Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại Viện Sức khỏe tâm thần ở Bệnh viện Bạch Mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HƯƠNG LY PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI VIỆN SỨC KHỎE TÂM THẦN BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HƯƠNG LY PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI VIỆN SỨC KHỎE TÂM THẦN BỆNH VIỆN BẠCH MAI CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ –DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60.72.04.05 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Văn Tuấn TS. Nguyễn Thành Hải HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Văn Tuấn – Phó trưởng bộ môn tâm thần – Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa khám bệnh – Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai và TS. Nguyễn Thành Hải – Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội là hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, động viên, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể các bác sĩ, cán bộ công nhân viên tại Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng –Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn. Cuối cùng, tôi cũng xin bày tỏ lòng yêu thương, biết ơn tới gia đình, bạn bè luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn! Học viên Nguyễn Hương Ly MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................. 1 Chương 1. TỔNG QUAN......................................................................................................... 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH TRẦM CẢM ........................................................................................3 1.1.1. Khái niệm về trầm cảm ...................................................................................................................... 3 1.1.2. Dịch tễ học trầm cảm .......................................................................................................................... 3 1.1.3. Nguyên sinh, bệnh sinh rối loạn trầm cảm .............................................................................. 4 1.1.4. Phân loại trầm cảm.............................................................................................................................. 7 1.1.5. Các trắc nghiệm tâm lý hỗ trợ chẩn đoán trầm cảm ......................................................... 9 1.2. THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM ................................................................................................... 10 1.2.1. Lịch sử phát triển của thuốc chống trầm cảm .................................................................... 10 1.2.2. Phân loại thuốc chống trầm cảm ............................................................................................... 11 1.2.3. Cơ chế tác dụng của các thuốc chống trầm cảm ............................................................... 11 1.2.4. Tác dụng phụ gặp phải của các thuốc chống trầm cảm ................................................ 13 1.2.5. Tương tác thuốc có thể gặp phải của các thuốc chống trầm cảm ........................... 14 1.2.6. Đáp ứng điều trị kém của thuốc chống trầm cảm ............................................................ 15 1.3. ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM ................................................................................................................ 16 1.3.1. Nguyên tắc điều trị ............................................................................................................................ 16 1.3.2. Các phương pháp điều trị cụ thể ................................................................................................ 17 1.3.3. Liệu pháp hóa dược trong điều trị trầm cảm...................................................................... 18 1.3.4. Xu hướng điều trị trầm cảm mới trong tương lai ............................................................ 23 1.3.5. Một số nghiên cứu gần đây về sử dụng thuốc chống trầm cảm tại viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai .............................................................................................................. 24 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................... 26 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..................................................................................................... 