Tài liệu So sánh hiệu quả phương pháp iui có kích thích buồng trứng bằng ai hoặc cc trong điều trị vô sinh

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Louise Brown-ủửựa treỷ ủaàu tieõn treõn theỏ giụựi ra ủụứi tửứ kyừ thuaọt thuù tinh trong oỏng nghieọm taùi Anh naờm 1978 ủaừ ủaựnh daỏu moọt bửụực ủoọt phaự trong ủieàu trũ voõ sinh, mang laùi nieàm hy voùng ủửụùc laứm cha, laứm meù cho haứng trieọu caởp vụù choàng voõ sinh. Vô sinh không chỉ là vấn đề đã và đang được quan tâm ở các nước mà còn là một trong những vấn đề hàng đầu trong chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản của thế giới. Ở Việt Nam tỷ lệ vô sinh ngày càng cao.Tỷ lệ này theo Nguyễn Khắc Liêu là 13%, trong đó nguyên nhân do chồng là 40%, do vợ là 40% số còn lại là không rõ nguyên nhân [8]. Từ thực trạng trên, ở nước ta việc điều trị vô sinh là một nội dung quan trọng của chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản và chiến lược dân số từ năm 2001 – 2010. Có nhiều phương pháp điều trị vô sinh, trong đó phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT) bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), là phương pháp phổ biến, đơn giản, ít nguy hiểm, chi phí thấp, đạt hiệu quả cao, phù hợp với hoàn cảnh thực tiễn hiện nay.Vỡ kỹ thuật này có thể triển khai rộng rãi đến tuyến tỉnh và các trung tâm y tế có cán bộ được đào tạo và có đủ trang thiết bị đáp ứng cho kỹ thuật này. Các báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng của phương pháp IUI dao động rất lớn từ 10% - 30%. Sự kết hợp KTBT với IUI đã đưa đến sự cải thiện rõ rệt tỷ lệ có thai lâm sàng của kỹ thuật này. KTBT bằng Clomiphen Citrate (CC) kết hợp với IUI đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị vô sinh do người vợ có rối loạn phúng noón. Cỏc chu kỳ sử dụng CC, mặc dù chi phí thấp nhưng thường gây niêm mạc tử cung (NMTC) mỏng và chất nhày cổ tử cung (CTC) không thuận lợi, tác dụng kháng estrogen kéo dài. Các tác dụng này khiến tỷ lệ có thai thấp và tỷ lệ sẩy thai tăng [35]. 2 Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hoá Aromatase Inhibitor (AI) đã được nghiên cứu để điều trị vô sinh [58], AI là một cytochrome P – 450 haemoprotein, phức hợp enzyme có tác dụng làm ngăn chặn quá trình chuyển hóa của androstenedione và testosterone thành estrogen do đó làm ức chế chọn loc quá trình tổng hợp estrogen [30] Khi sử dụng AI vào đầu pha nang noãn, có thể gia tăng sự chế tiết của FSH từ tuyến yên và kích thích nang noãn phát triển. AI có thời gian bán huỷ ngắn (48 giê) so với CC và do đó nó được đào thải nhanh chóng khỏi cơ thể [38],[61]. Ngoài ra, do không có tác dụng ức chế cạnh tranh với thụ thể estrogen trên mô đích nên nó không có những tác dụng bất lợi của CC mà ta đã biết [57]. Nhiều báo cáo gần đây đã chứng minh hiệu quả của AI trong KTBT trên bệnh nhân kháng CC [56],[57]. AI với các đặc tính và hiệu quả nổi bật, có thể trở thành một trong những thuốc sử dụng thường quy để KTBT trong tương lai. Cho đÕn nay, chưa có báo cáo nào ở Việt Nam khảo sát về hiệu quả của các chất AI với các phác đồ khác nhau để kích thích buồng trứng. Tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương đã thực hiện kỹ thuật IUI sau khi kích thích sự phát triển của nang noãn và gây phóng noãn từ gần 30 năm nay[14], nhưng chưa có thống kê chính xác về việc so sánh hiệu quả có thai của phương pháp IUI qua từng phác đồ kích thích nang noãn phát triển. Xuất phát từ thực tế nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “So sánh hiệu quả phương pháp IUI có kích thích buồng trứng bằng AI hoặc CC trong điều trị vô sinh tại Bệnh viện Phụ sản trung ương từ tháng 5/2009 đến tháng 10/2009" với các mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. 2. So sánh hiệu quả kích thích nang noãn phát triển của hai phác đồ. 3. Xác định tỷ lệ có thai của hai phác đồ qua kỹ thuật IUI. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Định nghĩa về vô sinh Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), vô sinh là trạng thái không có thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào [8]. Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra, hoặc với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã được coi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm. Vô sinh nguyờn phỏt (vô sinh I) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát (vô sinh II) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1lần. Vô sinh nam là vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là khi nguyên nhân hoàn toàn do người vợ. Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển hiện có mà không phát hiện được nguyên nhân nào có thể giải thích được. 1.2. Sự thụ thai Sự thụ thai bao gồm hai quá trình: sự thụ tinh và sự làm tổ của trứng. Thụ tinh là sự kết hợp của một tế bào đực (tinh trùng) và một tế bào cỏi (noón) để tạo thành một tế bào mới là trứng. Trứng sẽ làm tổ để phát triển thành thai và phần phụ của thai [20]. 1.2.1. Noãn bào 1.2.1.1. Sinh lý sinh sản của nữ giới: Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soát bởi hệ thống thần kinh - nội tiết. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là hai buồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn. Sự hoạt động của các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soát phức tạp, bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và 4 bản thân nội tại buồng trứng. Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trình điều hoà này nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ức chế thông qua các nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục [2]. 1.2.1.2. Vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormone được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác. Vùng dưới đồi Tuyến yên Buồng trứng Hỡnh 1.1. Sơ đồ minh họa vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng . (Theo Clinical Gynecologic Endocrinogy and Infertility-Sixth Edition-Lippincott Williams and Wilkins) * Vùng dưới đồi: 5 Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH được phóng thích vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút [3]. Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng và hoạt hoỏ cỏc tiểu đơn vị của gonadotropin. Khi sử dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Vì vậy, thiếu GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH đều không được bài tiết [68],[27]. * Tuyến yên: Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm. Tuyến yên gồm 2 phần có nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn toàn khác nhau đó là thuỳ trước và thuỳ sau [3]. Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó cú cỏc tế bào bài tiết hormone hướng sinh dục FSH và LH duới tác dụng của GnRH [3],[46]. Mỗi hormone mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ của nang noãn. 6 LH: Có tác dụng : - Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành. - Phối hợp FSH gây hiện tượng phúng noón. - Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể. - Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen. * Buồng trứng : Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kích thước 4 x 2 x 1 cm. Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ buồng trứng và vùng tuỷ buồng trứng. Các nang noón nguyờn thuỷ tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng, chúng bao gồm cỏc noón bào được bao quanh bởi các tế bào hạt, ngoài cùng là các tế bào vỏ. Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liên kết không có chức năng sinh sản [2]. Khởi đầu thời kỳ trưởng thành sinh dục ở hai buồng trứng có khoảng 400.000 nang noón nguyờn thuỷ và nang noãn ở tất cả các giai đoạn. Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn nang noón nguyờn thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp và nang de Graaf. Sự trưởng thành từ nang noón nguyờn thuỷ đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc hormone FSH và LH kéo dài khoảng 3 tháng [40]. 7 7. Hoàng thể đã thoái 6. Thể vàng (Bạch thể) 5. Nang trống (Thể xuất huyết) 1. Nang nguyên thuỷ 4. Sự phóng noãn Lớp tế bào hạt Trứng 2. Nang sơ cấp Dịch nang Tế bào trứng 3. Nang trưởng thành Tế bào nang Ba tháng Hình: 1.2. sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis). (Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 ) ▪ Chức năng của buồng trứng: Chức năng ngoại tiết (sinh noãn) Nang noón nguyờn thuỷ có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noón chớn có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng phân bào. Noón chớn có đường kính khoảng 100 àm . Dưới tác dụng của LH nang noón chớn phúng ra 1 noón chớn có thể thụ tinh được vào giữa chu kỳ kinh nguyệt. Chức năng nội tiết (chế tiết hormone sinh dục) BT chế tiết ra 3 hormone chính: estrogen, progesterone và androgen là các hormone sinh dục có nhân steran nờn cũn được gọi là các steroid sinh dục. .Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra. 8 .Progesterone do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra. .Androgen do các tế bào rốn của BT chế tiết ra. Các hormone của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [40]. 1.2.1.3.Cơ chế phúng noón Trong mỗi một chu kỳ rụng trứng có khoảng 30 nang noãn tạo thành một đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ thuộc vào gonadotropin. Từ đoàn hệ noãn này sẽ có một nang noãn vượt trội được phát triển và trưởng thành. Các hormone tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành nang noãn gồm có các gonadotropin, inhibin và activin. Quá trình chọn lọc, phát triển và trưởng thành của nang noón nguyờn thuỷ bao gồm : - Nang sơ cấp có đường kính khoảng 50àm - Nang thứ cấp có đường kính khoảng 200àm - Nang tam cấp có đường kính khoảng 500àm, bắt đầu hình thành lớp vỏ trong nang, hình thành gũ noón và dịch trong nang. - Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20mm, dịch trong nang chế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh. Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau: * Pha nang noãn sớm FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng cửa từng cá thể sẽ kích thích các tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2). Dưới tác động của IGF-2 các tế bào vỏ buồng trứng biệt hoá thành lớp tế bào vỏ trong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp. Các tế bào vỏ trong này đáp ứng với tác động điều hoà của các hormone tuyến yên thông qua các thụ thể 9 của FSH và LH. Khi cholesterol trong máu được đưa vào tế bào vỏ chúng được chuyển hoá thành các androstenedione và testosterone. Các steroid này sẽ được phóng thích khoảng một nửa vào máu ngoại vi. Nửa còn lại khuyếch tán vào trong lớp tế bào hạt đang trưởng thành và sẽ được tạo vòng thơm dưới tác động của aromatase để thành estrone và estradiol [50]. FSH là hormone điều hòa chính của tuyến yên đối với sự phát triển của nang noãn. Trước hết, dưới tác dụng của FSH các tế bào hạt sẽ được kích thích sản xuất ra IGF-2. IGF-2 biệt hoá tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tế bào vỏ trong. Cuối cùng dưới tác dụng của LH, các tế bào vỏ trong sản xuất testosterone từ cholesterol sẽ chuyển thành estradiol dưới tác động của aromatase. Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tiết ra activin. Chất activin này không những ức chế sự sản xuất androgen trong tế bào vỏ mà còn kích thích tuyến yên sản xuất FSH. Cơ chế điều hoà này đảm bảo cho các hệ thống tạo vòng thơm cho estradiol hoạt động đầy đủ trong các tế bào hạt, đồng thới giúp cho các tế bào hạt trở nên nhạy cảm với LH. - Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản xuất cả activin lẫn inhibin. - Khi nồng độ activin tại buồng trứng tăng sẽ kích thích tuyến yên chế tiết FSH và ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol. - Khi nồng độ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên tiết FSH và kích thích tế bào vỏ nang tổng hợp testosterone từ cholesterol. FSH còn kích thích sự tăng sinh tế bào hạt buồng trứng thông qua insulin line-grow-factor-1 (IGF-1). IGF-1 được sản xuất tại gan dưới tác động của hormone tăng trưởng gonadotropin releasing hormone (GnRH), dưới dạng insulin grow factor-binding protein (IGFBP). Khi nồng độ FSH tăng sẽ 10 kích thích tác dụng của IGFBP protease, khi đó IGF-1 được tách khỏi IGFBP và có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [55]. * Pha chọn lọc Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càng tăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách đặc hiệu vào activin và nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác chất inhibin đồng thời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một cách tương đối. Chỉ những nang noón cú lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới có thể thu hút FSH và phát triển . Nhờ có tác dụng FSH mà số lượng các tế bào hạt buồng trứng được gia tăng và sản xuất inhibin và follistatin với số lượng ngày càng tăng. Follistatin ức chế chất activin (chất có nồng độ lớn hơn inhibin) nhờ đó mà sự sản xuất androgen trong nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng qua đó mà các nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoỏi hoỏ để nhường chỗ cho nang noãn vượt trội phát triển. Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mức cần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nang noãn vượt trội. Chỉ một nang noãn vượt trội tiếp tục phát triển trưởng thành và chín ở giai đoạn tiền phúng noón [37]. * Sự phúng noón Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độ cao vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH. Lượng lớn LH kích thích các prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men huỷ protein trên thành nang noón. Các men proteinase tiêu huỷ màng cơ bản của nang noãn dẫn đến hiện tượng phúng noón (cũn gọi là hiện tượng rụng trứng) [40]. 11 Màng đáy Vỏ nang Gò noãn Noãn Nang nguyên thuỷ Nang sơ cấp Nang thứ cấp Dịch nang Nang tam cấp Mạch máu Vượt trội Sự phóng noãn Bạch thể Thể vàng Hình: 1.3 . Sơ đồ minh họa cơ chế phúng noón (Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 ) 1.2.2. Tinh dịch và tinh trùng. 1.2.2.1. Tinh trùng bình thường. Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 àm ,cú đầu hình oval đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70 % phần chóp nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium) được gắn cân xứng với phần đầu. Ngay dưới phần đầu, phần đầu tiên của đuôi được coi như là phần giữa (mid-piece) có vẻ như dài hơn 1 chút so với phần đuôi, chiều ngang tối đa là 1àm và dài khoảng 7,0-8,0 àm. Đường kính phần đuôi từ 0,4-0,5àm và dài khoảng 50 àm. Đuụi không được bị cuộn hay có 12 đường kính không đồng nhất. Phần đuôi cũng không được gẩy khúc một cách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy. Để tuân thủ trong việc đánh giá hình dạng, tất cả những dạng không nằm trong ranh giới giới hạn bình thường kể trên đều được coi là bất thường [19] . Hình: 1.4. Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường [6]. 1.2.2.2. Tinh dịch đồ. Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh dịch đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc. Tinh dịch đồ là một xét nghiệm đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm để đánh giá bước đầu khả năng sinh sản của người chồng [19]. 13 Bảng 1.1: Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999)[19],[76] Thể tích ≥ 2ml Độ ly giải <60phút pH 7,2 - 8 Mật độ tinh trùng/ml ≥ 20.106 Di động A:di động tiến tới nhanh A>25% B: di động tiến tới chậm Hoặc A+B≥50% Tỷ lệ sống ≥ 75% Hình dạng bình thường ≥ 30% Bạch cầu <1.106 * Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau: A: di động tiến tới, nhanh B: di động tiến tới, chậm C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ) D: không di động Trong đó A là chỉ số quan trọng. 1.3. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng 1.3.1. Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn 1.3.1.1. Sự di chuyển của tinh trùng. Khi giao hợp, tinh trùng từ túi tinh, các ống sinh tinh đổ xuống và trộn với dịch của túi tinh, tuyến tiền liệt và ống dẫn tinh, hỗn hợp dịch này được gọi là tinh dịch chứa tinh trùng. Tinh trùng được phóng vào âm đạo, đọng ở cùng đồ sau của âm đạo. pH tinh dịch là 7,2 - 7,8, trong khi pH âm đạo 14 thường < 5,0 do đó ngay sau khi phóng tinh, tinh dịch đụng, vún cục nhờ các enzym đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có trong tinh dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid của âm đạo và giữ tinh trùng ở vị trí gần cổ tử cung, tránh chảy ngược ra ngoài. Môi trường âm đạo sau đó bị kiềm hoá do pH kiềm của tinh dịch. Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của fibrinolysin có trong dịch tuyến tiền liệt và giải phóng tinh trùng. Các cơ chế này làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào được đến cổ tử cung [7]. Trong giai đoạn phúng noón, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ tử cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào cổ tử cung. Niêm mạc cổ tử cung có nhiều kẽ. Rất nhiều tinh trùng sau khi đi vào cổ tử cung bị giữ ở các kẽ này. Sau đó tinh trùng tiếp tục từ các kẽ này đi lên vào buồng tử cung. Sự di chuyển của tinh trùng trong buồng tử cung nhờ đuôi vận động và được hỗ trợ bởi nhiều yếu tố: sự co giãn của cơ trơn tử cung, dịch trong lòng tử cung và nếp gấp nội mạc tử cung, sự co giản của cơ trơn vòi tử cung, các nhung mao của biểu mụ vũi tử cung và môi trường của vòi tử cung. Trong thời gian di chuyển tại tử cung và vòi tử cung đầu tinh trùng được hoạt hoá. Quá trình này tạo sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [7]. 1.3.1.2. Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập của tinh trùng CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài CTC. Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành các khoang ảo của tuyến. Cấu trúc của các khe thay đỗi theo lứa tuổi, tình trạng bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh. Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiều các hạt chế tiết. Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC. Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này 15 thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh. Các hormone của buồng trứng điều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinh nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bào biểu mô tuyến này. Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ, lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng kinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [3]. Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [22]. Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời điểm phúng noón. Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phúng noón 1-2 ngày. Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC, ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế tiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [9]: 1- Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung quanh thời điểm phúng noón và làm giảm khả năng này vào những thời điểm khác của vòng kinh. 2- Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào. 3- Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh trùng thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động. Điều này cũng xảy ra khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [18]. 16 1.3.1.3. Sự di chuyển của noãn. Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noón khụng tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh. Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở giai đoạn noãn bào cấp II). Trước khi phúng noãn, những tua của loa vòi tử cung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra khỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào hạt [18]. Sau đú noãn được hút về vòi tử cung (chưa rõ cơ chế này) trong đó chỉ biết rằng chỉ có sự hoạt động của các tua vòi tử cung, yếu tố "hướng tâm" của chất dịch chuyển động về phía loa vũi đó có sẵn trong ổ bụng. Khi tới lỗ của loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng [7]. Ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn phúng noón đó kích thích sự co bóp các cơ trơn nờn đó đẩy noãn đi nhanh hơn. Noãn và tinh trùng sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [7]. 1.3.2. Các điều kiện cần phải có để thụ tinh và làm tổ. 1.3.2.1. Những điều kiện của sự thuù tinh - Phải có giao tử cái, đó là noón chớn, đó được phóng ra khỏi vỏ nang. - Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng, với số lượng và chất lượng đầy đủ - Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo, hoặc bằng thụ tinh ống nghiệm. - Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có kết hợp giữa hai tiền nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành phôi, thành thai. Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp bơm tinh trùng vào noãn [9]. 17 1.3.2.2. Những điều kiện của sự làm tổ - Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý, để trứng di chuyển vào trong buồng tử cung được. - Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrongen rồi estongen và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng. Chất chế tiết này là chất nuôi dưỡng trứng ở giai đoạn lơ lửng trong buồng tử cung, chưa làm tổ ngay. - Trứng phải ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao quanh ở bên ngoài tiết enzym tiêu protein, làm huỷ tế bào nội mạc tử cung, vựi sõu vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung. - Khi trứng đã bám chắc được vào nội mạc tử cung, các enzym của cỏc nguyờn bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biến chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lỳn sõu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [7]. Ở mổi giai đoạn cũn cú nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thành thai nghén và sinh đẻ. Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không thực hiện được thai nghén và sinh đẻ. Có khoảng vài trăm tinh trùng đến được 1/3 ngoài vòi tử cung để gặp noãn. Sự thụ tinh diễn ra ở đoạn bóng của vòi tử cung. Dưới tác động của cỏc lụng chuyển và sự co thắt của cơ trơn vòi tử cung, phôi di chuyển trong dịch của vòi tử cung về hướng buồng tử cung. Phôi đến buồng tử cung khoảng 4-5 ngày sau khi thụ tinh. Ở trong buồng tử cung phôi tiếp tục phân chia trong môi trường dịch tiết của nội mạc tử cung vài ngày trước khi làm tổ. Trong thời gian đó, nội mạc tử cung được chuẩn bị cho quá trình làm tổ dưới ảnh hưởng của progesterone do buồng trứng tiết ra trong giai đoạn hoàng thể [20]. 18 1.4. Kích thích buồng trứng trong IUI Kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng trong điều trị vô sinh một cách đơn thuần hoặc phối hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung (intrauterine insemination – IUI), hoặc các biện pháp hỗ trợ sinh sản (HTSS) khác như thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fetilization – IVF) hoặc tiêm tinh trùng vào bào tương trứng và chuyển phôi. Chỉ định của kích thích buồng trứng: - Kích thích buồng trứng ở bệnh nhân rối loạn phúng noón, ví dụ như bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang. - Kích thích phúng noón kết hợp với IUI trên những bệnh nhân vô sinh chưa rõ nguyên nhân, lạc nội mạc tử cung để làm tăng khả năng có thai. - Kích thích buồng trứng để có nhiều nang noãn trưởng thành trong các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản [17]. KTBT trong hỗ trợ sinh sản đóng một vai trò hết sức quan trọng, đã đạt được những kết quả rất khả quan trong điều trị vô sinh trong nửa thế kỷ qua. Muốn kích thích buồng trứng tốt cần phải chọn phác đồ và sử dụng liều thuốc thích hợp cho từng bệnh nhân để đảm bảo số lượng nang noãn cần thiết, lượng thuốc sử dụng tối thiểu, và không bị quỏ kớch buồng trứng, đa thai [39],[48]. 1.4.1. Các thuốc KTBT thường dùng trong IUI Hiện tại hai loại thuốc được sử dụng nhiều nhất trong kích thích buồng trứng là thuốc kháng estrogen uống (clomiphene citrate) và thuốc gonadotrophin tiêm. Mặc dù có khả năng kích thích gõy phúng noón cao, CC lại thường gây những tác dụng phụ bất lợi và cho tỷ lệ có thai thấp [35],[31].Với những bệnh nhân thất bại với CC thì thuốc tiêm gonadotrophin được chọn lựa tiếp theo [34]. Tuy nhiên, sử dụng gonadotropin thường hay đi kèm với gia tăng nguy cơ quỏ kớch buồng trứng và đa thai, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) [45]. Do đó nhu cầu điều trị cần có một loại 19 thuốc uống hiệu quả, có thể sử dụng an toàn không sợ bị quỏ kớch buồng trứng mà lại không cần phải theo dõi nhiều. Chất ức chế men thơm hóa nếu được sử dụng vào đầu chu kỳ kinh nguyệt, chất này có khả năng gây rụng trứng bằng cách giải phóng vùng hạ đồi và hoặc/tuyến yên khỏi ức chế phản hồi do estrogen gây ra [58]. Đó có báo cáo về những thành công của chất này trong việc kích thích và gia tăng rụng trứng. Ngoài ra, hiệu quả gia tăng androgen tại buồng trứng của chất này có thể tác dụng cộng hưởng với giảm estrogen trung tâm giúp tăng sự đáp ứng của buồng trứng với gonadotrophin. Sự tăng nhạy cảm với FSH này có thể đặc biệt có lợi cho những bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng [57]. Trong phạm vi nghiên cứu này chúng tôi chỉ nghiên cứu hiệu quả của CC và AI. 1.4.1.1. Clomiphene citrate Clomiphene citrate (CC) đã được sử dụng điều trị vô sinh do rối loạn phúng noón từ năm 1961. Sau hơn 40 năm thực tế trên thế giới người bệnh, CC vẫn được thường xuyên sử dụng bởi vì nó là thuốc uống khá hiệu quả và rất kinh tế đối với bệnh nhân vô sinh. Tuy nhiên trên bệnh nhân HCBTĐN, người ta thấy có một tỷ lệ khá cao tình trạng kháng CC (40%) [47]. Vì vậy CC ngày càng ít được sử dụng một cách đơn độc mà thường được dùng phối hợp với một số thuốc khác để giảm bớt nguy cơ kháng thuốc [53],[47]. Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mg dưới cỏc tờn biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum ... ▪ Thành phần: Nguồn gốc: Clomiphene citrate có tên hoá học là : 2-[p-(2-chloro-1,2diphenyl)phenoxyl] triethylamin dihydrogen citrate. 20 Công thức cấu tạo như sau: Hình 1.5: Công thức hóa học của CC Như vậy, một phân tử acid citric đã được gắn về mặt hóa học với một phân tử clomiphene. CC là một chất tương tự về mặt hóa học với các hợp chất triarylethylene khác như chlorotrianisene và chất ức chế cholesterol, triparanol. Dạng bào chế: CC được bào chế dạng viờn nộn màu trắng có vạch ở giữa, chứa 50mg Clomiphene citrate USP, vỉ 10 viên. Hình 1.6: Dạng bào chế của CC.