѭӡng Ĉҥi hӑc Bách Khoa, ĈHQG TP.HCM QJj\WKiQJQăP. Thành phҫn Hӝi ÿӗQJÿiQKJLiOXұn văn thҥFVƭJӗm: - PGS. TS. Hoàng Thӏ Kim Dung ....... ± Chӫ tӏch hӝLÿӗng - TS. TrҫQ3Kѭӟc Nhұt Uyên ............. ± Phҧn biӋn 1 - TS. NguyӉn TrҫQ9NJ ........................ ± Phҧn biӋn 2 - TS. NguyӉn Thanh Tùng .................. ± Ӫy viên - 76Ĉһng Bҧo Trung ........................ ± 7KѭNê Xác nhұn cӫa Chӫ tӏch Hӝi ÿӗQJÿiQKJLi/9Yj7Uѭӣng Khoa quҧn lý chuyên ngành sau khi luұn văn ÿã ÿѭӧc sӱa chӳa (nӃu có). CHӪ TӎCH HӜ,ĈӖNG 75ѬӢNG KHOA KӺ THUҰT HÓA HӐC PGS. TS. Hoàng Thӏ Kim Dung *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP ĈҤI HӐC QUӔC GIA TP.HCM 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA CӜNG HÒA XÃ HӜI CHӪ 1*+Ƭ$9,ӊT NAM Ĉӝc lұp ± Tӵ do ± Hҥnh phúc NHIӊM VӨ LUҰ19Ă1 THҤ&6Ƭ Hӑ và tên hӑc viên: HӖ HOÀNG TUҨN MSHV: 1970548 NgàyWKiQJQăPVLQK 1ѫLVLQK73+ӗ Chí Minh Chuyên ngành: Kӻ thuұt Hóa Hӑc Mã sӕ: 8520301 I. 7Ç1Ĉӄ TÀI: Tên tiӃng ViӋt: Sӱ dөQJ OѭX KXǤnh nguyên tӕ trong tәng hӧp các dүn xuҩt 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Tên tiӃng Anh: Use of elemental sulfur in the synthesis of 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline II. NHIӊM VӨ VÀ NӜI DUNG: 2.1. Tәng quan: - Giӟi thiӋu khung hӳXFѫ pyrrolo[1,2-a]quinoxalineOѭXKXǤnh nguyên tӕ, các phҧn ӭng giӳa OѭXKXǤnh nguyên tӕ và nitroarene. 2.2. Thӵc nghiӋm: - Tәng hӧp khung 4-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)1H-pyrrole và phenylacetic acid (hoһc benzylalcohol). - Khҧo sát các thông sӕ ҧQKKѭӣQJÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng bao gӗm: nhiӋWÿӝ, dung P{LP{LWUѭӡng khí quyӇQED]ѫYjÿѭѫQJOѭӧQJED]ѫÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh, tӍ lӋ mol tác chҩt và thӡi gian phҧn ӭng. - Tәng hӧp mӝt sӕ dүn xuҩt cӫa 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. III. NGÀY GIAO NHIӊM VӨ: 22/02/2021 IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIӊM VӨ: 05/12/2021 V. CÁN BӜ +ѬӞNG DҮN: *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DPTS. NguyӉn Thanh Tùng TP.+&0QJj\«WKiQJ«QăP CÁN BӜ +ѬӞNG DҮN GS. TS. Phan 7KDQK6ѫQ1DP CHӪ NHIӊM BӜ 0Ð1Ĉ¬27ҤO TS. NguyӉn Thanh Tùng PGS. TS. Lê Thӏ Hӗng Nhan 75ѬӢNG KHOA KӺ THUҰT HÓA HӐC *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP i LӠI CҦ0Ѫ1 LuұQYăQWӕt nghiӋSQj\ÿmÿiQKGҩu mӝt trong nhӳng cӝt mӕc quan trӑng trên FRQÿѭӡng hӑc vҩn, FNJQJQKѭ thӇ hiӋn nӛ lӵc không ngӯng cӫa tôi ÿӇ ÿҥWÿѭӧc tҩm bҵng ThҥF6ƭ.KRDKӑc (M.Sc.) tҥi WUѭӡng Ĉҥi hӑc Bách Khoa ± Ĉ+4*73+&0. Trong quá trình hoàn thành luұQYăQW{LÿmQKұQÿѭӧc rҩt nhiӅu sӵ quan tâm, hӛ trӧ YjÿӏQKKѭӟng tӯ QJѭӡLKѭӟng dүn, các bҥQEqÿӗng nghiӋp cӫa mình. Vì vұy, tôi xin gӱi lӡi cҧPѫQ sâu sҳFÿӃn nhӳQJQJѭӡLÿmJyS phҫn YjJL~Sÿӥ tôi ÿҥWÿѭӧc kӃt quҧ này trong suӕt quãng ÿѭӡng vӯa qua. Ĉҫu tiên, em xin gӱi lӡi cҧPѫQVkXVҳc nhҩWÿӃn GS. TS. 3KDQ7KDQK6ѫQ1DP và TS. NguyӉn Thanh TùngQJѭӡi ÿmWҥRFѫKӝi cho em tham gia nghiên cӭu, và cung cҩSFѫVӣ vұt chҩt cҫn thiӃWÿӇ em hoàn thành lӝ trình hӑc tұp. Em vô cùng vinh dӵ vì ÿѭӧc các thҫ\ÿӏQKKѭӟng nhӳng EѭӟFÿҫu tiên trong sӵ nghiӋp nghiên cӭu cӫa mình, FNJQJQKѭ tҥo nӅn tҧQJWUrQFRQÿѭӡng hӑc vҩn sau này. Bên cҥQKÿyWôi xin bày tӓ lòng biӃWѫQVkXVҳc tӟi thҥFVƭ7{$QK7ѭӡngQJѭӡi ÿmKѭӟng dүQYjÿӏQKKѭӟng công viӋc trong phòng thí nghiӋm cho tôi, thұm chí mang ÿӃn mӝWP{LWUѭӡng thú vӏ sau thӡi gian làm viӋc mӋt mӓi. 7{LFNJQJPXӕn gӱi lӡi cҧm ѫQFKkQWKjQKÿӃn cӝng sӵ ÈL1KѭYuÿmOX{Q ӣ bên tôi trong suӕt quá trình hoàn thành luұQYăQWhҥFVƭ kӇ cҧ nhӳQJO~FWKăQJWUҫm trong công viӋc. CҧPѫQcác ÿӗng nghiӋp Cҭm Thuyên, Mӻ Duyên, Gia Thoҥi, Minh Khoa, Thanh Nhұt và tҩt cҧ mӑLQJѭӡi trong phòng thí nghiӋm ÿmӣ bên và ӫng hӝ tôi trong suӕt quá trình WUѭӣng thành cӫa mình. Sӵ quan tâm và ÿӝng viên cӫa hӑ khiӃn tôi cҧm thҩy thұt sӵ trân trӑng. CҧPѫQYuÿm bên nhau trong suӕt thӡi gian qua. CuӕLFQJQKѭQJNK{QJNpPSKҫn quan trӑng, tôi xin bày tӓ lòng biӃWѫQWӟi gia ÿuQKYuÿmluôn ӫng hӝ tôi cҧ vӅ mһt vұt chҩt lүn tinh thҫn. Ba mҽ là nguӗQÿӝng lӵc to lӟn, WK~Fÿҭy tôi cӕ gҳng và hoàn thiӋQKѫQ Hӗ Hoàng Tuҩn ii TÓM TҲT Trong nghiên cӭu này, 