26 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn. ........................................................................................................................ 26 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ. ........................................................................................................................... 26 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................. 26 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................................................................... 26 2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ..................................................................................................................... 26 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ......................................................................................................... 27 2.3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................................ 27 2.3.2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai ........................................................................ 28 2.3.3. Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm và phân tích hiệu quả điều trị thông qua mức độ thuyên giảm điểm theo thang điểm Hamilton 17. ...... 28 2.4. CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ................................................................................................. 29 2.4.1. Cơ sở đánh tính giá hiệu quả của thuốc chống trầm cảm ............................................ 29 2.4.2. Tiêu chí phân loại các biến cố bất lợi....................................................................................... 29 2.4.3. Xác định tương tác thuốc – thuốc trong quá trình điều trị .......................................... 30 2.4.4. Đánh giá sự phù hợp của việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân trầm cảm ............. 31 2.5. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ........................................................... 32 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................................. 33 3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU .................................................... 33 3.1.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ..................................................................................... 33 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu ............................................................................... 34 3.2. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ............................................................................................................. 38 3.2.1. Tiền sử sử dụng thuốc chống trầm cảm................................................................................. 38 3.2.2. Các thuốc sử dụng trong điều trị rối loạn trầm cảm tại Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai ................................................................................................................................... 39 3.2.3. Các liệu pháp điều trị phối hợp ................................................................................................... 43 3.2.4. Các biến cố bất lợi (ADE) ghi nhận trong quá trình sử dụng thuốc ........................ 44 3.2.5.Tương tác thuốc ghi nhận được.................................................................................................. 47 3.3. ĐÁNH GIÁ TÍNH PHÙ HỢP TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ THÔNG QUA MỨC ĐỘ THUYÊN GIẢM ĐIỂM THEO THANG ĐIỂM HAM-D 17. ................................................................................................................................. 49 3.3.1. Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm................................... 49 3.3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị thông qua mức độ thuyên giảm điểm HAM-D17 ..... 52 Chương 4. BÀN LUẬN ......................................................................................................... 57 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ................................... 57 4.1.1. Đặc điểm chung................................................................................................................................... 