Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại 3 bệnh viện tâm thần trên địa bàn hà nội

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN ................................................................................. 3 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH TRẦM CẢM .................................................... 3 1.1.1 Khái niệm trầm cảm........................................................................... 3 1.1.2 Dịch tễ học trầm cảm ......................................................................... 3 1.1.3 Phân loại trầm cảm ............................................................................ 4 1.1.4 Nguyên nhân, bệnh sinh rối loạn trầm cảm ........................................ 6 1.2 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM ................................................................. 8 1.2.1 Lịch sử hình thành và phát triển thuốc chống trầm cảm ..................... 8 1.2.2 Phân loại thuốc chống trầm cảm ...................................................... 10 1.2.3 Nguyên tắc sử dụng thuốc chống trầm cảm...................................... 10 1.2.4 Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm ................................... 11 1.3 ĐIỀU TRỊ TRẦM CẢM ........................................................................... 12 1.3.1 Nguyên tắc điều trị trầm cảm ........................................................... 12 1.3.2 Các liệu pháp điều trị ...................................................................... 13 1.3.3 Quy trình lựa chọn phác đồ .............................................................. 14 1.3.4 Quy trình lựa chọn thuốc trong liệu pháp hóa dược ......................... 16 1.3.4 Các thuốc hỗ trợ điều trị triệu chứng tâm thần trong điều trị trầm cảm ................................................................................................................. 18 1.3.5 Tương tác thuốc trong điều trị trầm cảm .......................................... 19 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 24 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................. 24 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................ 24 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ. ......................................................................... 24 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................................ 25 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 25 2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ..................................................................... 25 2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................... 25 2.3.1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân mắc trầm cảm tại 3 bệnh viện trên địa bàn Hà Nội.......................................................................................... 25 2.3.2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại 3 bệnh viện tâm thần trên địa bàn Hà Nội............................. 25 2.3.3. Phân tích tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm điều trị nội trú. ......................................................... 26 2.4. ĐÁNH GIÁ CÁC TIÊU CHÍ NGHIÊN CỨU ......................................... 26 2.4.1. Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm .......... 26 2.4.2. Xác định tương tác thuốc – thuốc trong quá trình điều trị ............... 27 2.4.3. Tiêu chí phân loại các biến cố bất lợi .............................................. 28 2.5. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU ............................ 