Tài liệu Phản ứng chuyển hóa có định hướng liên kết c h thành c n để tổng hợp khung indazol 3 one

1. ĈҤ,+Ӑ&48Ӕ&*,$7+¬1+3+Ӕ+Ӗ&+Ë0,1+ 75ѬӠ1*ĈҤ,+Ӑ&%È&+.+2$ --- o0o --- /Ç7+ӎ7+Ô<75$1* 3+Ҧ1Ӭ1*&+8<ӆ1+Ï$&ÏĈӎ1++ѬӞ1*/,Ç1.ӂ7&-H THÀNH C-1Ĉӆ7Ә1*+Ӧ3.+81*,1'$=2/-3-ONE ('LUHFWHGDPLQDWLRQRI&íH bonds for the synthesis of indazol-3-ones) Chuyên ngành: KӺ THUҰT HÓA HӐC Mã sӕ: 8520301 LUҰ19Ă17+Ҥ&6Ƭ 73+Ӗ&+Ë0,1+WKiQJQăP &{QJWUuQKÿѭӧc hoàn thành tҥi: 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA ± Ĉ+4*-HCM Cán bӝ Kѭӟng dүn khoa hӑc: *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP TS. NguyӉn Thanh Tùng Cán bӝ chҩm nhұn xét 1: TS. TrҫQ3Kѭӟc Nhұt Uyên Cán bӝ chҩm nhұn xét 2: TS. NguyӉn TrҫQ9NJ LuұQYăQWKҥFVƭÿѭӧc bҧo vӋ tҥL7UѭӡQJĈҥi hӑF%iFK.KRDĈ+4*73+&0 ngày 22/01/2022. Thành phҫn HӝLÿӗQJÿiQKJLiOXұQYăQWKҥFVƭJӗm: 1. PGS. TS. Hoàng Thӏ Kim Dung - Chӫ tӏch 2. TS. TrҫQ3Kѭӟc Nhұt Uyên - Phҧn biӋn 1 3. TS. NguyӉn TrҫQ9NJ- Phҧn biӋn 2 4. TS. NguyӉn Thanh Tùng - Ӫy viên 5. 76Ĉһng Bҧo Trung - 7KѭNê Xác nhұn cӫa Chӫ tӏch HӝLÿӗQJÿiQKJLi/9Yj7Uѭӣng Khoa quҧn lý chuyên ngành sau khi luұQYăQÿmÿѭӧc sӱa chӳa (nӃu có). CHӪ TӎCH HӜ,ĈӖNG 75ѬӢNG KHOA KӺ THUҰT HÓA HӐC ĈҤI HӐC QUӔC GIA TP. HCM 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA ņņņņņņņņņņņņņņņņņņņņņņ CӜNG HÒA XÃ HӜI CHӪ 1*+Ƭ$9,ӊT NAM Ĉӝc lұp - Tӵ do - Hҥnh phúc ņņņņņņņņņņņņņņņņņņņņņņ NHIӊM VӨ LUҰ19Ă1 Hӑ tên hӑc viên: LÊ THӎ THÙY TRANG MSHV: 1970457 1Jj\WKiQJQăPVLQK1ѫLVLQKBӃn Tre Chuyên ngành: Kӻ thuұt Hóa hӑc Mã sӕ: 8520301 I.7Ç1Ĉӄ TÀI: Tên tiӃng ViӋt: Phҧn ӭng chuyӇQKyDFyÿӏQKKѭӟng liên kӃt C-H thành liên kӃt C1ÿӇ tәng hӧp khung indazol-3-one Tên tiӃng Anh: Directed amination of C-H bonds for the synthesis of indazol-3-ones II.NHIӊM VӨ VÀ NӜI DUNG: 2.1. Tәng quan: - Giӟi thiӋu khung indazol-3-RQHVFiFSKѭѫQJSKiSKuQKWKjQKOLrQNӃt C-N 2.2. Thӵc nghiӋm: - Tәng hӧp 2-methyl-N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide - Khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫDÿLӅu kiӋn phҧn ӭng. - Tәng hӧp 4-methyl-2-(2-(methylthio)phenyl)-1-phenyl-1,2-dihydro-3H-indazol-3-one - Tәng hӧp Cu(Opiv)2 - Tәng hӧp các dүn xuҩt cӫa 2-methyl-N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide III.NGÀY GIAO NHIӊM VӨ: 22/02/2021 IV.NGÀY HOÀN THÀNH NHIӊM VӨ: 05/12/2021 V.CÁN BӜ +ѬӞNG DҮN: *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DP761JX\Ӊn Thanh Tùng TP. HCMQJj\«WKiQJ«QăP 2022 CÁN BӜ +ѬӞNG DҮN CHӪ NHIӊM BӜ 0Ð1Ĉ¬27ҤO 75ѬӢNG KHOA KӺ THUҰT HÓA HӐC I LӠI CҦ0Ѫ1 LuұQYăQWKҥFVƭFKX\rQQJjQK.ӻ thuұt Hóa hӑc tҥLĈҥi hӑc Bách Khoa Thành phӕ Hӗ Chí Minh là mӝWEѭӟc ngoһt lӟn trong cuӝc sӕng cӫDW{LÿiQKGҩu sӵ cӕ gҳng không ngӯng cӫa bҧQWKkQÿӇ hoàn thành tӕt khóa hӑc. Trong suӕt quá trình hoàn thành luұQYăQQj\ tôi nhұQÿѭӧc rҩt nhiӅu sӵ JL~Sÿӥ và hӛ trӧ tӯ thҫ\JLiPViWKѭӟng dүn và các bҥn trong nhóm nghiên cӭX4XDÿk\W{L[LQJӱi lӡi cҧPѫQFKkQWKjQKQKҩWÿӃn nhӳQJQJѭӡLÿmJL~Sÿӥ tôi trong quá trình hӑc tұp và thӵc hiӋQÿӅ tài. Ĉҫu tiên, tôi xin gӱi lӡi cҧPѫQÿӃQ*6763KDQ7KDQK6ѫQ1DPQJѭӡLÿmWҥo ÿLӅu kiӋQÿӇ W{Lÿѭӧc làm viӋc tҥi Phòng thí nghiӋm Nghiên cӭu Cҩu trúc Vұt liӋu. 7{LFNJQJ[LQJӱi lӡi cҧPѫQVkXVҳFÿӃn TS. NguyӉn Thanh Tùng, ÿmWҥRFѫKӝLÿӇ tôi vào nhóm nghiên cӭu và hӛ trӧ nhóm tôi rҩt nhiӅu vӅ ÿӏQKKѭӟQJÿӅ WjLFNJQJQKѭ theo sát quá trình thӵc hiӋn. Thҫ\OX{Qÿӗng hành cùng chúng tôi trong suӕt quá trình làm viӋFFNJQJQKѭOX{QÿѭDUDQKӳQJKѭӟQJÿLPӟLÿӇ giҧi quyӃWNKyNKăQWURQJlúc thӵc hiӋQÿӅ tài này. 7{LFNJQJ[LQJӱi lӡi cҧm ѫQÿӃn các bҥn trong nhóm nghiên cӭu là Trҫn Minh Khoa và Hӗ Thanh NhұWÿmWұQWuQKKѭӟng dүn và cùng tôi hoàn thành luұQYăQQj\. Các