57 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................................................................ 59 4.2. THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU........................................................................................................................... 61 4.2.1. Đặc điểm sử dụng thuốc và phác đồ điều trị ........................................................................ 61 4.2.2. Các biến cố bất lợi ghi nhận trên lâm sàng .......................................................................... 64 4.2.3. Tương tác thuốc ghi nhận trên lâm sàng .............................................................................. 67 4.3. TÍNH PHÙ HỢP TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ THÔNG QUA MỨC ĐỘ THUYÊN GIẢM ĐIỂM THEO THANG ĐIỂM HAM-D 17................................................................................................................................................................ 67 4.3.1. Về tính phù hợp trong việc sử dụng thuốc chống trầm cảm ....................................... 67 4.3.2. Về hiệu quả điều trị thông qua mức độ thuyên giảm điểm theo thang Hamilton70 Tổng điểm HAM-D 17 trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu tại các thời điểm đánh giá 70 4.4. ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 74 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ...................................................................................................... 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................................ 78 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADE Biến cố bất lợi Adverse Drug Event ALAT Alanin transaminase ASAT Aspartat transaminase ATK Thuốc an thần kinh BMI Chỉ số khối cơ thể Body Mass Index BN Bệnh nhân BT Thuốc bình thần CKS Thuốc chỉnh khí sắc CTC Chống trầm cảm ĐTĐ Đái tháo đường ETC Liệu pháp sốc điện FDA Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ Food and Drug Administration HAM-D 17 Thang đánh giá trầm cảm của Hamilton có 17 đề mục HbA1C Hemoglobin A1c HDRS Thang đánh giá trầm cảmcủa Hamilton Hamilton Depression Rating Scale HDSD Hướng dẫn sử dụng ICD -10 Phân loại bệnh tật quốc tế lần thứ 10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision IMAO Thuốc ức chế enzym mono oxydase Mono oxydase Inhibitors MADRS Thang đánh giá trầm cảm Montgomery Asberge MAO Enzym monoamin oxydase NSAID Thuốc chống viêm không steroid Non-steroid anti-inflammatory drug RIMA Ức chế chọn lọc và thuận nghịch trên MAO-A RLKS Rối loạn khí sắc RLTC Rối loạn trầm cảm SNaRI Ức chế chọn lọc thu hồi noradrenalin SNRI Thuốc chống trầm cảm ức chế thu hồi noradrenalin và serotonin Serotonin-Noradrenalin reuptake inhibitors SSNaRI Ức chế thu hồi serotonin và noradrenalin SSRI Thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc thu hồi serotonin Selective serotonin reuptake inhibitors T3 Triiodothyronine T4 Tetraiodothyronine TC Trầm cảm TCA Thuốc chống trầm cảm ba vòng Tricyclic antidepressant TDKMM Tác dụng không mong muốn TKTV Thần kinh thực vật TMS Liệu pháp kích thích từ xuyên sọ TRH Thyroid releasing hormon TSH Thyroid stimulating hormon VNS Liệu pháp kích thích thần kinh phế vị WHO Tổ chức y tế thế giới World Health Organization DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1. Phân loại thuốc chống trầm cảm theo tác dụng dược lý và điều trị ............... 11 Bảng 1.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc chống trầm cảm............................................. 13 Bảng 1.3. Một số cách kết hợp thuốc thường dùng ........................................................ 23 Bảng 2.1. Mức điểm đánh giá điều trị của thang HAM-D 17 ........................................ 29 Bảng 2.2. Các mức thay đổi về thể trọng của bệnh nhân................................................ 30 Bảng 2.3. Đánh giá thể trạng thông qua chỉ số BMI theo WHO áp dụng cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương............................................................................................. 30 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ......................................... 33 Bảng 3.2. Phân nhóm bệnh nhân theo mã ICD 10 .......................................................... 35 Bảng 3.3. Thời gian nằm viện trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .................. 