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a@TXLQR[DOLQHÿѭӧc tәng hӧp thành công tӯ hai tác chҩt 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole và phenylacetic acid thông qua phҧn ӭQJ ÿyQJ YzQJ 3LFWHW-Spengler, vӟi hiӋu suҩt phân lұp là 81%. ChuyӇn hóa dӉ dàng xҧy ra vӟi sӵ có mһt cӫDOѭXKXǤnh nguyên tӕ YjED]ѫDABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) ӣ vai trò chҩt xúc tiӃn. ҦQKKѭӣng cӫa các yӃu tӕ ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng, bao gӗm nhiӋWÿӝGXQJP{LP{LWUѭӡng phҧn ӭng, loҥLYjÿѭѫQJ OѭӧQJED]ѫVӱ dөQJÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh, tӍ lӋ mol tác chҩt, thӡi gian phҧn ӭng, lҫn OѭӧWÿѭӧc khҧo sát cho viӋc thiӃt lұSÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn. Mӝt sӕ cҩu trúc sҧn phҭm có gҳn các nhóm thӃ QKѭWULIOXRURPHWK\OQLWULOHHVWHUKRһFDPLQHÿӅXÿѭӧc phân lұp thành công vӟi hiӋu suҩt tӯ WUXQJEuQKÿӃn cao. Cҩu trúc cӫa các hӧp chҩWÿѭӧF[iFÿӏnh thông TXDSKѭѫQJSKiSSKkQWtFKSKә cӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân (1H và 13C NMR). Bên cҥnh ÿy, luұQYăQFNJQJÿm ÿӅ xuҩt quy trình tәng hӧp cho khung sҧn phҭPWѭѫQJWӵ xuҩt phát tӯ nguyên liӋu benzyl alcohol hoһc mӝt sӕ tác nhân NKiFQKѭSLFROLQHĈLӇm mӟi cӫa phҧn ӭng khi sӱ dөQJOѭXKXǤnh nguyên tӕ là mӝt hóa chҩt vӟi giá thành thҩp, có sҹn, và có thӇ thay thӃ các xúc tác kim loҥi chuyӇn tiӃp cho quy trình tәng hӧp khung chҩt pyrrolo-quinoxaline. 1JRjLUDÿLӅu kiӋn phҧn ӭQJNKiÿѫQJLҧn, chuyӇn hóa oxy hóa ± khӱ diӉn ra giӳa hai tác chҩt và không cҫn sӱ dөng thêm bҩt kǤ tác nhân cho/nhұQÿLӋn tӱ khác. iii ABSTRACT In this work, 7-methyl-4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline was successfully prepared from 1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1H-pyrrole and phenylacetic acid through Pictet-Spengler cyclization with an isolated yield of 81%. Conversions occurred in the presence of elemental sulfur and DABCO base (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane) as promoters. The influence of factors on the reaction yield, including temperature, solvent, media, type and equivalent of base, sulfur equivalent, molar ratio of substrates, reaction time, were in turn investigated for the establishment of standard conditions. Various product scaffolds bearing substitutes such as trifluoromethyl, nitrile, ester or amine were isolated in moderate to good yields. These structures were determined using nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H and 13C NMR). In addition, the study also proposed a synthetic procedure stemmed from benzyl alcohols or several other substrates such as picolines. One advancement of the reaction was the use of elemental sulfur which was considered a raw material with affordable prices, availability, as well as possibility in the replacement of transition metals for achieving pyrrolo[1,2-a]quinoxaline motifs. Moreover, reaction conditions were simply set up, and redox condensation between two reactants occurred smoothly without adding further electron transfer agents. iv LӠ,&$0Ĉ2$1 Tác giҧ [LQFDPÿRDQOXұQYăQQj\OjF{QJWUuQKQJKLrQFӭu cӫa cá nhân tác giҧ, ÿѭӧc thӵc hiӋQGѭӟi sӵ Kѭӟng dүn cӫa GS. TS. Phan 7KDQK6ѫQ1DPYj761JX\Ӊn Thanh Tùng, tҥi Phòng thí nghiӋm TrӑQJÿLӇPĈ+4*-HCM Nghiên cӭu Cҩu trúc Vұt liӋX0$1$57UѭӡQJĈҥi hӑF%iFK.KRDĈ+4*73+&0 Sӕ liӋu, kӃt quҧ nghiên cӭu và kӃt luұn trong luұQYăQQj\OjKRjQWRjQWUXQJWKӵc. TP. Hӗ Chí MiQKWKiQJQăP Tác giҧ Hӗ Hoàng Tuҩn v MӨC LӨC LӠI CҦ0Ѫ1 ............................................................................................................ i TÓM TҲT .................................................................................................................ii ABSTRACT ............................................................................................................ iii LӠ,&$0Ĉ2$1 ..................................................................................................... iv MӨC LӨC ................................................................................................................. v DANH MӨC HÌNH ................................................................................................viii DANH MӨ&ĈӖ THӎ .............................................................................................. xi DANH MӨC BҦNG ................................................................................................ xii DANH MӨC TӮ VIӂT TҲT .................................................................................xiii ĈҺT VҨ1Ĉӄ ............................................................................................................ 