bҥn luôn tҥo bҫu không khí vui vҿ khi làm viӋFQKyPFNJQJQKѭKӛ trӧJL~Sÿӥ lүn nhau rҩt nhiӅu trong suӕt quá trình thӵc hiӋQÿӅ tài. Cuӕi cùng, tôi xin cҧPѫQJLDÿuQKÿmOX{QErQFҥnh và tҥo mӑLÿLӅu kiӋn thuұn YăQÿӇ tôi hoàn thành luұQYăQQj\ Lê Thӏ Thùy Trang II TÓM TҲT Trong luұQ YăQ Qj\ Vҧn phҭm chӭa khung indazol-3-RQH ÿѭӧc tәng hӧp thành công thông qua phҧn ӭng hoҥt hóa trӵc tiӃp liên kӃt C(sp2)-H trên tác chҩt là dүn xuҩt cӫa benzamide và aniline. Sӵ chuyӇQKyDÿѭӧc thӵc hiӋn thành công nhӡ sӱ dөng nhóm ÿӏQK Kѭӟng hai càng 2-methylthio aniline. Các nhóm chӭF QKѭ KDORJHQ PHWK\OWKLR cyano, ester, carbonyl và amine bұFÿӅu phù hӧp vӟLÿLӅu kiӋn phҧn ӭng. Cҩu trúc cӫa tác chҩt và sҧn phҭPÿѭӧF[iFÿӏnh dӵDWUrQSKѭѫQJSKiSFӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân NMR. 3KѭѫQJSKiSQj\OjPӝWKѭӟng tiӃp cұn mӟi khi hoҥt hóa trӵc tiӃp liên kӃt C(sp2) \-H vӟi amine có sӱ dөQJQKyPÿӏQKKѭӟQJKDLFjQJYj[~FWiFÿӗng(II) pivalate. III ABSTRACT In this work, the directed C(sp2)-H amination and intramolecular cyclization sequence to afford the indazol-3-one scaffold was reported. The amination of benzamide and aniline successfully yielded the desired products. Reactions utilized the bidentate 2methylthioaniline directing group. Functionalities sush as halogen, methythio, cyano, ester, carbonyl and tertiary amine groups were compatible with reaction conditions. The reagents and the desired product structures were characterized by NMR spectroscopy. This work marks a new approach for directed annulation of C(sp2)-H bonds with amines in the presence of copper(II) pivalate and 2-methylthioaniline directing group. IV LӠ,&$0Ĉ2$1 Tác giҧ [LQFDPÿRDQOXұQYăQQj\OjF{QJWUuQKQJKLrQFӭu cӫa cá nhân tác giҧ và nhóm nghiên cӭXÿѭӧc thӵc hiӋQGѭӟi sӵ Kѭӟng dүn cӫa TS. NguyӉn Thanh Tùng và *6763KDQ7KDQK6ѫQ1DPWҥi Phòng thí nghiӋm TrӑQJÿLӇQĈ+4*-HCM Phân tích Cҩu trúc Vұt liӋX0$1$57UѭӡQJĈҥi hӑF%iFK.KRDĈ+4*73+&0 Sӕ liӋu, kӃt quҧ nghiên cӭu, và kӃt luұn trong luұQYăQQj\OjKRjQWRjQWUXQJWKӵc. TP. Hӗ Chí 0LQKWKiQJQăP Tác giҧ Lê Thӏ Thùy Trang V MӨC LӨC LӠI CҦ0Ѫ1 .................................................................................................................. I TÓM TҲT....................................................................................................................... II ABSTRACT .................................................................................................................. III LӠ,&$0Ĉ2$1 ..........................................................................................................IV MӨC LӨC ...................................................................................................................... V DANH MӨC HÌNH ҦNH .......................................................................................... VIII DANH MӨC BҦNG .....................................................................................................IX DANH MӨ&6ѪĈӖ...................................................................................................... X DANH MӨC TӮ VIӂT TҲT ..................................................................................... XIII ĈҺT VҨ1Ĉӄ ................................................................................................................. 1 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN ........................................................................................... 2 1.1 &È&3+ѬѪ1*3+È3&Ә Ĉ,ӆN TҤO THÀNH LIÊN KӂT C-N LAI HÓA SP2 .............................................................................................................................. 