37 Bảng 3.4. Tiền sử sử dụng thuốc chống trầm cảm .......................................................... 38 Bảng 3.5. Các thuốc chống trầm cảm sử dụng trong điều trị.......................................... 39 Bảng 3.6. Thay đổi thuốc chống trầm cảm ..................................................................... 40 Bảng 3.7. Phác đồ điều trị được sử dụng trên bệnh nhân trầm cảm ............................... 41 Bảng 3.8. Các thuốc hỗ trợ điều trị các triệu chứng tâm thần trên bệnh nhân trầm cảm 42 Bảng 3.9. Các thuốc điều trị bệnh mắc kèm ................................................................... 43 Bảng 3.10. Các liệu pháp điều trị được sử dụng phối hợp liệu pháp hóa dược .............. 43 Bảng 3.11. Cân nặng trong quá trình điều trị trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............ 45 Bảng 3.12. Chỉ số ALAT trên bệnh nhân sau quá trình điều trị ..................................... 46 Bảng 3.13. Tương tác giữa các thuốc chống trầm cảm ................................................... 47 Bảng 3.14. Tương tác thuốc của thuốc chống trầm cảm và các thuốc dùng kèm........... 48 Bảng 3.15. Tính phù hợp về liều dùng trong sử dụng thuốc chống trầm cảm ................ 51 Bảng 3.16. Tổng điểm HAM-D 17 trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu đánh giá theo các tuần điều trị ...................................................................................................................... 52 Bảng 3.17. Tỉ lệ thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng theo thang HAM-D 17 ........... 53 Bảng 3.18. Mức độ thuyên giảm điểm theo thang HAM-D 17 trên nhóm bệnh nhân kết hợp hoặc không sử dụng liệu pháp TMS ......................................................................... 54 Bảng 3.19. Tỉ lệ đáp ứng điều trị trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu xét theo sự thuyên giảm điểm HAM-D 17..................................................................................................... 55 Bảng 4.1. Thống kê tỉ lệ thuốc chống trầm cảm được sử dụng trong một số nghiên cứu gần đây tại Việt Nam ....................................................................................................... 61 Bảng 4.2. Thời điểm thay đổi thuốc của một số thuốc chống trầm cảm thường dùng .. 69 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Cơ chế dẫn truyền serotonin trong hệ thần kinh serotoninergic ....................... 6 Hình 1.2. Lịch sử phát triển của các thuốc chống trầm cảm .......................................... 10 Hình 1.3. Lựa chọn thuốc trong điều trị trầm cảm ......................................................... 19 Hình 3.1. Tiền sử điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................................... 35 Hình 3.2. Thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................... 36 Hình 3.3. Bệnh mắc kèm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................................... 37 Hình 3.4. Thuốc chống trầm cảm từng được sử dụng trên bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc ................................................................................................................................ 39 Hình 3.5. Thời điểm thay đổi thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân nghiên cứu ......... 41 Hình 3.6. Tỉ lệ ADE trên triệu chứng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................ 44 Hình 3.7. Tỉ lệ thay đổi cân nặng trên bệnh nhân rối loạn trầm cảm ............................. 45 Hình 3.8. Sự thay đổi chỉ số BMI trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu ............................. 46 Hình 3.9. Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc điều trị ban đầu trên bệnh nhân .............. 49 Hình 3.10. Tính phù hợp trong việc thay đổi thuốc điều trị trên bệnh nhân .................. 50 Hình 3.11. Tính phù hợp về thời điểm dùng thuốc chống trầm cảm .............................. 