1 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN ..................................................................................... 2 1.1. Khung chҩt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline .............................................................. 2 1.1.1. Tәng quan vӅ khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline .......................................... 2 1.1.2. Tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline ................................................ 4 1.1.2.1. Quy trình chung ................................................................................... 4 3KҧQӭQJ3LFWHW-Spengler ..................................................................... 7 1.1.2.3. Tәng hӧp tӯ 1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole ........................................ 9 1.1.2.4. Tәng hӧp tӯ 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole ......................................... 11 /ѭXKXǤnh nguyên tӕ ...................................................................................... 22 1.2.1. Tәng quan vӅ OѭXKXǤnh ........................................................................... 22 1.2.2. Các phҧn ӭng giӳDQLWURDUHQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ ............................. 24 ĈLӅu chӃ benzothiazole ...................................................................... 25 ĈLӅu chӃ thioamide ............................................................................ 33 ĈӏQKKѭӟng, mөc tiêu, nӝLGXQJYjSKѭѫQJSKiSQJKLrQFӭu ......................... 38 ĈӏQKKѭӟng nghiên cӭu ............................................................................ 38 vi 1.3.2. Mөc tiêu ................................................................................................... 40 1.3.3. Nӝi dung .................................................................................................. 40 3KѭѫQJSKiS ............................................................................................ 41 &+ѬѪ1*7+ӴC NGHIӊM .............................................................................. 42 2.1. Hóa chҩt và thiӃt bӏ ......................................................................................... 42 2.1.1. Hóa chҩt ................................................................................................... 42 2.1.2. ThiӃt bӏ..................................................................................................... 45 2.2. Quy trình thӵc nghiӋm chung ......................................................................... 46 2.3. Quy trình tәng hӧp gram-scale & tәng hӧp one-pot ........................................ 48 &+ѬѪ1*.ӂT QUҦ VÀ BÀN LUҰN ............................................................. 50 3.1. Tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ arylacetic acid......................... 50 3.1.1. Tәng hӧp tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole....................................... 51 3.1.2. KhҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng .................................................................... 55 3.1.2.1. NhiӋWÿӝ phҧn ӭng ............................................................................. 57 3.1.2.2. Dung môi ........................................................................................... 58 0{LWUѭӡng khí quyӇn ........................................................................ 