2 1.2 CÁC NGHIÊN CӬU GҪ1ĈÆ<7521*3+ҦN ӬNG HÌNH THÀNH LIÊN KӂT C-N.......................................................................................................................... 5 &iFSKѭѫQJSKiSGӵDWUrQFѫVӣ cӫa phҧn ӭng Buchwald-Hartwig và Ullmann ........................................................................................................................... 5 &iFSKѭѫQJSKiSSKiWWULӇn dӵDWUrQFѫVӣ phҧn ӭng Chan-Lam ................... 10 Quá trình aryl hóa cӫa amine bұc 3 ................................................................. 13 3KѭѫQJSKiSFKX\Ӈn hóa trӵc tiӃp liên kӃt C(sp2)-H thành C(sp2)-N ............. 14 1.3 9$,75Ñ&Ӫ$1+Ï0Ĉӎ1++ѬӞ1*7521*&È&3+Ҧ1Ӭ1*7Ҥ2 /,Ç1.ӂ7&-N ............................................................................................................. 17 1.3.1 1KyPÿӏQKKѭӟng ............................................................................................ 17 1.3.2 ChuyӇQKyDFyÿӏQKKѭӟQJÿӇ hình thành liên kӃt C(sp2)-N ........................... 18 1.3.3 Ӭng dөng cӫDQKyPÿӏQKKѭӟng 2-methylthioaniline ..................................... 21 1.4 +ѬӞNG TIӂP CҰN VÀ MӨ&7,Ç8Ĉӄ TÀI.................................................. 27 1.5 TÍNH CҨP THIӂT, MӨC TIÊU, NӜ,'81*9¬3+ѬѪ1*3+ÁP NGHIÊN CӬU 29 VI 1.5.1 Tính cҩp thiӃt ........................................................................................... 29 1.5.2 Nӝi dung .................................................................................................. 29 1.5.3 3KѭѫQJSKiSnghiên cӭu ......................................................................... 30 &+ѬѪ1*7+ӴC NGHIӊM..................................................................................... 31 2.1 HÓA CHҨT VÀ DӨNG CӨ ...................................................................................... 31 2.1.1 Hóa chҩt ........................................................................................................ 31 2.1.2 ThiӃt bӏ .......................................................................................................... 33 2.2 QUY TRÌNH TӘNG HӦP ......................................................................................... 34 2.2.1 Tәng hӧp 2-methyl-N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide (1a) .................... 34 2.2.2 Tәng hӧp xúc tác Cu(OPiv)2 ........................................................................ 35 2.2.3 Tәng hӧp 4-methyl-2-(2-(methylthio)phenyl)-1-phenyl-1,2-dihydro- ........ 35 3H-indazol-3-one (3aa) ............................................................................................. 35 2.2.4 Khҧo sát các yӃu tӕ ҧQKKѭӣQJÿӃn hiӋu suҩt cӫa phҧn ӭng ........................ 37 2.2.5 Các dүn xuҩt cӫa 4-methyl-2-(2-(methylthio)phenyl)-1-phenyl-1,2-dihydro- 3H-indazol-3-one .................................................................................................... 42 2.2.5.1 Các dүn xuҩt cӫa N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide««««««.44 ĈLӅu kiӋn tәng hӧp các dүn xuҩt cӫa aniline««««««««««««46 &+ѬѪ1*.ӂT QUҦ VÀ BÀN LUҰN ................................................................... 47 3.1 ҦQKKѭӣng cӫa tӯng yӃu tӕ ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng tәng hӧp sҧn phҭm ........ 47 3.1.1 ҦQKKѭӣng cӫa loҥi base .............................................................................. 47 3.1.2 ҦQKKѭӣng cӫa loҥi dung môi: ..................................................................... 