52 ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm là một trong những rối loạn tâm thần phổ biến, ảnh hưởng tới người bệnh, gia đình và toàn thể xã hội. Theo dự báo của tổ chức y tế thế giới (WHO), trầm cảm là nguyên nhân đứng hàng thứ ba trong các bệnh tạo nên gánh nặng bệnh tật toàn cầu và là nguyên nhân gây mất khả năng lao động được dự báo đứng hàng thứ hai vào năm 2020 [91]. Ở Việt Nam, theo điều tra dịch tễ về rối loạn trầm cảm trên toàn quốc, có khoảng 3,2-5,6% dân số mắc bệnh này [7]. Điều trị trầm cảm là gánh nặng ngân sách ở tất cả các nước có mức thu nhập cao hay thấp và được nhận định như một cơn khủng hoảng kinh tế. Tại Nhật Bản, chi phí ước tính do tự tử liên quan đến trầm cảm là 2,7 ngàn tỉ yên, tương đương với 27 tỷ USD [87]. Chi phí điều trị trầm cảm ở Mỹ năm 2000 lên đến 83,1 tỷ USD, trong đó gần 1/3 chi phí là từ tiền thuốc. Năng suất lao động sụt giảm liên quan đến trầm cảm chiếm 24 tỉ đô mỗi năm [69]. Việc điều trị trầm cảm đòi hỏi tốn rất nhiều thời gian, kết hợp sử dụng các liệu pháp khác nhau như: liệu pháp tâm lý, liệu pháp hóa dược, liệu pháp sốc điện [18],[65]. Trong đó liệu pháp hóa dược vẫn được coi là liệu pháp điều trị chính. Liệu pháp hóa dược đơn trị liệu thường được lựa chọn trên những bệnh nhân mới mắc trầm cảm, các bệnh nhân có đáp ứng tốt với thuốc. Liệu pháp hóa dược đa trị liệu thường được sử dụng trên bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với liệu pháp điều trị trước đó [26],[58]. Trên thực tế lâm sàng, các thuốc chống trầm cảm với nhiều cơ chế cho hiệu quả cao trong điều trị nhưng cũng có nhiều tác dụng phụ xảy ra do cách lựa chọn thuốc sử dụng, sử dụng thuốc với liều cao và thời gian dùng thuốc chưa phù hợp. Tương tác thuốc có thể xảy ra trong quá trình phối hợp các thuốc khác nhau trong điều trị gây ảnh hưởng tới người bệnh. Các nhà lâm sàng thường đưa ra nhiều thang đánh giá khác nhau, trong đó thang Hamilton 17 là một thang đánh giá chính xác mức độ trầm cảm và độ thuyên giảm bệnh, được sử dụng rộng rãi nhất trong lâm sàng để theo dõi được hiệu quả điều trị. Viện Sức khỏe tâm thần - Bệnh viện Bạch Mai là cơ sở hàng đầu trong điều trị các bệnh lý rối loạn tâm thần, trong đó có bệnh lý trầm cảm. Tuy nhiên hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá tổng quát chung về thực trạng sử dụng thuốc chống 1 trầm cảm, hiệu quả điều trị, tính phù hợp trong quá trình sử dụng thuốc cũng như những bất lợi về tác dụng phụ và tương tác thuốc trên lâm sàng đối với các bệnh nhân trầm cảm đang được điều trị bằng các liệu pháp hóa dược khác nhau. Xuất phát từ thực tế này, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài nghiên cứu “Phân tích tình hình sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu chính sau: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc trên bệnh nhân trầm cảm tại Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá tính phù hợp trong việc sử dụng các thuốc chống trầm cảm và phân tích hiệu quả điều trị thông qua mức độ thuyên giảm điểm theo thang điểm Hamilton 17. Từ đó có thể đưa ra một số đề xuất góp phần sử dụng thuốc chống trầm cảm an toàn, hiệu quả và hợp lý trong Bệnh viện, cũng như cung cấp thông tin làm tiền đề cho việc xây dựng hướng dẫn điều trị bệnh lý trầm cảm của Viện sức khỏe tâm thần – Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian tới. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH TRẦM CẢM 1.1.1. Khái niệm về trầm cảm Thế kỷ thứ IV trước Công nguyên, Hippocrat đã đưa ra thuật ngữ “trầm cảm sầu uất” (melancholia) và ông cũng đã nhấn mạnh đến vai trò của các rối loạn cân bằng thể dịch trong bệnh sinh của trầm cảm. Đến thế kỷ thứ XVIII, Pinet mô tả trầm uất là một trong bốn loại bệnh loạn thần. Cuối thế kỷ 19, Kraeplin mô tả đầy đủ các triệu chứng lâm sàng của một giai đoạn trầm cảm trong bệnh loạn thần hưng trầm cảm. Cho đến năm 1992, theo phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (International Classification of Diseases, tenth revision – ICD – 10) của tổ chức Y tế thế giới [49], rối loạn trầm cảm (RLTC) được định nghĩa như sau: “Trầm cảm là một hội chứng bệnh lý của rối loạn cảm xúc biểu hiện đặc trưng bởi khí sắc trầm, mất mọi quan tâm hay thích thú, giảm năng lượng dẫn tới tăng sự mệt mỏi và giảm hoạt động, phổ biến là mệt mỏi rõ rệt chỉ sau một sự cố gắng nhỏ, tồn tại trong một khoảng thời gian kéo dài ít nhất là hai tuần”. 