59 3.1.2.4. LoҥLED]ѫ ........................................................................................... 61 ĈѭѫQJOѭӧQJED]ѫ'$%&2............................................................... 63 ĈѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh ..................................................................... 65 3.1.2.7. TӍ lӋ mol tác chҩt ............................................................................... 66 3.1.2.8. Thӡi gian phҧn ӭng ............................................................................ 67 ĈLӅu kiӋn tiêu chuҭn .......................................................................... 69 3.1.3. Khҧo sát nhóm thӃ .................................................................................... 69 3.1.3.1. Các dүn xuҩt cӫa 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole/indole ....................... 69 3.1.3.2. Các dүn xuҩt cӫa phenylacetic acid .................................................... 75 3.2. Tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ benzyl alcohol ........................ 81 3.2.1. KhҧRViWÿLӅu kiӋn phҧn ӭng .................................................................... 81 vii ĈѭѫQJOѭӧng DABCO ....................................................................... 81 3.2.1.ĈѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤnh ..................................................................... 82 3.2.1.3. TӍ lӋ mol tác chҩt ............................................................................... 84 3.2.1.4. Thӡi gian phҧn ӭng ............................................................................ 85 ĈLӅu kiӋn tiêu chuҭn .......................................................................... 86 3.2.2. Khҧo sát nhóm thӃ .................................................................................... 87 3.3. Tәng hӧp khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ các picoline ............................ 88 3.4. Tәng hӧp quy mô gram .................................................................................. 92 &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt ................................................................................................ 93 &ѫFKӃ phҧn ӭng arylacetic acid ............................................................... 93 &ѫFKӃ phҧn ӭng benzyl alcohol ............................................................... 97 &+ѬѪ1*.ӂT LUҰN..................................................................................... 100 DANH MӨ&&Ð1*75Î1+Ĉ­&Ð1*%Ӕ ...................................................... 101 TÀI LIӊU THAM KHҦO .................................................................................... 109 PHӨ LӨC A ± ĈѬӠNG CHUҬN .............................................................................. i PHӨ LӨC B ± DӲ LIӊU PHӘ NMR ..................................................................... iii PHӨ LӨC C ± DӲ LIӊU PHӘ MS & HRMS ................................................... lxxiv viii DANH MӨC HÌNH Hình 1.1. Khung hӳXFѫS\UUROR>-a]quinoxaline và mӝt sӕ cҩXWU~FWѭѫQJWӵ. ....... 2 Hình 1.2. Mӝt sӕ cҩu trúc hӳXFѫFyFKӭa khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline vӟi các hoҥt tính sinh hӑFÿDGҥng. ................................................................................................. 3 Hình 1.3. 4X\WUuQKFKXQJFKRFiFSKѭѫQJWhӭc tәng hӧp khung chҩt hӳXFѫ-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. .......................................................................................... 4 Hình 1.4. Tәng hӧp các dүn xuҩt pyrrolo-quinoxaline theo quy trình cә ÿLӇn. ............ 5 Hình 1.5. Tәng hӧp pyrrolo-TXLQR[DOLQHWK{QJTXDFѫFKӃ Pictet-Spengler. ............... 6 Hình 1.6. Các ví dө minh hӑa cho phҧn ӭQJÿyQJYzQJQӝi phân tӱ Pictet-Spengler. . 7 Hình 1.7. &ѫFKӃ Pictect-Spengler cho phҧn ӭng tәng hӧp pyrrolo-quinoxaline. ........ 