48 3.1.3 ҦQKKѭӣng cӫDOѭӧng Cu(OPiv)2: ................................................................ 49 3.1.4 ҦQKKѭӣng cӫDOѭӧng base: .......................................................................... 50 3.1.5 ҦQKKѭӣng cӫa loҥi chҩt hӛ trӧ .................................................................... 51 3.1.6 ҦQKKѭӣng cӫDKjPOѭӧng chҩt hӛ trӧ ......................................................... 53 3.1.7 ҦQKKѭӣng cӫDOѭӧng dung môi ................................................................... 54 3.1.8 ҦQKKѭӣng cӫa tӹ lӋ tác chҩt ........................................................................ 55 3.1.9 ҦQKKѭӣng cӫa nhiӋWÿӝ ............................................................................... 56 3.1.10 ҦQKKѭӣng cӫDP{LWUѭӡng .......................................................................... 57 3.1.11 ҦQKKѭӣng cӫa thӡi gian .............................................................................. 58 VII 3.2 Khҧo sát ҧQKKѭӣng cӫDQKyPÿӏQKKѭӟng (2-methyl)thioanilide .................. 59 3.3 Các dүn xuҩt cӫa N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide................................... 60 3.4 Các nhóm thӃ cӫa aniline ................................................................................. 63 3.5 &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt.................................................................................................. 68 &+ѬѪ1*.ӂT LUҰN ............................................................................................. 72 DANH MӨ&&Ð1*75Î1+Ĉ­&Ð1* BӔ .............................................................. 73 TÀI LIӊU THAM KHҦO ............................................................................................. 79 PHӨ LӨC ...................................................................................................................... 91 VIII DANH MӨC HÌNH ҦNH Hình 3.1: ҦQKKѭӣng cӫa loҥi base .............................................................................. 48 Hình 3.2: ҦQKKѭӣng cӫa loҥi dung môi ...................................................................... 49 Hình 3.3: ҦQKKѭӣng cӫDOѭӧng Cu(OPiv)2 ................................................................. 50 Hình 3.4: ҦQKKѭӣng cӫDKjPOѭӧQJEDVHÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ............................ 51 Hình 3.5: Khҧo sát sӵ ҧQKKѭӣng cӫa loҥi chҩt hӛ trӧ ÿӃn hiӋu suҩt cӫa phҧn ӭng..... 53 Hình 3.6: ҦQKKѭӣng cӫDOѭӧng NaOPiv ..................................................................... 54 Hình 3.7: ҦQKKѭӣng cӫDOѭӧng dung môi ................................................................... 55 Hình 3.8: ҦQKKѭӣng cӫa tӹ lӋ tác chҩt ........................................................................ 56 Hình 3.9: ҦQKKѭӣng cӫa nhiӋWÿӝ ÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng. ........................................ 57 Hình 3.10: ҦQKKѭӣng cӫDP{LWUѭӡQJÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng .................................. 58 Hình 3.11: ҦQKKѭӣng cӫa thӡLJLDQÿӃn hiӋu suҩt phҧn ӭng ...................................... 59 IX DANH MӨC BҦNG Bҧng 2.1: Bҧng các hóa chҩt sӱ dөng ...................................................................... 31 Bҧng 2.2: LoҥLEDVHÿѭӧc khҧo sát .......................................................................... 38 Bҧng 2.3: LoҥLGXQJP{Lÿѭӧc khҧo sát .................................................................. 