1.1.2. Dịch tễ học trầm cảm Theo liên minh quốc gia về điều trị tâm thần năm 2012, ước tính mỗi năm có khoảng 5-8% số người ở độ tuổi trưởng thành mắc các hội chứng trầm cảm [64]. Theo khảo sát gần đây tại Mỹ, tỉ lệ mắc trầm cảm suốt đời là 16,2% (32,6- 35,1 triệu người trưởng thành) và tỉ lệ mắc trầm cảm trong 12 tháng là 6,6% (13,1- 14,2 triệu người trưởng thành) [27], [57]. Nữ giới chiếm tỉ lệ trầm cảm cao, nguy cơ cao nhất là trong độ tuổi từ 25- 44 [29]. Phụ nữ thu nhập thấp có nguy cơ trầm cảm cao hơn các phụ nữ ở nhóm thu nhập khác [52]. Phụ nữ có thai có nguy cơ cao hơn phụ nữ bình thường. Bằng chứng gần đây cho thấy tỉ lệ trầm cảm trong 3 tháng đầu của thai kỳ là 7,4%, trong 3 tháng tiếp theo tỉ lệ này tăng lên 12,8% và duy trì không đổi ở mức 12% trong 3 tháng cuối thai kỳ [80]. Trầm cảm thường bắt đầu ở lứa tuổi vị thành niên. Theo số liệu tổng hợp năm 2006 trên 60.000 trẻ vị thành niên từ 13- 18 tuổi [21], ước tính giai đoạn trầm cảm chiếm 5,6% với tỉ lệ gặp ở nữ cao hơn một chút so với nam. Tại Canada, nghiên cứu 3 trên 18.000 trẻ vị thành niên cho thấy giai đoạn trầm cảm ở nữ chiếm 8,7% và nam chiếm 4,8%. Lứa tuổi từ 12- 14 tuổi có tỉ lệ trầm cảm ở nam và nữ là 2,7% và 2,6%. Tuổi từ 15- 19 tuổi, tỉ lệ này là 6,1% và 12,5% [21]. Theo nghiên cứu của Hamill-Skoch và cộng sự [81] cho thấy tỉ lệ trầm cảm đối với học sinh tiểu học là 0,4- 1,85% và đối với học sinh trung học là 2,9- 8%. Bên cạnh việc sử dụng chất kích thích, gây hấn bạo lực, trầm cảm là yếu tố dự báo cao nhất về hành vi tự sát ở tuổi vị thành niên. Thực hiện trên 45.806 học sinh trung học lứa tuổi 15- 16 tại 17 nước châu Âu, cho thấy tỉ lệ cố gắng tự tử lên đến 10,5%. Trầm cảm là một trong những bệnh lý tâm thần phổ biến ở người già. Tỉ lệ trầm cảm được báo cáo là 1- 4% (xấp xỉ 3%). Phần lớn những người già mắc bệnh trầm cảm thường tồn tại cùng lúc nhiều bệnh mạn tính. Trầm cảm ở người già thường không được nhận biết đúng mức và do đó chưa được điều trị một cách đầy đủ [44]. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Viện Sức khỏe Tâm thần (1999) cho thấy tỉ lệ hiện mắc của trầm cảm là 8,35%. Theo điều tra dịch tễ về rối loạn trầm cảm trên toàn quốc có khoảng 3,2-5,6% dân số mắc bệnh này [13]. 1.1.3. Nguyên sinh, bệnh sinh rối loạn trầm cảm 1.1.3.1. Giả thuyết về yếu tố di truyền Các giả thuyết hiện đại căn cứ cả vào rối loạn gen di truyền (thể hiện trong các nghiên cứu gen di truyền) và rối loạn cơ thể đáp ứng thần kinh. Vai trò của gen di truyền trong rối loạn cảm xúc là không thể bàn cãi và nó thể hiện qua các nghiên cứu về gia đình, về trẻ sinh đôi và nghiên cứu về phân tử [16]. Các nghiên cứu về gia đình cho thấy 50% số bệnh nhân rối loạn khí sắc (RLKS) có ít nhất cha hoặc mẹ mắc RLKS. Nếu cha hoặc mẹ RLKS thì 25% con cái họ mắc bệnh. Nếu cả bố và mẹ cùng mắc bệnh thì 50- 75% các trường hợp có con mắc RLKS. Nghiên cứu trên các cặp sinh đôi cùng trứng cho thấy tỉ lệ rối loạn cảm xúc lưỡng cực là 33- 90% và rối loạn trầm cảm là 50%. Ở các cặp sinh đôi khác trứng tỉ lệ rối loạn cảm xúc lưỡng cực là 5- 25% và rối loạn trầm cảm là 10- 15%. Một số nghiên cứu sâu hơn về gen cho biết, có thể xác định được một số điểm đặc biệt về gen trên các nhiễm sắc thể X, XI ở các gia đình có RLKS [16]. 4 1.1.3.2. Giả thuyết về rối loạn hóa học các chất dẫn truyền thần kinh  Các giả thuyết về monoamin Lý thuyết này lần đầu tiên được đưa ra vào những năm 1960 mặc nhiên công nhận sự giảm sút hoạt động của catecholamin, các chất dẫn truyền trong hệ thần kinh trung ương (ví dụ: adrenalin) [70]. Các dị vòng và các chất ức chế monoamin oxydase (IMAO) tăng hoạt động các chất dẫn truyền này bằng hai cơ chế khác nhau. Các dị vòng thường chặn bơm tái hấp thu có khả năng hồi phục adrenalin từ khe synap trong thời gian ngắn sau khi được giải phóng từ các tế bào thần kinh trước synap. Ngược lại, các IMAO ngăn cản việc khử amin của enzym. Trong cả hai trường hợp đều làm tăng nồng độ adrenalin. Các chất dẫn truyền thứ hai liên quan đến monoamin là serotonin (5-HT). Serotonin được tổng hợp từ tryptophan bởi enzym tryptophan hydroxylase, sau đó được dự trữ trong bọc và giải phóng ra khe synap khi có kích thích thần kinh. Serotonin sau khi được giải phóng từ tế bào thần kinh serotonin sẽ liên kết với thụ thể của nó trên tế bào thần kinh khác. Sự kích hoạt các thụ thể sau synap tạo ra sự dẫn truyền tín hiệu thần kinh. Serotonin sau khi được giải phóng cũng có thể kết hợp với các thụ cảm thể trước synap, từ đó được giải phóng, phản hồi lại thông tin và điều chỉnh tính linh hoạt của tế bào thần kinh. Serotonin được vận chuyển trở lại vào tế bào thần kinh serotonin trước synap bởi các chất vận chuyển serotonin. Sau đó nó được đưa đến các bọc dự trữ hoặc bị phân hủy bởi enzym monoamin oxidase và thải trừ qua nước