28 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 29 3.1. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN MẮC TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH VIỆN TRÊN ĐỊA BÀN HÀ NỘI........................................................ 29 3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu ..................................... 29 3.1.2 Đặc điểm loại bệnh nhân theo ICD-10 ............................................. 31 3.1.2 Đặc điểm về tiền sử điều trị ............................................................. 33 3.1.3 Thời gian mắc bệnh ......................................................................... 33 3.1.4 Các bệnh lý mắc kèm ....................................................................... 35 3.1.5 Số ngày nằm viện trung bình ........................................................... 36 3.2 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH VIỆN TÂM THẦN .......... 37 3.2.1 Tiền sử sử dụng thuốc chống trầm cảm ............................................ 37 3.2.2 Các thuốc chống trầm cảm được sử dụng......................................... 37 3.2.3 Các phác đồ điều trị được sử dụng ................................................... 39 3.2.4 Thay đổi thuốc chống trầm cảm ....................................................... 40 3.2.4.1. Sự thay đổi thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện B1................. 40 3.2.4.2. Sự thay đổi thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện B2................. 42 3.2.4.3. Sự thay đổi thuốc chống trầm cảm tại bệnh viện B3................. 42 3.2.5. Các thuốc hỗ trị triệu chứng tâm thần ............................................. 43 3.2.6. Các thuốc dùng kèm ....................................................................... 44 3.2.7. Các liệu pháp khác điều trị rối loạn trầm cảm ................................. 45 3.3 PHÂN TÍCH TÍNH PHÙ HỢP TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ ....... 46 3.3.1 Về sự lựa chọn thuốc chống trầm cảm ban đầu ................................ 46 3.3.2 Về liều dùng .................................................................................... 47 3.3.3 Về thời điểm dùng thuốc .................................................................. 48 3.3.4 Về việc thay đổi thuốc điều trị ......................................................... 48 3.3.5 Theo dõi kết quả điều trị chung của bệnh nhân ................................ 49 3.2.6 Quản lý các cặp tương tác thuốc ghi nhận trong bệnh án ................. 50 3.3.7 Các biến cố bất lợi ghi nhận được trong bệnh án ............................. 52 Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 54 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH VIỆN TÂM THẦN ........................................................................................ 54 4.2 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM TẠI 3 BỆNH VIỆN TÂM THẦN ..................... 57 4.3 TÍNH PHÙ HỢP TRONG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TRÊN BỆNH NHÂN TRẦM CẢM ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ ............................. 