38 Bҧng 2.4: /ѭӧQJ[~FWiFÿѭӧc khҧo sát .................................................................. 39 Bҧng 2.5: /ѭӧQJEDVHÿѭӧc khҧo sát ....................................................................... 39 Bҧng 2.6: Loҥi chҩt hӛ trӧ ÿѭӧc khҧo sát ................................................................ 40 Bҧng 2.7: /ѭӧng chҩt hӛ trӧ ÿѭӧc khҧo sát............................................................. 40 Bҧng 2.8: /ѭӧQJGXQJP{Lÿѭӧc khҧo sát............................................................... 40 Bҧng 2.9: Tӹ lӋ tác chҩWÿѭӧc khҧo sát .................................................................... 41 Bҧng 2.10: Các loҥLP{LWUѭӡng phҧn ӭQJÿѭӧc khҧo sát ....................................... 41 Bҧng 2.11: Thӡi gian thӵc hiӋn phҧn ӭQJÿѭӧc khҧo sát ........................................ 42 Bҧng 2.12: Các dүn xuҩt cӫa amide ......................................................................... 43 Bҧng 2.13: Các dүn xuҩt cӫa aniline........................................................................ 44 Bҧng 3.1: HiӋu suҩt GC khi kӃt hӧp các loҥi chҩt hӛ trӧ ........................................ 53 Bҧng 3.2: Các nhóm thӃ cӫa N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide......................... 62 Bҧng 3.3: Các nhóm thӃ cӫa aniline ........................................................................ 65 X DANH MӨ&6ѪĈӖ 6ѫÿӗ 1.1: 3KҧQӭQJ8OOPDQQFәÿLӇQ ....................................................................... 3 6ѫÿӗ 1.2: 3KҧQӭQJGӵDWUrQFѫVӣSKҧQӭQJ8OOPDQQ ............................................ 3 6ѫÿӗ 1.3: Phҧn ӭng Chan-Lam ................................................................................. 4 6ѫÿӗ 1.4: 3KҧQӭQJJKpSÿ{L%XFKZDOG-Hartwig .................................................... 5 6ѫÿӗ 1.5: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LJLӳDEHQ]\OWRV\ODWHYӟLDQLOLQH[~FWiFSDOODGLXP .... 6 6ѫÿӗ 1.6: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LGүQ[XҩWKDOLGHVYӟLGLHWK\ODPLQHEҵQJKӋ[~FWiF CuI/DMPAO ............................................................................................................... 6 6ѫÿӗ 1.7: 3KҧQӭQJDPLQHKyDFӫDDU\OFKORULGHVYӟLPXӕLVXOIDWHVӱGөQJ[~FWiF Pd[P(o-tol)3]2 .............................................................................................................. 7 6ѫÿӗ 1.8: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LJLӳDGүQ[XҩWFKORULGHYӟLDPLQHEұF .................... 8 6ѫÿӗ 1.9: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LJLӳDGүQ[XҩWEURPRYӟLDPLQHEұFKDLEҵQJ Cu2O/MNBO .............................................................................................................. 9 6ѫÿӗ 1.10: 3KҧQӭQJJLӳDEHQ]\OKDOLGHVYӟLGүQ[XҩWDPLQHWKѫPEұFPӝWEҵQJKӋ xúc tác là CuI/Pro-1 .................................................................................................... 9 6ѫÿӗ 1.11: 3KҧQӭQJJLӳDSKHQ\OERURQLFDFLGYӟL&X2$F2................................ 10 6ѫÿӗ 1.12: 3KҧQӭQJDU\OKyDD]ROHYjDPLQHEҵQJDU\OERURQLFDFLGEҵQJ[~FWiF Cu2O. ........................................................................................................................ 11 6ѫÿӗ 1.13: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LGүQ[XҩWERURQLFDFLGYӟLDPLQH[~FWiF1L&O2.6H2O. .................................................................................................................................. 