8 Hình 1.8. &iFSKѭѫQJWKӭc tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxDOLQHÿLWӯ hai tác chҩt 2-(1H-pyrrol-1-yl)aniline và benzaldehyde. ................................................................ 9 Hình 1.9. Quy trình tәng hӧp thông qua các tiӅn chҩt thay thӃ benzaldehyde............ 10 Hình 1.10. Tәng hӧp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ tiӅn chҩt 1-(2-nitrophenyl)pyrrole. .................................................................................................................................. 11 Hình 1.11. 3KѭѫQJSKiSWLrQSKRQJFKRTX\WUuQKWәng hӧp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline xuҩt phát tӯ các tiӅn chҩt nitroarene. ......................................................................... 12 Hình 1.12. Sӱ dөng phӭc sҳt Knölker trong tәng hӧp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. ..... 13 Hình 1.13. ĈӏQKKѭӟQJÿӅ xuҩt cho phҧn ӭng tәng hӧp cӫa các glycol. .................... 15 Hình 1.14. Tәng hӧp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ các dүn xuҩt glycol. ................... 16 Hình 1.15. Tәng hӧp pyrrolo-quinoxaline tӯ tác chҩt nitroarene và benzylamine...... 17 Hình 1.16. Phҧn ӭng tәng hӧp tӯ 1-(2-nitrophenyl)pyrrole và benzaldehyde. ........... 18 Hình 1.17. Quy trình tәng hӧp one-pot cho khung chҩt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline xuҩt phát tӯ tiӅn chҩt 2-nitroaniline và phenylacetic acid. ................................................. 19 Hình 1.18. &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho phҧn ӭng tәng hӧp sӱ dөng vұt liӋu FeMoSe. ........... 20 Hình 1.19. Mô hình minh hӑDFKROѭXKXǤnh nguyên tӕ ӣ dҥng các phân tӱ S8......... 22 Hình 1.20. &ѫFKӃ tҩn công ái nhân cӫDED]ѫWURQJTXiWUuQKPӣ vòng S8. ............... 23 Hình 1.21. Quy trình khӱ QLWURDUHQHWKjQKDQLOLQHWѭѫQJӭng trong hӋ OѭXKXǤnh. ... 24 Hình 1.22. Tәng hӧp 2-aryl benzothiazole thông qua phҧn ӭng cӫa 2-halo nitrobenzene, SLFROLQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ. .............................................................................. 25 ix Hình 1.23. Tәng hӧp 2-aroyl benzothiazole tӯ o-chloronitrobenzene và acetophenone. .................................................................................................................................. 26 Hình 1.24. Tәng hӧp benzothiazole tӯ các tác chҩWSKHQ\ODFHWLFDFLGYjOѭXKXǤnh.. 27 Hình 1.25. &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho phҧn ӭng tәng hӧp tӯ arylacetic acid. ....................... 28 Hình 1.26. Tәng hӧp 2-aryl benzothiazole tӯ EHQ]\ODPLQHYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ. 29 Hình 1.27. ĈӏQKKѭӟng tәng hӧp 2-aryl benzothiazole tӯ tác chҩt benzaldehyde. ..... 30 Hình 1.28. Mӣ rӝng phҥm vi tәng hӧp các sҧn phҭm 2-aryl benzothiazole. .............. 31 Hình 1.29. Tәng hӧp benzothiazole sӱ dөQJQKyPÿӏQKKѭӟng N,N-dialkylamino. .. 32 Hình 1.30. Tәng hӧp thioamide dӵDWUrQFѫFKӃ phҧn ӭng Willgerodt-Kindler. ........ 33 Hình 1.31. Tәng hӧp các cҩXWU~FWKLRDPLGHWKѫPWӯ phҧn ӭng cӫa nitroarene, arylacetic DFLGYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ. .................................................................................... 34 Hình 1.32. &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho tәng hӧSWKLRDPLGHWK{QJTXDFѫFKӃ gӕc tӵ do. ....... 35 Hình 1.33. Tәng hӧp thioamide tӯ QLWURDUHQHPHWK\OD]DDUHQHYjOѭXKXǤnh. ........... 36 Hình 1.34. Mӝt sӕ nghiên cӭXWUѭӟFÿk\OLrQTXDQÿӃn phҧn ӭng giӳa các nitroarene, DU\ODFHWLFDFLGYjOѭXKXǤnh nguyên tӕ. .................................................................... 39 Hình 1.35. TiӃp cұn khung hӳXFѫS\UUROR-quinoxaline thông qua phҧn ӭng sӱ dөng OѭXKXǤnh nguyên tӕ. ................................................................................................ 40 Hình 2.1. Quy trình thӵc nghiӋm cho phҧn ӭng tәng hӧp khung hӳX Fѫ -phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. ........................................................................................ 