tiểu [59] (Hình 1.1). Hơn 30 năm trước, Bunney và Davis [23] đã chỉ ra serotonin (5-HT) cũng là một chất dẫn truyền thần kinh có liên quan đến trầm cảm. Các gen vận chuyển serotonin được nghiên cứu nhiều nhất trong rối loạn trầm cảm do sự đa hình của hai alen khác nhau. Alen ngắn làm chậm sự tổng hợp các chất vận chuyển serotonin. Điều này được cho là sự giảm tốc độ đáp ứng của các tế bào thần kinh serotonin với sự thay đổi các kích thích [59]. Bất thường serotonin được báo cáo rộng rãi trong các bệnh nhân trầm cảm, đặc biệt những người có hành vi tự tử, bao gồm: - Giảm nồng độ 5-HT hoặc chất chuyển hóa của nó 5-hydroxyindoleactic (5HIAA), được tìm thấy trong não của người tự tử sau khi chết. 5 - Tăng vị trí gắn thụ cảm thể 5-HT2 trong tiểu cầu của các bệnh nhân trầm cảm và tự tử. - Giảm 5-HIAA (chất chuyển hóa serotonin) trong dịch não tủy trên những bệnh nhân trầm cảm, cố gắng tự sát bằng các phương tiện bạo lực. - Giảm tryptophan (tiền chất của serotonin) trong huyết tương của bệnh nhân rối loạn trầm cảm - Giảm đáp ứng với prolactin trong điều trị bằng dẫn chất serotonin như Ltryptophan và D-epinephrin. Hình 1.1. Cơ chế dẫn truyền serotonin trong hệ thần kinh serotoninergic Giả thuyết về dopaminergic Vai trò của dopamin trong rối loạn trầm cảm lần đầu tiên được công nhận bởi Randrup và cộng sự [75]. Một số nghiên cứu vai trò của dopamin trong rối loạn trầm cảm đã chỉ ra mối liên quan giữa tổn thương các dây thần kinh (bệnh parkinson) với rối loạn trầm cảm. Báo cáo của Kapur và Mann [53] đánh giá toàn diện về vai trò của dopamin trong rối loạn trầm cảm dựa trên các bằng chứng sau: - Tỉ lệ trầm cảm tăng trên bệnh nhân mắc Parkinson, cũng như các bệnh nhân 6 đối kháng hoặc thiếu hụt dopamin - Các tác nhân chống trầm cảm làm gia tăng sự dẫn truyền dopamin 1.1.3.3. Giả thuyết về rối loạn nội tiết Cơ sở của giả thuyết dựa trên rối loạn khí sắc hay gặp ở phụ nữ, các giai đoạn xuất hiện vào các giai đoạn dậy thì, có thai, sau sinh, rối loạn kinh nguyệt;… Rối loạn trục dưới đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận được cho rằng liên quan đến rối loạn khí sắc [16]. Các rối loạn liên quan đến trầm cảm bao gồm: sự tăng tiết quá mức cortisol và đáp ứng prolactin; đáp ứng của hormon kích thích tuyến giáp TSH tới TRH; rối loạn cân bằng của b-endorphin, vasopressin và calcitonin . Rối loạn điều hòa của trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận được cho là gây ra một sự xáo trộn của nhịp sinh học của cortisol.Trầm cảm liên quan tới rối loạn sự phản hồi bài tiết cortisol thông thường, dẫn đến tăng nồng độ cortisol. Rối loạn điều hòa của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến giáp cũng gây giảm chức năng tuyến giáp. Có thể có một mối liên hệ giữa đáp ứng TSH bình thường tới TRH và phản ứng trầm cảm. 1.1.3.4. Giả thuyết về yếu tố môi trường, tâm lý xã hội Nhân cách: Những người có đặc điểm nhân cách cảm xúc không ổn định, hay lo âu, phụ thuộc, ám ảnh, phô trương thì hay bị trầm cảm. Các sự kiện của cuộc sống và stress cũng có vai trò làm bùng nổ cơn trầm cảm, đặc biệt là trầm cảm nhẹ, trầm cảm trong rối loạn sự thích ứng. Trong đó sự mất mát do chết chóc, chia ly có tầm quan trọng đặc biệt, nhất là thời thơ ấu. Các stress trong gia đình, xã hội còn ảnh hưởng đến sự hồi phục, tái phát của các giai đoạn rối loạn khí sắc [16]. 1.1.4. Phân loại trầm cảm - Theo Kielholz.P (1973), phân loại trầm cảm theo nguyên nhân: + Nguyên nhân cơ thể: trầm cảm triệu chứng (do các bệnh cơ thể mạn tính ngoài não); trầm cảm thực tổn (do các bệnh lý tổn thương tại não). + Nguyên nhân nội sinh: trầm cảm trong phân liệt cảm xúc; trầm cảm lưỡng cực; trầm cảm đơn cực; trầm cảm thoái triển. + Nguyên nhân tâm sinh: trầm cảm tâm căn; trầm cảm trong rối loạn stress sau 7 sang chấn; trầm cảm phản ứng kéo dài (rối loạn sự thích ứng). - Theo Pichot.P (1973), phân loại theo trầm cảm thể điển hình và không điển hình: + Trầm cảm điển hình: biểu hiện khí sắc trầm, trạng thái ức chế tâm lý vận động, kèm theo các triệu chứng cơ thể và nhân cách biến đổi. + Trầm cảm không điển hình: biểu hiện mờ nhạt che đậy bởi các rối loạn cơ thể thần kinh thực vật nội tạng. - Theo Drouet.A (1998), phân loại trầm cảm theo thể lâm sàng: + Trầm cảm tiên phát: trầm cảm nội sinh; trầm cảm ẩn; trầm cảm thoái triển (xuất hiện sau 50-60 tuổi). + Trầm cảm thứ phát: sau một bệnh thực thể mạn tính, sau một bệnh tâm