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................. PHỤ LỤC............................................................................................................ DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 5-HIAA Acid-5-hydroxy-indol-acetic ADE Adver Drug Event (Biến cố bất lợi của thuốc) ADME Absorption, distribution, metabolism and excretion (Hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ) ALAT Alanin transaminase APA American Psychiatric Association ASAT Aspartat transaminase ATK An thần kinh B1 Viện sức khỏe tâm thần-Bệnh viện Bạch Mai B2 Bệnh viện Tâm thần Trung Ương 1 B3 Bệnh viện Tâm thần Hà Nội BN Bệnh nhân BT Thuốc bình thần CANMAT Canadian Netwwork for Mood and Anxiety Treatments CKS Thuốc chỉnh khí sắc HPA Dưới đồi-Tuyến yên-Thượng thận HPT Dưới đồi - Tuyến yên - Tuyến giáp HVA Acid Homovanilic ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision ICSI Institute for Clinical Systems Improvement IMAO Thuốc ức chế enzym mono oxydase MAO Enzym mono oxydase MHPG 3-Methoxy 4-Hydroxyphenylglycol NICE National Institute for Health and Care Excellence TSH Thyroid Stimulating Hormon TRH Thyroid Releasing Hormone WFSBP World Federation of Societies of Biological Psychiatry YNLS Ý nghĩa lâm sàng DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Phân loại RLTC theo ICD-10 4 Bảng 1.2. Phân loại thuốc chống trầm cảm theo cơ chế tác dụng 10 Bảng 1.3. Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm 11 Bảng 1.4. Các liệu pháp ban đầu điều trị RLTC 14 Bảng 1.5. Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị của bệnh nhân 15 Bảng 1.6. Tương tác dược lực học của các thuốc chống trầm cảm 20 Bảng 1.7. Một số tương tác thuốc do sự ức chế CYP 23 Bảng 2.1. Các thể trầm cảm theo ICD-10 24 Bảng 2.2. Các mức độ tương tác có YNLS trong các CSDL 27 Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 29 Bảng 3.2. Chần đoán theo phân loại bệnh của mã ICD-10 32 Bảng 3.3. Tiền sử điều trị 33 Bảng 3.4. Thời gian nằm viện trung bình 36 Bảng 3.5. Tiền sử sử dụng thuốc chống trầm cảm 37 Bảng 3.6. Các thuốc chống trầm cảm được sử dụng 38 Bảng 3.7. Các phác đồ được sử dụng 39 Bảng 3.8. Các thuốc chống trầm cảm thay đổi tại bệnh viện B1 41 Bảng 3.9. Các thuốc chống trầm cảm thay đổi tại bệnh viện B2 42 Bảng 3.10. Các thuốc chống trầm cảm thay đổi tại bệnh viện B3 42 Bảng 3.11. Các thuốc hỗ trợ cải thiện triệu chứng tâm thần được sử dụng tại bệnh 43 viện B1 Bảng 3.12. Các thuốc dùng kèm được sử dụng trên bệnh nhân nghiên cứu 44 Bảng 3.13. Các liệu pháp điều trị RLTC 45 Bảng 3.14. Tính phù hợp về liều dùng thuốc chống trầm cảm 47 Bảng 3.15. Tính phù hợp về thời điểm dùng thuốc 48 Bảng 3.16. Kết quả điều trị bệnh nhân trầm cảm tại bệnh viện 50 Bảng 3.17. Các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ghi nhận trong bệnh án 50 Bảng 3.18. Tỷ lệ các biến cố bất lợi ghi nhận được trong bệnh án 52 Bảng 4.1. Tỷ lệ các thuốc CTC được sử dụng tại 3 bệnh viện qua các năm 59 Bảng 4.2. Tỷ lệ sử dụng các thuốc hỗ trợ tại 3 bệnh viện qua các năm 62 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1. Quy trình lựa chọn thuốc CTC trong điều trị Hình 3.1. Thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân ở giai đoạn trầm Trang 16 34 cảm Hình 3.2. Thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân rối loạn trầm 34 cảm tái diễn Hình 3.3. Các bệnh lý mắc kèm 35 Hình 3.4. Tính phù hợp trong lựa chọn thuốc CTC ban đầu 46 Hình 3.5. Tính phù hợp trong việc thay đổi thuốc điều trị 49 ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm là một rối loạn tâm thần thường gặp bao gồm nhiều triệu chứng nhưng hay gặp nhất là sự buồn bã một cách sâu sắc. Người bệnh luôn cảm thấy mệt mỏi, mất hy vọng, không có gì có thể làm cho người bệnh thích thú được. Người bệnh cảm thấy thế giới chung quanh dường như lúc nào cũng u ám. Trầm cảm có thể xảy ra ở nhiều lứa tuổi, nhưng phổ biến nhất là từ 18-45 tuổi, phụ nữ mắc nhiều hơn nam giới với lệ: nam/nữ = 1/2 [55]. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), hiện nay có khoảng 350 triệu người bị trầm cảm [81], và dự đoán đến năm 2020, trầm cảm là nguyên nhân xếp hàng thứ 2 dẫn đến mất khả năng lao động [83]. Nếu không được điều trị, trầm cảm có ảnh hưởng tới nhiều mặt của đời sống, làm mất tập trung, giảm năng suất làm việc, tăng tỉ lệ ly hôn và các hành vi bạo lực. Trầm trọng nhất là những bệnh nhân trầm cảm nguy cơ tự sát rất cao. Hiện nay có khoảng 45%-70% những người tự sát có rối loạn trầm cảm và 15% số bệnh nhân trầm cảm chết do tự sát [54],[64]. Việc chẩn đoán và điều trị trầm cảm đa phần là tốn nhiều thời gian, phải kết hợp nhiều biện pháp khác nhau và yêu cầu sự tuân thủ phác đồ điều trị nghiêm ngặt của người bệnh [2]. Về mặt chẩn đoán, các bác sĩ thường có khó khăn nhất định trong việc nhận định ban đầu bệnh nhân có bị trầm cảm hay là không, một nghiên cứu cho thấy các bác sĩ có thể có nhận định sai về chẩn đoán trong 53% các trường hợp, dẫn đến giảm khả năng quản lý và điều trị kịp thời cho bệnh nhân trầm cảm [51]. Về phương pháp điều trị trầm cảm, có nhiều liệu pháp khác nhau như: liệu pháp hóa dược, liệu pháp tâm lý, liệu pháp sốc điện nhưng hiện nay liệu pháp được sử dụng nhiều nhất là liệu pháp hóa dược. Các thuốc trong liệu pháp hóa dược đa phần mang lại hiệu quả cao trong điều trị nhưng đôi khi việc phối hợp thuốc, lựa chọn thuốc ban đầu và liều đáp ứng phù hợp, cũng như việc giám sát các biến cố bất lợi do tương tác thuốc vẫn còn chưa được thống nhất trong điều trị trầm cảm vì cho đến thời điểm này ngành tâm thần học vẫn chưa có được hướng dẫn điều trị chung cho bệnh lý trầm cảm tại Việt Nam. Hiện nay, Hà Nội tập trung 3 bệnh viện tâm thần lớn của cả nước là: Bệnh viện tâm thần Trung ương I, Bệnh viện tâm thần Hà Nội và Viện Sức khỏe tâm thần-Bệnh viện Bạch Mai. Các nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc tại một số bệnh viện đơn 1 lẻ đã được tiến hành, nhưng vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá khát quát chung về thực trạng sử dụng thuốc chống trầm cảm như lựa chọn thuốc điều trị, liều sử dụng ban đầu, liều duy trì, hiệu quả điều trị, giám sát các biến cố bất lợi, cũng như quản lý các cặp tương tác thuốc trong quá trình sử dụng thuốc tại các bệnh viện tâm thần trên địa bàn Hà Nội. Do đó, nhằm mục đích tiến tới xây dựng hướng dẫn điều trị bệnh lý trầm cảm cho ngành tâm thần học tại địa bài Hà Nội, mang tính đồng bộ, đồng thuận giữa các cơ sở bệnh viện thuộc tuyến trung ương, cũng như đề xuất các giải pháp quản lý, trao đổi về việc sử dụng thuốc chống trầm cảm tại các bệnh viện tâm thần trên địa bàn Hà Nội, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại 3 bệnh viện tầm thần trên địa bàn Hà Nội”, với các mục tiêu chính sau: 1. Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân mắc trầm cảm tại 3 bệnh viện trên địa bàn Hà Nội. 2. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm tại 3 bệnh viện tâm thần trên địa bàn Hà Nội 3. Phân tích tính phù hợp trong sử dụng thuốc chống trầm cảm trên bệnh nhân trầm cảm điều trị nội trú. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH TRẦM CẢM 1.1.1 Khái niệm trầm cảm Năm 1992, theo phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (International Classification of Diseases, tenth revision ICD-10) của tổ chức Y tế thế giới [49], rối loạn trầm cảm (RLTC) được định nghĩa như sau: “Rối loạn trầm cảm là một hội chứng bệnh lý của rối loạn cảm xúc biểu hiện đặc trưng bởi khí sắc trầm, mất mọi quan tâm hay thích thú, giảm năng lượng dẫn tới tăng sự mệt mỏi và giảm hoạt động, phổ biến là mệt mỏi rõ rệt chỉ sau một sự cố gắng nhỏ, tồn tại trong một khoảng thời gian kéo dài ít nhất là hai tuần”. 1.1.2 Dịch tễ học trầm cảm Trong những năm gần đây trên thế giới có khoảng 5,8% dân số thế giới mắc trầm cảm tương đương khoảng 350 triệu người, nhưng trong số đó chỉ có khoảng 50% bệnh nhân là được điều trị, chăm sóc kịp thời, thậm chí có những nơi trên thế giới con số này dưới 10% [84]. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc trầm cảm suốt đời là 16,2% (32,6-35,1 triệu người trưởng thành) và tỷ lệ mắc trầm cảm trong 12 tháng là 6,6% (13,1-14,2 triệu người trưởng thành) [55]. Tuổi khởi phát của trầm cảm thường ở độ tuổi từ 20-50 tuổi, tuổi thường gặp trầm cảm cao nhất ở độ tuổi 25-44 tuổi. Khoảng 24% những người ở lứa tuổi 18 ít nhất mắc một giai đoạn trầm cảm. Những người từ 65 tuổi trở lên tỉ lệ trầm cảm khoảng 1015%, trầm cảm có xu hướng tăng ở giai đoạn đầu của tuổi già và giảm sau tuổi 75 [17], [23]. Phân bố tỉ lệ trầm cảm theo giới tính, đa số các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ này ở nữ cao hơn nam giới. Theo Andrade L. tính trong cả cuộc đời thì tỉ lệ trầm cảm ở nữ giới là 12-24% và 7-10% ở nam giới [22]. Theo DMS V thì sự chênh lệch trầm cảm nam và nữ là 1/3 [20]. 3 Trầm cảm là một trong những bệnh lý tâm thần phổ biến ở người già. Tỉ lệ trầm cảm được báo cáo là 1-4%. Phần lớn những người già mắc bệnh trầm cảm thường tồn tại cùng lúc nhiều bệnh mạn tính. Trầm cảm ở người già thường không được nhận biết đúng mức và do đó chưa được điều trị một cách đầy đủ [46]. Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ lâm sàng các rối loạn trầm cảm tại một số quần thể cộng đồng của Trần Viết Nghị, Nguyễn Văn Siêm cho thấy tỉ lệ mắc trầm cảm là 8,3% [15]. Theo điều tra về dịch tễ về 10 bệnh rối loạn tâm thần tại các vùng sinh thái khác nhau của Trần Văn Cường cho thấy có khoảng 2,8% dân số mắc bệnh này [14]. 1.1.3 Phân loại trầm cảm Theo ICD – 10, rối loạn trầm cảm (RLTC) được xếp vào hai nhóm mã là F32 (giai đoạn trầm cảm) và F33 (trầm cảm tái diễn). Mỗi nhóm mã F32 và F33 đều được phân loại theo các mức độ và số lượng các triệu chứng [49]. Bảng 1.1. Phân loại RLTC theo ICD-10 [49] Trầm cảm nhẹ Trầm cảm vừa Trầm cảm nặng Tiêu chuẩn chủ yếu Ít nhất 2 Ít nhất 2 Ít nhất 2 Tiêu chuẩn thứ yếu Ít nhất 2 3 hoặc 4 Ít nhất 4 Độ nặng của triệu Không có triệu Có thể có một số Tất cả các triệu chứng chứng nặng triệu chứng nặng chứng đều nặng Thời gian của bệnh Ít nhất 2 tuần Ít nhất 2 tuần 2 tuần hoặc ít hơn Ngoài ra, theo ICD-10, còn có trầm cảm ẩn, đó là một trạng thái trầm cảm thực thụ, nhưng không đủ tiêu chuẩn cho một giai đoạn trầm cảm điển hình, có biểu hiện kín đáo, mờ nhạt, không rõ ràng và bị che lấp bởi các rối loạn cơ thể, thần kinh thực vật nội tạng. Các triệu chứng của trầm cảm bao gồm [49]: 4 Ba triệu chứng chủ yếu: - Khí sắc trầm: Bệnh nhân biểu hiện sự đau khổ, chán nản, ảm đạm và bất hạnh,… Trong một số trường hợp, nét mặt bệnh nhân có tính chất đặc trưng như: nếp nhăn hằn sâu ở mặt, mắt luôn nhìn xuống, đôi khi nét mặt bất động, thờ ơ, vô cảm. - Mất mọi quan tâm thích thú: Bệnh nhân cảm giác ít thích thú, ít vui vẻ trong các hoạt động sở thích cũ hoặc trầm trọng hơn là mất sự nhiệt tình, không còn cảm giác hài lòng với mọi thứ, ngại giao tiếp với mọi người. - Giảm năng lượng, tăng mệt mỏi và giảm hoạt động: Biểu hiện bằng mệt mỏi, yếu ớt, thiếu sinh lực, bất lực. Các công việc hàng ngày trở nên khó khăn và bệnh nhân luôn phải cố gắng. Bệnh nhân luôn cảm thấy mệt mỏi cho dù là làm những việc rất nhẹ. Bảy triệu chứng thứ yếu: - Giảm sút tập trung và sự chú ý, giảm trí nhớ. Giảm trí nhớ là hậu quả của suy giảm tập trung, chú ý. - Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin, khó khăn khi đưa ra quyết định. - Ý tưởng bị tội và không xứng đáng, ý nghĩ tội lỗi, tự khiển trách mình, suy nghĩ không xứng đáng về bản thân, tự đánh giá thấp bản thân. - Nhìn vào tương lai ảm đạm và bi quan, chán nản, chờ đợi