46 Hình 2.2. Quy trình thӵc nghiӋm cho tәng hӧp gram-scale. ...................................... 48 Hình 2.3. Quy trình thӵc nghiӋm tәng hӧp one-pot................................................... 48 Hình 3.1. Quy trình tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ 1-(2-nitrophenyl)1H-pyrrole và arylacetic acid vӟi sӵ tham gia cӫDOѭXKXǤnh nguyên tӕ. ................... 50 Hình 3.2. Các phҧn ӭng tәng hӧp tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole 1a-1h. ....... 51 Hình 3.3. &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho quy trình tәng hӧp Clauson-Kaas. .............................. 52 Hình 3.4. Các phҧn ӭng tәng hӧp các tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-indole 1i & 1j và 1-(2-nitrophenyl)-1H-imidazole 1k. .......................................................................... 53 Hình 3.5. ĈLӅu kiӋQEDQÿҫXÿѭӧc dùng cho quy trình khҧo sát phҧn ӭng. ................ 56 Hình 3.6. ĈLӅu kiӋn tiêu chuҭn cho phҧn ӭng xuҩt phát tӯ phenylacetic acid. ........... 69 Hình 3.7. Thí nghiӋm khҧo sát các nhóm thӃ 1-(2-nitroaryl)-1H-pyrrole/indole. ....... 70 Hình 3.8. Thí nghiӋm vӟi tác chҩt 1-(2-nitrophenyl)-1H-imidazole 1k. .................... 71 x Hình 3.9. Thí nghiӋm khҧo sát các nhóm thӃ arylacetic acid. .................................... 75 Hình 3.10. ĈLӅu kiӋQEDQÿҫXÿѭӧc dùng cho quy trình khҧo sát phҧn ӭng vӟi alcohol. .................................................................................................................................. 81 Hình 3.11. ĈLӅu kiӋn tiêu chuҭn cho phҧn ӭng xuҩt phát tӯ benzyl alcohol. ............. 86 Hình 3.12. Thí nghiӋm khҧo sát các nhóm thӃ alcohol. ............................................. 87 Hình 3.13. Tәng hӧp 4-heteroaryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline tӯ tác chҩt picoline. .... 92 Hình 3.14. Tәng hӧp gram-scale cho khung sҧn phҭm pyrrolo-quinoxaline. ............. 92 Hình 3.15. Thӱ nghiӋm quy trình tәng hӧp vӟi mӝt sӕ WiFQKkQOѭXKXǤnh khác nhau. .................................................................................................................................. 93 Hình 3.16. Thӱ nghiӋm phҧn ӭng one-pot cho quy trình tәng hӧp hiӋn tҥi................ 93 Hình 3.17. Thí nghiӋm khҧRViWFѫFKӃ cho phҧn ӭng cӫa arylacetic acid. ................ 94 Hình 3.18. Mӝt sӕ phҧn ӭQJFѫFKӃ liên quan tӯ nghiên cӭXWUѭӟc. .......................... 95 Hình 3.19. &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho phҧn ӭng tәng hӧp xuҩt phát tӯ arylacetic acid. ........ 96 Hình 3.20. Thí nghiӋm khҧRViWFѫFKӃ cho phҧn ӭng cӫa benzyl alcohol. ................ 98 Hình 3.21. &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cho phҧn ӭng tәng hӧp xuҩt phát tӯ benzyl alcohol......... 99 xi DANH MӨ&ĈӖ THӎ Ĉӗ thӏ 3.1. ҦQKKѭӣng cӫa nhiӋWÿӝ ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. .................................... 57 Ĉӗ thӏ 3.2. ҦQKKѭӣng cӫDÿLӅu kiӋQGXQJP{LÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ................... 59 Ĉӗ thӏ 3.3. ҦQKKѭӣng cӫDP{LWUѭӡng khí quyӇQÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ............... 60 Ĉӗ thӏ 3.4. ҦQKKѭӣng cӫDED]ѫÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng........................................... 61 Ĉӗ thӏ 3.5. ҦQKKѭӣng cӫDÿѭѫQJOѭӧnJ'$%&2ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. .............. 64 Ĉӗ thӏ 3.6. ҦQKKѭӣng cӫDÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤQKÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ............ 65 Ĉӗ thӏ 3.7. ҦQKKѭӣng cӫa tӍ lӋ mol tác chҩt (1a/2aÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ........... 66 Ĉӗ thӏ 3.8. KӃt quҧ khҧo sát thӡi gian phҧn ӭng vӟi phenylacetic acid. ..................... 68 Ĉӗ thӏ 3.9. ҦQKKѭӣng cӫDÿѭѫQJOѭӧQJ'$%&2ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. .............. 82 Ĉӗ thӏ 3.10. ҦQKKѭӣng cӫDÿѭѫQJOѭӧQJOѭXKXǤQKÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. .......... 83 Ĉӗ thӏ 3.11. ҦQKKѭӣng cӫa tӍ lӋ mol tác chҩt (1a/4aÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ......... 