11 6ѫÿӗ 1.14: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LQLWURVREHQ]HQYӟLERURQLFDFLG[~FWiFEӣL32(W3 .12 6ѫÿӗ 1.15: 3KҧQӭQJJLӳDQLWUREHQ]HQHYӟLSKHQ\OERURQLFDFLG[~FWiFSKRVSKRUXV KӳXFѫ ...................................................................................................................... 13 6ѫÿӗ 1.16: Phҧn ӭQJJKpSÿ{LJLӳa N,N-dimethyl aniline và o-silyl-aryl triflate. 13 6ѫÿӗ 1.17: Phҧn ӭng aryl hóa amine bұc 3 sӱ dөng tác nhân 2-(trimethylsilyl)phenyl triflate........................................................................................................................ 14 6ѫÿӗ 1.18: 3KҧQӭQJJKpSÿ{LJLӳDGүQ[XҩWEHQ]R[D]ROHYӟLGүQ[XҩWDPLQH .... 15 6ѫÿӗ 1.19: 3KҧQӭQJR[LKyDNӃWKӧSLPLQHKyDEHQ]HQHEҵQJVXFFLQLPLGHYj PhI(OAc)2. ................................................................................................................ 15 XI 6ѫÿӗ 1.20: 3KҧQӭQJÿyQJYzQJ-GLDU\ODFU\ODPLQHWҥRFiFGүQ[XҩWTXLQR[DORQH .................................................................................................................................. 16 6ѫÿӗ 1.21: 3KҧQӭQJFKX\ӇQKyDOLrQNӃW&VS2)-H thành C(sp2)-1VӱGөQJ[~FWiF quang hóa. ................................................................................................................. 16 6ѫÿӗ 1.22: 3KҧQӭQJDPLQHKyDiLÿLӋQWӱEHQ]RIXUDQEҵQJ[~FWiF&X&O .......... 17 6ѫÿӗ 1.23: ChuyӇn hóa có chӑn lӑc liên kӃt C(sp2)-H sӱ dөQJQKyPÿӏQKKѭӟng.18 6ѫÿӗ 1.24: 3KҧQӭQJJLӳDGүQ[XҩWDFHWRSKHQRQHYӟL-methyl-benzenesulfonylazide (TsN3VӱGөQJ[~FWiF5X,, ................................................................................. 19 6ѫÿӗ 1.25: &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cӫa phҧn ӭng JLӳDDFHWRSKHQRQHYӟL-methylbenzenesulfonylazide (TsN3VӱGөQJ[~FWiF5X,, ............................................. 19 6ѫÿӗ 1.26: Phҧn ӭng giӳa morpholine vӟi 8-aminoquinoline benzamide. ........... 20 6ѫÿӗ 1.27: Các phҧn ӭng chuyӇn hóa chӑn lӑc liên kӃt C(sp3)-H sӱ dөQJQKyPÿӏnh Kѭӟng 2-methylthioaniline. ...................................................................................... 22 6ѫÿӗ 1.28: Phҧn ӭng dùng nhóm 2-PHWK\OWKLRDQLOLQHÿӇ chuyӇQKyDFyÿӏQKKѭӟng liên kӃt sp3 C-H cӫa các vòng no ba/bӕn cҥnh. ........................................................ 23 6ѫÿӗ 1.29: 3KҧQӭQJFKӑQOӑFFKX\ӇQKyDOLrQNӃW&-+FӫDWKLRSKHQH- YjGүQ[XҩW furan-2-FDUER[DPLGHVVӱGөQJKӋ[~FWiF3G2$F2/AgOAc. ................................ 24 6ѫÿӗ 1.30: Phҧn ӭng carbonyl hóa N-(2-(methylthio)phenyl) benzamide bҵng sodium trifluoromethanesulfonate vӟi hӋ xúc tác Pd(TFA)2/Cu(OTf)2 ................................ 25 6ѫÿӗ 1.31: &ѫFKӃ cӫa phҧn ӭng carbonyl hóa N-(2-(methylthio)phenyl) benzamide bҵng sodium trifluoromethanesulfonate vӟi hӋ xúc tác Pd(TFA)2/Cu(OTf)2 .......... 25 6ѫÿӗ 1.32: Phҧn ӭQJF\DQLGHKyDYjÿyQJYzQJOLrQNӃt C-H ............................... 26 6ѫÿӗ 1.33: Phҧn ӭng giӳa N-(2-(methylthio)phenyl)benzamide và phenylacetylene xúc tác muӕi Ni(II). .................................................................................................. 27 6ѫÿӗ 1.34: Phҧn ӭQJÿyQJYzQJQӝi phân tӱ cӫD:HLQăPYjKѭӟng tiӃp cұn mӟi. ........................................................................................................................... 29 6ѫÿӗ 2.1: Phҧn ӭng tәng hӧp 2-methyl-N-[2-(methylthio)phenyl]benzamide (1a)35 6ѫÿӗ 2.2: Phҧn ӭng tәng hӧp Cu(OPiv)2. ............................................................... 35 6ѫÿӗ 2.3: Phҧn ӭng tәng hӧp 4-methyl-2-(2-(methylthio)phenyl)-1-phenyl-1,2dihydro-3H-indazol-3-one (3aa) .............................................................................. 