một điều không tốt lành trong tương lai. - Ý tưởng và hành vi hủy hoại hoặc tự sát, hậu quả của việc suy nghĩ bi quan, cho rằng cái chết là cách giải quyết tốt nhất. - Rối loạn giấc ngủ, biểu hiện bằng kém về chất lượng hoặc rút ngắn về thời gian ngủ, một số bệnh nhân ngủ nhiều dạng kéo dài giấc ngủ tối, hoặc tăng ngủ ngày nhưng thức dậy bệnh nhân vẫn cảm giác mệt mỏi, không thoải mái. - Rối loạn ăn uống, giảm hoặc thèm muốn ăn uống và thay đổi trọng lượng cơ thể, có thể giảm cân hoặc tăng cân. 5 1.1.4 Nguyên nhân, bệnh sinh rối loạn trầm cảm Cho đến nay vấn đề bệnh sinh của trầm cảm và những đặc điểm trầm cảm vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ [6]. Có nhiều luận điểm giải thích, chứng minh dựa trên các hiểu biết về di truyền, sinh hóa tế bào thần kinh, tâm lý, cũng như các mối liên hệ về xã hội, văn hoá. Cụ thể như sau:  Yếu tố di truyền Các nghiên cứu gia đình cho thấy 50% số bệnh nhân rối loạn khí sắc có ít nhất một người cha hoặc người mẹ mắc rối loạn khí sắc hoặc cả hai. Nếu cả hai bố mẹ cùng mắc bệnh thì 25% con cái họ có nguy cơ mắc bệnh. Đồng thời nghiên cứu rối loạn khí sắc ở các cặp sinh đôi cùng trứng tỷ lệ rối loạn khí sắc lưỡng cực 33- 90% và rối loạn trầm cảm là 50%. Nghiên cứu các cặp sinh đôi khác trứng tỷ lệ rối loạn cảm xúc lưỡng cực là 5-25% và rối loạn trầm cảm là 10-25% [16]. Nghiên cứu những đứa con nuôi cũng chỉ ra vai trò di truyền, một nghiên cứu trên 8 trẻ có cha hoặc mẹ bị rối loạn cảm xúc, những đứa trẻ này sau khi sinh ra được một cặp vợ chồng khỏe mạnh, không mắc bệnh tâm thần nuôi dưỡng, 3 trong số 8 đứa trẻ vẫn bị rối loạn cảm xúc. Sâu hơn về nghiên cứu cấu trúc gen của những bệnh nhân rối loạn cảm xúc có loạn thần, người ta cho rằng gen gây bênh nằm trên nhiễm sắc thể X, XI và XVIII ở các gia đình có rối loạn cảm xúc [62]. Qua nghiên cứu các gia đình có người bị rối loạn cảm xúc nhiều tác giả thừa nhận yếu tố di truyền có vị trí quan trọng trong căn nguyên sinh bệnh rối loạn cảm xúc.  Các chất dẫn truyền thần kinh  Nghiên cứu sự liên quan gữa serotonin và rối loạn trầm cảm Serotonin được tổng hợp từ trytophan và bị khử amin-oxy hóa bởi men MonoAmino-Oxydaza (MAO) để thành acid-5-hydroxy-indol-acetic (5-HIAA) [4]. Các nghiên cứu trước và gần đây đã chỉ ra rằng serotonin là một chất dẫn truyền thần kinh có liên quan đến trầm cảm. Nghiên cứu của nhiều tác giả đã nhận xét, rối loạn trầm 6 cảm là hậu quả của giảm nồng độ serotonin ở khe synap của tế bào thần kinh và nhấn mạnh một số điểm như sau [5], [30], [61]: - Có hiện tượng giảm trytophan (tiền chất của serotonin) trong huyết tương của bệnh nhân rối loạn trầm cảm. - Có hiện tượng giảm chuyển hóa serotonin trong dịch não tủy ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm, đặc biệt là các bệnh nhân rối loạn trầm cảm có hành vi tự sát. - Tác dụng của các thuốc ức chế tái hấp thụ serotonin, thay đổi nhạy cảm của các thụ cảm thể 5-HT sau synap thần kinh có hiệu quả tốt trong điều trị cho những bệnh nhân rối loạn trầm cảm. Dan J.S và cộng sự nhận thấy rằng có sự tương ứng giữa nồng độ serotonin trong dịch não tủy và các triệu chứng của rối loạn trầm cảm ở các mức độ khác nhau. Nồng độ serotonin trong dịch não tủy càng thấp thì rối loạn trầm cảm càng nặng [34]. Các nghiên cứu định lượng nồng độ serotonin trong huyết tương của bệnh nhân rối loạn trầm cảm điển hình giai đoạn cấp tính, cho thấy có hiện tượng giảm nồng độ serotonin, trong đó 50% trường hợp giảm hơn một nửa và 30% trường hợp giảm hơn 2/3 so với người bình thường [5]. Như vậy, mức độ nặng, nhẹ của rối loạn trầm cảm liên quan nhiều với mức độ thay đổi nồng độ serotonin trong cơ thể. Mức serotonin trong cơ thể càng thấp rối loạn trầm cảm biểu hiện càng nặng hơn. Một bằng chứng gián tiếp về vai trò của serotonin trong rối loạn trầm cảm là kết quả điều trị rối loạn trầm cảm bằng các thuốc ức chế tái hấp thu có chọn lọc serotonin (SSRI). Sử dụng các thuốc chống trầm cảm này làm nồng độ serotonin ở khe synap tăng lên cùng với hiệu lực chống trầm cảm của thuốc cũng xuất hiện rõ rệt [5].  