84 Ĉӗ thӏ 3.12. KӃt quҧ khҧo sát thӡi gian phҧn ӭng vӟi benzyl alcohol. ....................... 86 xii DANH MӨC BҦNG Bҧng 2.1. Danh sách hóa chҩt sӱ dөng. ..................................................................... 42 Bҧng 3.1. Tác chҩt tәng hӧp. .................................................................................... 53 Bҧng 3.2. Thông sӕ vұt lý cӫa mӝt sӕ ED]ѫÿѭӧc khҧo sát. ....................................... 63 Bҧng 3.3. Nhóm thӃ cӫa 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole/indole................................... 72 Bҧng 3.4. Nhóm thӃ cӫa arylacetic acid. ................................................................... 77 Bҧng 3.5. Nhóm thӃ cӫa benzyl alcohol. ................................................................... 89 xiii DANH MӨC TӮ VIӂT TҲT AcOH acid acetic Ar argon DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DBU 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene DCE dichloroethane DMF dimethylformamide DMSO dimethyl sulfoxide EtOH ethanol GC gas chromatography ± sҳc ký khí GC-MS gas chromatography mass spectrometry ± sҳc ký khí ghép khӕi phә H/EA hexanes/ethyl acetate MeOH methanol MW microwave ± vi sóng NDMP 11¶-dimethylpiperazine NMM N-methylmorpholine NMP N-methylpiperidine NMR nuclear magnetic resonance ± cӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân PEG-400 polyethylene glycol 400 p-DBSA p-dodecylbenzenesulfonic acid p-TsOH p-toluenesulfonic acid TBHP tert-butyl hydroperoxide TEA triethylamine TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl THF tetrahydrofuran t-BuOH tert-butyl alcohol 1 ĈҺT VҨ1Ĉӄ Quy trình tәng hӧp khung chҩt 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline FҫQ WUҧL TXD QKLӅXEѭӟFWKӵFKLӋQ&iFQJKLrQFӭXFKӫ\ӃX[XҩWSKiWWӯQJX\rQOLӋX-(2-aminophenyl)-1H-S\UUROHYjFKRWKҩ\YүQFzQQKLӅXKҥQFKӃNKLFҫQSKҧLWLӃQKjQKJLDLÿRҥQ NKӱ Wӯ WLӅQ FKҩW WUѭӟF ÿy 0ӝW Vӕ WLӃS FұQ [XҩW SKiW WUӵF WLӃS Wӯ WiF FKҩW 1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole FyWKӇÿѭӧF[HPOjPӝWEѭӟFWLӃQÿiQJNӇGRU~WQJҳQF{QJÿRҥQ ÿLӅX FKӃ 7X\ QKLrQ KҫX KӃW FiF F{QJ Eӕ Qj\ ÿӅX \rX FҫX Vӱ GөQJ [~F WiF NLP ORҥL FKX\ӇQ WLӃS YjKRһF FҫQ ÿѭӧF WLӃQ KjQK WURQJ ÿLӅX NLӋQ NKҳF QJKLӋW 9u Oê GR Qj\ SKѭѫQJSKiSWLӃSFұQÿӕLYӟLFiFGүQ[XҩWS\UUROR-TXLQR[DOLQHYүQFzQOjPӝWWUӣQJҥL 7UrQPӝWSKѭѫQJGLӋQNKiFFiFSKҧQӭQJWәQJKӧSVӱGөQJOѭXKXǤQKQJX\rQ WӕQKѭPӝWWiFFKҩWWKDPJLDYjRSKҧQӭQJKRһFYӟLYDLWUzFKҩW[~FWLӃQWiFQKkQWUDR ÿәLÿLӋQWӱÿmWKXK~WÿѭӧFQKLӅXVӵFK~êFӫDFiFQKyPNKRDKӑFWURQJQKӳQJQăP JҫQÿk\Ĉk\FyWKӇÿѭӧF[HPOjPӝWKѭӟQJWLӃSFұQKLӋXTXҧ, GRPDQJOҥLQKLӅX ѭX WKӃWәQJKӧS, QKѭÿLӅXNLӋQÿѫQJLҧQNK{QJVӱGөQJGXQJP{LKҥQFKӃYLӋFÿѭD YӃW NLP ORҥL YjR FiF TX\ WUuQK WәQJ KӧS KӳX Fѫ Ngoài ra, OѭX KXǤQK QJX\rQ Wӕ Oj PӝW QJX\rQOLӋXSKәELӃQFyVҹQYӟLJLiWKjQKWKҩS(GRÿѭӧFNKDLWKiFGѭӟLGҥQJVҧQSKҭP SKөWURQJFiFTX\WUuQKOӑFGҫX)NK{QJÿӝFKҥLYjGӉWKDRWiFWURQJFiFWKtQJKLӋP /XұQ YăQ Qj\ ÿѭӧF WKӵF KLӋQ YӟL tên ÿӅ WjL ³6ӱ GөQJ OѭX KXǤQK QJX\rQ Wӕ WURQJWәQJKӧSFiFGүQ[XҩW-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline´. Công trình này ÿѭӧF WLӃQKjQK GӵDWUrQ SKҧQӭQJJLӳD KDLWiFFKҩWEDQÿҫXOj-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrole YjSKHQ\ODFHWLFDFLGFQJYӟLVӵFyPһWFӫD OѭXKXǤQKYj PӝWKӧSFKҩWÿyQJYDLWUz [~FWiFED]ѫ 2 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN &+ѬѪ1* TӘNG QUAN 1.1. Khung chҩt pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 1.1.1. Tәng quan vӅ khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline QuinoxDOLQH Oj PӝW WURQJ QKӳQJ NKXQJ FKҩW TXDQ WUӑQJ Yj SKә ELӃQ EұF QKҩW WURQJKyDKӑFKӳXFѫ 0ӝWVӕFҩXWU~FFyFKӭDNKXQJTXLQR[DOLQHÿmÿѭӧFWuPWKҩ\Yj VӱGөQJWURQJFiFSKѭѫQJSKiSWUӏOLӋXYӟLQKLӅXÿһFWtQKVLQKKӑFQәLEұW [1-4]. Bên FҥQKÿyKӧSFKҩWQj\FzQFKRWKҩ\SKҥPYLӭQJGөQJWURQJOƭQKYӵFWKXӕFQKXӝP [5], FKҩWEiQGүQ [6] và diode SKiWTXDQJKӳXFѫ2/('s) [7, 8]. KKXQJFKҩWTXLQR[DOLQH JҳQYӟLGӏYzQJWKѫPQăPFҥQKÿmÿѭӧFFKӍ UDQKѭFiFFҩXWU~FIXVHG-quino[DOLQHWLӅP QăQJYjFyWKӇÿѭӧFPӣUӝQJWURQJPӝWORҥWFiFOƭQKYӵFNKiFQKDX [9, 10]. Trong Vӕ ÿyS\UUROR>-a@TXLQR[DOLQHÿѭӧFELӃWOjPӝWWURQJQKӳQJGүQ[XҩW YӟLFҩXtrúc [XҩW SKiWWӯGӏYzQJS\UUROHJҳQ WUӵFWLӃS trên khung quinoxaline thông qua các YӏWUt1-1 và C-FӫDFҧKDLYzQJ (Hình 1.1). MһFGKӋÿLӋQWӱ ÿmÿѭӧFVҳS[ӃSOҥLNKXQJKӳXFѫ này YүQÿҧPEҧRTX\WҳFHückel NKLVӕOѭӧQJ electron ʌ cho WKҩ\PӝWJLiWUӏWѭѫQJӭQJ YӟL4n + 2 = 14 (YӟLn = 3), YjGRÿy ÿѭӧF[HPOjPӝWKӧSFKҩWFyWtQKWKѫP Hình 1.1. Khung hӳXFѫS\UUROR>-a]quinoxaline và mӝt sӕ cҩXWU~FWѭѫQJWӵ. MӝWVӕNKXQJKӳXFѫVӣKӳXFҩXWU~FWѭѫQJÿӗQJYӟLS\UUROR>-a]quinoxaline JӗP có 4,5-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline (B), indolo[1,2-a]quinoxaline (C) và 5,6dihydro-indolo[1,2-a]quinoxaline (D) (Hình 1.1) FNJQJÿmWKXK~WÿѭӧFQKLӅXVӵTXDQ tâm trong OƭQKYӵFWәQJKӧSKӳXFѫÿӃQFiFWKӵFQJKLӋPFKX\rQVkXYӅKRҥWWtQKVLQK KӑF[11]. 7KұWYұ\FҩXWU~F-dihydro-indolo[1,2-a@TXLQR[DOLQHÿmÿѭӧFFKӭQJPLQK và ӭQJGөQJ YjRKRҥWÿӝQJNKiQJQҩPQKѭFKӕQJOҥLFiFORҥL QҩPSK\WRSDWKRJHQLF 3 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN KKXQJ FKҩW Qj\ FNJQJ Oj PӝW WURQJ QKӳQJ QJX\rQ OLӋX ÿҫ\ WLӅP QăQJ ÿѭӧF Vӱ GөQJ trong TX\WUuQKWKLӃW NӃ YjWәQJKӧSWKrPFiF FKҩWGLӋWQҩP khác WURQJQ{QJQJKLӋS [12]. 0һWNKiF ÿӕLYӟLFҩXWU~F pyrrolo[1,2-a]quinoxalineYӏWUt&-ÿѭӧF[HPOjPӝW WURQJQKӳQJYӏWUtTXDQWUӑQJEұFQKҩWNKLFiFQKyPWKӃJҳQWҥLYӏWUtQj\FKRWKҩ\PӝW ORҥW FiF KRҥW WtQK VLQK KӑF Yj GѭӧF KӑF QәL EұW, ÿLӇQ KuQK Oj FiF GүQ [XҩW -phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (A), ÿmÿѭӧF PӣUӝQJ WәQJKӧSYjӭQJGөQJUӝQJUmLWUrQWKӏ WUѭӡQJ 0ӝWVӕ ÿһFWtQKÿLӅXWUӏOkPVjQJ ÿѭӧFQJKLrQFӭX QKѭ FKӕQJNêVLQK [13-15], ÿӕLNKiQJWKөWKӇQRQ-peptide glucagon [16]FKӕQJWăQJVLQKWURQJӕQJQJKLӋP[17, 18], FNJQJQKѭÿyQJYDLWUzFӫDPӝWtác nhân kháng vi NKXҭQ(antimycobacterial) [19]. MӝWVӕ GүQ[XҩW FNJQJÿѭӧFVӱGөQJOjPÿҫXGzKXǤQKTXDQJFKRFiFYLVӧLDP\ORLG [20]. Ngoài ra, cҩu trúc hӳXFѫS\UUolo[1,2-a]quinoxaline có ÿDGҥng các dүn xuҩt khác nhau tҥi vӏ WUtÿѭӧc phát triӇQGѭӟi dҥng isoster cӫa loài Galipea và có cҩu tҥo gҫn giӕng vӟi cҩu trúc nguyên liӋXTXLQROLQHDONDORLGGRÿyVӣ hӳu các ÿһc tính sinh hӑc WѭѫQJ Wӵ [16, 21, 22]. 9t Gө ÿLӇQ KuQK Oj PӝW WURQJ QKӳQJ GүQ [XҩW 4-epoxypropylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (I) KRһF-(E)-styrylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline (IIYӟLPӝW VӕWtQKFKҩWJҫQJLӕQJ chimanine DFKLӃW[XҩWWӯORjLGalipeaÿѭӧFӭQJGөQJ trong WәQJKӧSGѭӧFSKҭPHình 1.2) [23, 24]. %rQFҥQKÿyPӝWQKyPNKRDKӑFGRGuillon GүQ ÿҫX FNJQJ ÿm QJKLrQ FӭX Yj SKiW KLӋQ PӝW Vӕ KRҥW WtQK ӭF FKӃ YL NKXҭQ Mycobacterium tuberculosis (M. tb) +5YWURQJSKzQJWKtQJKLӋPWӯFiFGүQ[XҩWSKHQ\O pyrrolo[1,2-a]quinoxalinylpyrrole carboxylic acid (III) [21]. Hình 1.2. Mӝt sӕ cҩu trúc hӳXFѫFyFKӭa khung pyrrolo[1,2-a]quinoxaline vӟi các hoҥt tính sinh hӑFÿDGҥng. 4 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN 1.1.2. Tәng hӧp 4-aryl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline 1.1.2.1. Quy trình chung phҧn ӭng khӱ Hình 1.3. Quy trình chung cho các SKѭѫQJ thӭc tәng hӧp khung chҩt hӳXFѫ-phenyl pyrrolo[1,2-a]quinoxaline. 1KѭÿmÿѭӧFÿӅFұS phía trên, kKXQJKӳXFѫ4-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline và các GүQ [XҩW WKӇ KLӋQ PӝW Vӕ ÿһF WtQK QәL EұW WURQJ YLӋF ӭQJ GөQJ YjR OƭQK YӵF QJKLrQFӭX OLrQTXDQÿӃQKRҥWWtQKVLQKKӑFYjWәQJKӧS YұWOLӋXFKӭFQăQJ, GRYұ\các SKѭѫQJSKiSWLӃSFұQFKRNKXQJKӧSFKҩWKӳXFѫ Qj\FNJQJ ngày càng WUӣQrQÿDGҥQJ. 1KLӅXTX\WUuQKWKӵFQJKLӋPÿm ÿѭӧFNKDLWKiFQKҵPWKXÿѭӧFFiFFҩXWU~Fpyrrolo[1,2-a]quinoxaline [15, 17, 25] FNJQJQKѭ-dihydropyrrolo[1,2-a]quinoxaline [26-28] YjFiFGүQ[XҩWNKiF[29-31]. Nhìn chung, ÿDVӕ FiFSKѭѫQJSKiSFҫQ WUҧLTXDPӝWKӧS FKҩWWUXQJJLDQFyFKӭDNKXQJS\UUROH và mang PӝWQKyPFKӭFӣ YӏWUtortho trên vòng SKHQ\OÿyQJYDLWUz³nitrogen synthon´ FKRSKҧQӭQJÿyQJYzQJKuQKWKjQKNKXQJVҧQ SKҭP PRQJPXӕQ7KHRÿy1-(2-aminophenyl)-1H-pyrrole (3) là FKҩW trung gian ÿLӇQ hình ÿѭӧFVӱGөQJWURQJKҫXKӃWFiFF{QJEӕ WUѭӟFÿk\ &ҫQOѭXêUҵQJQJX\rQOLӋX aniline (3OjPӝWKyDFKҩWNK{QJFyVҹQGRÿyFҫQWLӃQKjQKÿLӅXFKӃWK{QJTXDFiF KyDFKҩWWKѭѫQJPҥLWUrQWKӏWUѭӡQJ Quy trình ÿѭӧFWKӵFKLӋQWK{QJTXDED EѭӟFWәQJ KӧSFKtQKQKѭÿѭӧFWUuQKEj\ӣHình 1.3ӢEѭӟFÿҫXWLrQQKyPFKӭFDPLQRWUrQWLӅQ FKҩW -nitroaniline (1) ÿѭӧF FKX\ӇQ KyD WKjQK khung S\UUROH WK{QJ TXD SKҧQ ӭQJ Clauson-Kaas Fә ÿLӇQ, cùng YӟL Vӵ WKDP JLD FӫD WiF FKҩW FzQ OҥL Oj 2,5-dimethoxy-