36 XII 6ѫÿӗ 2.4: Phҧn ӭng tәng hӧp các dүn xuҩt cӫa amides ......................................... 45 6ѫÿӗ 3.1: Thí nghiӋm khҧo sát loҥi base ................................................................ 47 6ѫÿӗ 3.2: Thí nghiӋm khҧo sát loҥi dung môi ........................................................ 48 6ѫÿӗ 3.3: Thí nghiӋm khҧRViWOѭӧng Cu(OPiv)2 ................................................... 49 6ѫÿӗ 3.4: Thí nghiӋm khҧRViWOѭӧng Cs2CO3 ....................................................... 50 6ѫÿӗ 3.5: Thí nghiӋm khҧo sát loҥi chҩt hӛ trӧ ...................................................... 51 6ѫÿӗ 3.6: Thí nghiӋm khҧRViWOѭӧng chҩt hӛ trӧ................................................... 53 6ѫÿӗ 3.7: Thí nghiӋm khҧRViWOѭӧng dung môi ..................................................... 54 6ѫÿӗ 3.8: Thí nghiӋm khҧo sát tӹ lӋ tác chҩt 1a/2a ................................................ 55 6ѫÿӗ 3.9: Thí nghiӋm khҧo sát nhiӋWÿӝ phҧn ӭng ................................................. 56 6ѫÿӗ 3.10: Thí nghiӋm khҧRViWP{LWUѭӡng phҧn ӭng .......................................... 57 6ѫÿӗ 3.11: Thí nghiӋm khҧo sát thӡi gian phҧn ӭng .............................................. 58 6ѫÿӗ 3.12: ҦQKKѭӣng cӫDQKyPÿӏQKKѭӟng. CA = càng cӫa QKyPÿӏQKKѭӟng 60 6ѫÿӗ 3.13: ĈLӅu kiӋn phҧn ӭng phù hӧSÿmWuPÿѭӧc ............................................ 60 6ѫÿӗ 3.14: Các thí nghiӋm kiӇPVRiWFѫFKӃ .......................................................... 69 6ѫÿӗ 3.15: &ѫFKӃ ÿӅ xuҩt cӫa phҧn ӭng................................................................ 71 XIII DANH MӨC TӮ VIӂT TҲT Ar Aryl BTMPO N,N'-Bis(2,4,6-trimethoxyphenyl)oxalamide MNBO N-(2-methylnaphthalen-1-yl)-1¶-benzyl oxalamide NMO 4-methylmorpholine N-oxide NMP N-methyl-2-pyrrolidone TBAI tetra-N-butylammonium iodide TBAB tetra-N-butylammonium bromide TBHP tert-butyl hydroperoxide GC Sҳc kí khí GC-MS Sҳc kí khí ghép khӕi phә HRMS Khӕi phә phân giҧi cao NMR Phә cӝQJKѭӣng tӯ hҥt nhân n-BuOH n-butanol DIPEA N,N¶-Diisopropylethylamine DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMAP 4-Dimethylaminopyridine XIV DMPAO 2-((2,6-Dimethylphenyl)amino)-2-oxoacetic acid DABCO 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene Et3N Triethylamine EtOAc Ethyl acetate NaOPiv Sodium pivalate Cu(OPiv)2 Ĉӗng(II) pivalate Cu(TFA)2 Ĉӗng (II) trifluoroacetate Cu(OTf)2 Ĉӗng(II) trifluoromethanesulfonate 1 ĈҺT VҨ1Ĉӄ Indazol-3-one ÿѭӧFÿiQKJLi OjPӝWWURQJQKӳQJNKXQJFKҩWTXDQWUӑQJFӫD các KӧSFKҩWGӏYzQJFKӭDQLWURJHQ 7KHRPӝWEiRFiRYjRQăPNKXQJFKҩWLQGD]RO3-RQHFyNKҧQăQJӭFFKӃVӵWLrXELӃQFӫDJHQ'3&8WUrQWX\ӃQWө\WӯÿyKҥQFKӃVӵ SKiWWULӇQFӫDWӃEjRXQJWKѭ.2 0ӝWYjLQJKLrQFӭXFKRWKҩ\ UҵQJFiF GүQ[XҩWFӫD khung FKҩWLQGD]RO-3-RQHFyKRҥWWtQKVLQKKӑFFyWiFGөQJWURQJYLӋFKӛWUӧÿLӅXWUӏEӋQKFy WKӇ NӇ ÿӃQ QKѭ 2-N-alkyl- và 2-N-aryl-indazolone Fy NKҧ QăQJ NtFK KRҥW HQ]\PH JO\FRJHQV\QWKDVHPӝWWURQJQKӳQJHQ]\PHFyYDLWUzTXDQWUӑQJFKR TXiWUuQKFKX\Ӈn KyDJOXFRVHWKjQKJO\FRJHQKӛWUӧtrong YLӋFÿLӅXWUӏEӋQKWLӇXÿѭӡQJWXêS.1 7tQKÿӃQ WKӡLÿLӇPKLӋQWҥLÿmFyUҩWQKLӅXbáo cáo YӅYLӋFWәQJKӧSFiFGүQ[XҩWFKӭDNKXQJFKҩW Qj\0ӝWWURQJQKӳQJQJKLrQFӭXJҫQÿk\OjSKҧQӭQJÿyQJYzQJQӝLSKkQWӱNӃWKӧS DU\OKyDQKyPDPLQRFӫDSKkQWӱ N-phenyl-2-aminobenzamide ÿӇWҥROLrQNӃW1-1Vӱ GөQJ&XOjPFKҩW[~FWiF.3 0һFGÿmFyQKLӅXQJKLrQFӭXWURQJOƭQKYӵFFKX\ӇQKyDOLrQNӃW&-H thành C1KҫXKӃWFiFEiRFiRÿӅX FKӍKLӋXTXҧYӟLOLrQNӃW&(sp3)-H. Trong khi SKѭѫQJSKiS hình thành liên NӃW&-N trên C(sp2)-H YүQFzQQKLӅXKҥQFKӃ0ӝWWURQJQKӳQJKѭӟQJ WLӃSFұQPӟL OjVӱGөQJQKyPÿӏQKKѭӟQJQKҵPKӛWUӧFKRTXiWUuQKFKX\ӇQKyDWUӵF WLӃSOLrQNӃW&-+WUrQYzQJWKѫPWKjQKOLrQNӃW&-N. Các nhyPÿӏQKKѭӟQJ hai càng