Các chất dẫn truyền thần kinh khác: Noradrenalin: Nghiên cứu hoạt động của các tế bào hệ noradrenergic ở não, người ta đo nồng độ chất 3-Methoxy 4-Hydroxyphenylglycol (MHPG) trong nước tiểu (đây là sản phẩm chuyển hoá chủ yếu của noradrenalin có nguồn gốc từ não). Ở những người bệnh trầm cảm, nồng độ MHPG giảm [30]. Dopamin: Sản phẩm chuyển hoá là Acid Homovanilic (HVA). Nghiên cứu cho thấy nồng độ HVA trong dịch não tuỷ giảm ở bệnh nhân trầm cảm [41]. 7 Acetylcholin: Có nồng độ cao ở vùng vỏ não vận động và ở vùng dưới đồi. Khi hoạt hoá hệ acetylcholin làm phát sinh rối loạn trầm cảm. Ở những người trầm cảm có thụ thể rất nhạy cảm với hệ acetylcholin [26], [30].  Giả thuyết về rối loạn thần kinh nội tiết: Nhiều nghiên cứu cho rằng RLTC là kết quả của việc rối loạn hoạt động trong hệ thống nội tiết trục : Dưới đồi-Tuyến yên-Thượng thận (HPA); Dưới đồi-Tuyến yênTuyến giáp (HPT) [25], [28]. Sự tăng hoạt động của trục HPA được nhận thấy ở bệnh nhân trầm cảm. Đồng thời khi mất điều hoà hệ thống HPA làm tăng cortisol và làm giảm serotonin trong máu [42], [44]. Rối loạn hoạt động của trục HPT cũng được nhận thấy ở bệnh nhân trầm cảm. Quá trình này làm TSH tăng cao dẫn tới tăng sản xuất hormon tuyến giáp T3, T4 gây ra rối loạn cảm xúc. Như vậy, có thể có mối liên hệ giữa TSH, TRH và phản ứng trầm cảm [42], [44].  Yếu tố tâm lý môi trường, xã hội Những người có đặc điểm cảm xúc không ổn định, hay lo lắng, phụ thuộc, ám ảnh hoặc phô trương thì có nguy cơ cao mắc trầm cảm. Thêm vào đó những sang chấn tâm lý nặng nề, những sự kiện sống mang tính stress là yếu tố khởi phát, thúc đẩy hoặc là nguyên nhân gây ra rối loạn trầm cảm. Một số các yếu tố tâm lý hay gặp như: sự mất mát do chết chóc chia ly thời thơ ấu, tình trạng kinh tế khó khăn, xung đột gia đình, con cái hư hỏng. Các yếu tố này còn ảnh hưởng đến quá trình điều trị và hồi phục của bệnh sau này [16]. 1.2 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM 1.2.1 Lịch sử hình thành và phát triển thuốc chống trầm cảm Bắt đầu từ isonicotyl hydrazin (isoniazid) thuộc nhóm các hợp chất hydrazin mà Fish cùng cộng sự đã tổng hợp được. Năm 1952, Zellr phát hiện ra iproniazid có tác dụng ức chế enzym monoamin oxidase (MAO) [77]. Trong năm 1952, Selikoff và Robidzek quan sát thấy iproniazid có tác động đến tâm lý lớn hơn isoniazid ở cả các bệnh nhân có hoặc không nhiễm vi khuẩn lao. Các bệnh nhân này cho thấy sự gia tăng 8 sinh lực, tăng thèm ăn, tăng cân, cải thiện giấc ngủ và đời sống xã hội. Trong một số trường hợp gây ra tâm lý lo âu, rối loạn tâm thần. Lurie, một bác sĩ tâm thần đã đưa ra thuật ngữ chống trầm cảm cho các tác động này của iproniazid. Sau đó, ipronoazid được đưa vào sử dụng trên lâm sàng, và có đến 70% số bệnh nhân đã cải thiện được các triệu chứng. Hiện nay do có nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng nên các thuốc IMAO không là lựa chọn đầu tay của các bác sĩ, mà chỉ được sử dụng khi bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác, hoặc không đáp ứng với các thuốc khác [19], [59]. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng có nguồn gốc từ các hợp chất chống dị ứng của phenothiazin. Năm 1952, bắt đầu từ clopromazin, Deniker và Delay đã có bước tiến đột phá với khi nhận thấy được tác dụng chống loạn thần của thuốc này. Đến năm 1956, Kuhn sử dụng imipramin có cấu trúc tương tự clopromazin trên bệnh nhân bị rối loạn trầm cảm và chứng kiến có một sự cải thiện đáng kể trong vòng vài tuần sau khi sử dụng thuốc. Imipramin sau đó được dùng rộng rãi ở những bệnh nhân trầm cảm, tạo tiền đề cho sự ra đời của các thuốc CTC 3 vòng. Và đến năm 1957, Frank AYD Jr đã tổng hợp thành công Amitriptylin, thuốc mà vẫn được sử dụng cho đến tận ngày nay [32]. Từ tác dụng của các thuốc được phát minh, Sulserr và Axelrod đã đưa ra giả thuyết công nhận sự giảm hoạt động của catecholamin và giảm tác dụng của serotonin tự do [74]. Những phát hiện này dẫn đến kỉ nguyên mới trong việc điều trị trầm cảm, hướng tác động của thuốc tới đích cụ thể, tới các thụ thể, enzym hoặc tới các bơm tái hấp thu, giúp làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. Và do đó, lần lượt các thuốc chống trầm cảm SSRI (ức chế chọn lọc thu hồi serotonon), SNRI (ức chế tái hấp thu serotonon-noradrenalin) ra đời. Hiện nay, các thuốc SSRI và SNRI thường là lựa chọn tối ưu cho hầu hết các bệnh nhân trầm cảm [19]. 9 1.2.2 Phân loại thuốc chống trầm cảm Bảng 1.2.Phân loại thuốc chống trầm cảm theo cơ chế tác dụng [33]. Cơ chế tác dụng Nhóm thuốc Các thuốc MAOI không chọn lọc Phenelzin, isocarboxazid, tranylcypromin MAOI chọn lọc Moclobemid, toloxaton Chống trầm cảm 3 vòng (TCA) Ức chế thu hồi noradrenalin và serotonin Amitriptylin, imipramin, nortriptylin, desipramin, trimipramin Ức chế chọn lọc thu hồi serotonin (SSRI) Ức chế chọn lọc thu hồi serotonin Fluoxetin, fluoxamin, paroxetin, sertralin Ức chế chọn lọc serotonin và noradrenalin Ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và noradrenalin Venlafaxin, duloxetin, milnacipran. Các thuốc khác Tác dụng theo cơ chế khác nhau Amoxapin, fluaxamin, bupropion, mirtazapin Ức chế monoamin Oxydase (MAOI) 1.2.3 Nguyên tắc sử dụng thuốc chống trầm cảm Nguyên tắc sử dụng thuốc [9]: - Dựa trên chẩn đoán chính xác. - Nên sử dụng một loại thuốc, tránh kết hợp nhiều loại chống trầm cảm. - Thuốc thường sử dụng là SSRI, SNRI, các thuốc CTC ba vòng (TCA). Không nên sử dụng IMAO vì nhiều tác dụng không mong muốn. - Sử dụng thuốc chống trầm cảm phải theo nguyên tắc liều tăng dần, khi đạt tới liều hiệu quả thì duy trì liều đó, sau đó giảm liều đến tối thiểu, có thể duy trì kéo dài. - Đối với RLTC kèm loạn thần cần sử dụng thuốc chống trầm cảm với thuốc chống trầm cảm. - Thời gian điều trị: tấn công và giảm triệu chứng từ 1-3 tháng, chống tái phát từ 4-6 tháng, điều trị lâu dài nên tìm liều thấp nhất mà có hiệu lực trên từng bệnh nhân. 10 1.2.4 Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm hầu hết liên quan đến cơ chế tác dụng của chúng, được trình bày trong bảng sau: Bảng 1.3. Tác dụng phụ của các thuốc chống trầm cảm [19]. Ảnh hưởng Tim mạch Kháng cholinergic Thần kinh Khả năng tình dục Khác Tác dụng phụ Thuốc liên quan Loạn nhịp tim Tăng huyết áp Cơn tăng huyết áp Tăng cholesterol Hạ áp tư thế Táo bón Mê sảng Khô miệng Bí tiểu Nhìn mờ Đau đầu Rung giật cơ Co giật Rối loạn cương dương Rối loạn cảm giác cực khoái Chứng cương dương Kích động Nằm, ngồi không yên Nghiến răng Toát mồ hôi Tăng nguy cơ ngã Chảy máu tiêu hóa Nhiễm độc gan Mất ngủ Buồn nôn, nôn Loãng xương Hội chứng serotonin Tăng cân 11 TCA SNRI, bupropion MAOI Mirtazapin TCA, trazodon, nefazodon, MAOI TCA TCA TCA,SNRI, bupropion TCA TCA SSRI, SNRI, bupropion TCA, MAOI TCA, bupropion, amoxapin TCA, SSRI, SNRI TCA, SSRI, venlafaxin, MAOI Trazodon SSRI, SNRI, buppropion SSRI, SNRI SSRI TCA, một số SSRI, SNRI TCA, SSRI SSRI Nefazodon SSRI, SNRI, bupropion SSRI, SNRI, bupropion SSRI MAOI SSRI, mirtazapin, TCA, MAOI