thần, sau rối loạn nhân cách, và trầm cảm do thuốc. + Trầm cảm theo tuổi: trầm cảm ở trẻ em, trầm cảm ở thanh thiếu niên, trầm cảm ở người lớn, trầm cảm ở người già. + Trầm cảm theo tiến triển, gồm có trầm cảm kháng thuốc - Theo bảng phân loại bệnh Quốc tế lần ICD- 10 [49], năm 1992, trầm cảm được xếp ở các mục: + F06.32: Trầm cảm thực tổn. + F31.2, F31.3, F31.4: Giai đoạn trầm cảm trong rối loạn cảm xúc lưỡng cực. + F32: Giai đoạn trầm cảm + F33: Trầm cảm tái diễn + F41.2: Rối loạn hỗn hợp lo âu - trầm cảm + F43.20 và F43.21: Trầm cảm trong rối loạn sự thích ứng + F20.4: Trầm cảm sau phân liệt Ngoài ra, trong thực hành lâm sàng, giai đoạn trầm cảm nhẹ có biểu hiện kín đáo, mờ nhạt, không rõ ràng, bị che lấp bởi các rối loạn cơ thể, thần kinh thực vật - nội tạng nổi trội, được gọi là trầm cảm cơ thể. Theo ICD-10,1992, trầm cảm cơ thể còn gọi là trầm cảm không điển hình hay trầm cảm "ẩn" không biệt định cách khác (F32.8). Đó là một trạng thái trầm cảm thực thụ, nhưng không đủ tiêu chuẩn của một giai đoạn trầm cảm điển hình, biểu hiện sự pha trộn các triệu chứng trầm cảm nhẹ với các triệu chứng cơ thể đa dạng, kéo dài không do nguyên nhân thực tổn. 8 1.1.5. Các trắc nghiệm tâm lý hỗ trợ chẩn đoán trầm cảm Có nhiều thang đánh giá trầm cảm đang được sử dụng như thang phát hiện trầm cảm Beck, thang đánh giá trầm cảm của Hamilton, thang đánh giá trầm cảm của Raskin, thang đánh giá trầm cảm Montgomery Asberge (MADRS). Trong số này có hai thang thông dụng thường được sử dụng ở Việt Nam là thang Beck và Hamilton [1]. Trong các nghiên cứu đánh giá tiến triển bệnh, thang đánh giá trầm cảm của Hamilton là thang được sử dụng nhiều nhất để đánh giá hiệu quả điều trị trầm cảm. Thanh đánh giá trầm cảm của Hamilton, ra đời năm 1960, thường được viết tắt theo các chữ cái đầu từ của tiếng Anh là HDRS (Hamilton Depression Rating Scale) hoặc HAMD (Hamilton Depression) [45]. Thang này thể hiện một phương pháp đơn giản để đánh giá bằng định lượng mức độ nghiêm trọng của tình trạng trầm cảm và để chứng minh những chuyển biến của rối loạn này trong quá trình điều trị. Thang đánh giá trầm cảm Hamilton không phải là một công cụ nhằm mục đích chẩn đoán. Thang đánh giá trầm cảm của Hamilton có nhiều phiên bản khác nhau. Phiên bản gốc có 21 đề mục (Hamilton, 1960). Phiên bản được tác giả coi là vĩnh viễn có 17 đề mục (Hamilton, 1967). Thang đánh giá trầm cảm được Hamilton khái quát với đầy đủ các khía cạnh rối loạn trầm cảm có trên các bệnh nhân. Thang được chia thành các nhóm đại diện cho triệu chứng lâm sàng của người bệnh như rối loạn khí sắc, rối loạn giấc ngủ, rối loạn vận động, các triệu chứng lo âu, các triệu chứng phụ gồm cơ thể và rối loạn nhận thức. Thang đánh giá trầm cảm Hamilton bao gồm 21 mục, nhưng chỉ tính điểm cho người bệnh ở 17 mục đầu tiên. Trắc nghiệm viên phỏng vấn, cho điểm để đánh giá mức độ trầm cảm của người bệnh. Những điểm mốc đối với trầm cảm như sau: + Điển tổng cộng 0-7: không có trầm cảm + Điểm tổng cộng đến dưới 8-13: trầm cảm nhẹ + Điểm tổng cộng từ 14 đến 18: trầm cảm vừa + Điểm tổng cộng từ 19 đến 22: trầm cảm nặng + Điểm tổng cộng từ 23 trở lên: trầm cảm rất nặng 9 1.2. THUỐC CHỐNG NG TRẦM TR CẢM 1.2.1. Lịch sử phát triển n của c thuốc chống trầm cảm Vào năm 1951, thuốc thu chống lao isoniazid và các dẫnn ch chất của nó, bao gồm iproniazid - chất ức chế monoamin oxidase (IMAO) đầuu tiên đư được tổng hợp và đưa vào thử nghiệm m lâm sàng trên những nh bênh nhân trầm cảm. Kếtt qu quả cho thấy các dấu hiệu tâm thần của bệnh nh nhân được đư cải thiện hơn và họ chấpp hành kkỷ luật hơn [83]. Đến năm 1957, Kuhn đãã miêu tả t tác dụng chống trầm cảm củaa imipramin ((thuộc nhóm chống trầm cảm 3 vòng - TCA) như một thuốc chống loạn thần. n. TCA và IMAO nhanh chóng được sử dụng ng trong điều đi trị trầm cảm nặng, các thể trầm m ccảm không điển hình và các rối loạn trầm cảm m khác [82]. [ Đến năm 1988, fluoxetin trở ở thành thuốc ức chế chọn lọc thu hồii serotonin (SSRI) đầu đ tiên được cơ quan quảnn lý th thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấấp nhận cho lưu hành tại thị trường Mỹ [[30]. SSRI được biết đến như các thuốc chống ng trầm tr cảm thế hệ mới cùng vớii SNRI ((ức chế tái hấp thu serotonin - noradrenalin), có tác dụng d chọn lọc và an toàn khi sử ddụng so với các thuốc chống trầm cảm trướcc đây [38]. [ Hình 1.2. Lịịch sử phát triển của các thuốc chống ng tr trầm cảm 10