N,N- KRһFN,O- SKәELӃQ, FyNtFKWKѭӟFOӟQYjNKXQJFҩXWU~FÿDGҥQJ FyWKӇNӇÿӃQ QKѭ 8-aminoquinoline, pyridine-N-oxide, 2-DPLQRSKHQ\OR[D]ROLQH« WKѭӡQJ ÿѭӧF GQJWURQJWәQJKӧSKӳXFѫ 7URQJVӕÿy, nhóm 2-metK\OWKLRDQLOLQHÿѭӧFELӃWÿӃQOj QKyPÿӏQKKѭӟQJKDLFjQJN,S- có FҩXWU~FQKӓJӑQ YӟL TX\WUuQKWәQJKӧSÿѫQJLҧQ YjPDQJOҥLQKLӅX WLӅPQăQJ cho viӋFWәQJKӧSFiFKӧSFKҩWKӳXFѫ.4-9 Vì vұy, luұQ YăQ Qj\ ÿѭӧc thӵc hiӋn vӟL ÿӅ WjL ³3Kҧn ӭng chuyӇQ KyD Fy ÿӏnh Kѭӟng liên kӃt C-H thành liên kӃt C-1ÿӇ tәng hӧp khung indazol-3-RQH´Fө thӇ là thӵc hiӋn phҧn ӭng hoҥt hóa trӵc tiӃSFyÿӏQKKѭӟng liên kӃt C(sp2)-H cho phҧn ӭng tuҫn tӵ DPLQHKyDÿyQJYzQJQӝi phân tӱ ÿӇ tәng hӧp các dүn xuҩt chӭa khung indazol-3-one vӟi sӵ có mһt cӫa chҩt xúc tác Cu(II). 2 &+ѬѪ1*: TӘNG QUAN 1KLӅXQJKLrQFӭXFKRWKҩ\UҵQJFiFKӧSFKҩWFKӭDQLWURJHQWKѭӡQJFyKRҥWWtQK VLQKKӑFFDRÿmYjÿDQJOjÿӕLWѭӧQJQJKLrQFӭXSKәELӃQWURQJWәQJKӧSKӳXFѫ Ngoài ra, các GүQ[XҩWFKӭD OLrQNӃW&-1FzQFyWiFGөQJWURQJYLӋFNKiQJQҩPYjÿLӅXWUӏ EӋQKFyWKӇNӇÿӃQ QKѭ1DIWLILQH- PӝWORҥLWKXӕFNKiQJQҩPÿLӅXWUӏWҥLFKӛ7HUELQDILQH - FKҩW FKӕQJ QҩP PLӋQJ KLӋX TXҧ hay NB598 - WiF QKkQ ӭF FKӃ VLQK WәQJ KӧS cholesterol.10 3KѭѫQJSKiSWәQJKӧSQrQFiF KӧS FKҩWQj\ÿӅX GӵDWUrQSKҧQӭQJ FӝQJ KӧSKRһFWKӃFiFGүQ[XҩWFKӭDQLWURJHQYjRYӏWUtPRQJPXӕQYjÿѭӧFFKӑQOӑFEҵQJ KLӋXӭQJÿLӋQWӱÿһFWUѭQJӣYӏWUtSKҧQӭQJĈӇWҥRWKjQKOLrQNӃW&-1PӝWFiFKKLӋu TXҧ FҫQVӱGөQJ WiFFKҩWKӧS OêQKҵPWUiQKVӵKuQKWKjQK VҧQSKҭPSKөÿӗQJWKӡLFҧL WKLӋQKLӋXVXҩW FӫD SKҧQӭQJ ĈһFELӋWNKLWKӵFKLӋQSKҧQӭQJKuQKWKjQKOLrQNӃWӣYӏ trí C(sp2) -+FӫDYzQJWKѫPFҫQSKҧLOѭXêÿӃQFiFQKyPWKӃJҳQWUrQYzQJYuYӏWUtSKҧQ ӭQJFyPұWÿӝÿLӋQWӱcao. 'RÿySKҧQӭQJKuQK WKjQKOLrQNӃW&(sp2)-1YӯDOjPӝWWKӱ WKiFKWURQJOƭQKYӵFWәQJKӧSKӳXFѫYӯDOjPӝWKѭӟQJWLӃSFұQPӟL FKRQKLӅXQJKLrQ FӭXFKX\rQVkXYjÿDGҥQJ 1.1 &iFSKѭѫQJSKiSFә ÿLӇn tҥo thành liên kӃt C-N lai hóa sp2 x 3K̫QͱQJ8OOPDQQ 1ăP 1901, Ullmann F{QJEӕPӝWSKѭѫQJSKiSFKRSKpSWKӵFKLӋQ SKҧQӭQJWҥR WKjQKOLrQNӃW&-N WӯFiFGүQ[XҩWDU\OKDOLGHVYӟLWiFQKkQiLQKkQ (Vѫÿӗ)VӱGөQJ FKҩW[~FWiFOjPXӕLÿӗQJ.11 .Kҧ QăQJSKҧQӭQJFӫDFiFDU\OKDOLGHVJLҧPGҫQWKHRWKӭ Wӵ ,!%U!&O!)QrQDU\OLRGLGHWKѭӡQJÿѭӧFVӱGөQJKѫQ &ѫFKӃFӫDSKҧQӭQJQKѭ sau: [~FWiF&X,VӁWUDRÿәLLRQYӟLWiFQKkQiLQKkQVDXÿy[ҧ\UDWѭѫQJWiFYӟLSKkQ WӱDU\OKDOLGHVWK{QJTXDTXiWUuQKFӝQJKӧSR[LKyDÿӇOrQ&X,,,WLӃSWKHROjVӵNKӱ WiFKORҥLÿӇWUӣYӅKyDWUӏEDQÿҫXNqPWKHRVӵWҥRWKjQKVҧQSKҭPJKpSÿ{L Tuy nhiên, ÿLӅXNLӋQSKҧQ ӭQJWKѭӡQJ UҩWNKҳFQJKLӋWNKRҧQJ ႏYjVӱGөQJPӝWOѭӧQJOӟQ PXӕLÿӗQJ 3 6ѫÿӗ 1.1: 3KҧQӭQJ8OOPDQQFәÿLӇQ &KtQKYuQKӳQJQKѭӧFÿLӇPNӇWUrQ FiFQKjQJKLrQFӭXÿm[k\GӵQJQKLӅXSKҧQ ӭQJPӟL GӵDWUrQFѫVӣSKҧQӭQJJKpSÿ{L8OPDnn, JӑLOjSKҧQӭQJJKpSÿ{L8OOPDQQ PӣUӝQJ Vѫÿӗ1.2). 'ӵDWUrQFѫVӣFӫDSKѭѫQJSKiSFәÿLӇQFiFSKkQWӱDU\OKDOLGHV VӁÿѭӧFJKpSÿ{LYӟLFiFWiFQKkQiLQKkQWѭѫQJӭQJYtGөQKѭDPLQHSKHQROWKLRO GѭӟL Vӵ Kӛ WUӧ FӫD [~F WiF ÿӗQJ 0ӝW Yt Gө ÿLӇQ KuQK FKR NLӇX SKҧQ ӭQJ JKpS ÿ{L 8OOPDQQ Pӣ UӝQJ Oj SKҧQ ӭQJ WәQJ KӧS para-QLWURGLSKHQ\O HWKHU Wӯ paranitrochlorobenzene và phenol.12 6ѫÿӗ 1.2: 3KҧQӭQJGӵDWUrQFѫVӣSKҧQӭQJ8OOPDQQ y 3K̫QͱQJ&KDQ-Lam 3KҧQӭQJÿѭӧFUDÿӡLYjRQăPWӯFiFEiRFiR ÿӝFOұSFӫD&KDQ(YDQVYj Lam.13-15 Ĉk\OjSKҧQӭQJJKpSÿ{LWҥROLrQNӃW&-N WK{QJTXDSKҧQӭQJJLӳDGүQ[XҩW arylboronic aciGYӟLFiFOLrQNӃW1-H khác nhau, VӱGөQJ Cu(OAc)2 OjPFKҩW[~FWiF (Vѫ ÿӗ)3KҧQӭQJÿѭӧFWKӵFKLӋQӣQKLӋWÿӝ phòng WURQJÿLӅXNLӋQR[LNKtTX\ӇQ &ѫFKӃSKҧQӭQJFyWKӇÿѭӧFP{WҧQKѭVDX7UѭӟFWLrQ TXiWUuQKWiFKSURWRQUDNKӓL SKkQWӱUѭӧXKRһFDPLQH [ҧ\UDWURQJP{LWUѭӡQJEDVHWҥRÿLӅXNLӋQFKRVӵKuQKWKjQK SKӭFFKҩW&X,,- DPLQH+ӧSFKҩWWUXQJJLDQQj\ VӁWUDRÿәLOLJDQGÿӇWҥRFҫXQӕL&XC tha\FKROLrQNӃW&-%FӫDGүQ[XҩWERURQLFDFLGWKѫPWLӃSWKHROj SKҧQӭQJNKӱWiFK ORҥLÿӇWҥRWKjQKVҧQSKҭP3KҧQӭQJQj\FyWKӇiSGөQJKLӋXTXҧYӟLQKLӅXQKyPWKӃ NKiFQKDXYjWѭѫQJÿӕLSKәELӃQWURQJWәQJKӧSKӳXFѫGRVӱGөQJKӋ[~FWiFÿѫQJLҧQ khônJFҫQFiFWKDRWiFWKӵFKLӋQSKҧQӭQJ SKӭFWҥS.