Tài liệu Phân tích tình hình sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện nhi thanh hóa

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THU TRANG PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN NHI TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THU TRANG PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN NHI TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUY G H: DƢ C V DƢ C ÂM S G MÃ SỐ: CK 60720405 gƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh Nơi thực hiện: Trƣờng ĐH Dƣợc Hà Nội Bệnh viện Nhi Thanh Hóa Thời gian thực hiện: tháng 07 đến tháng 11/2020 HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN ời đầu tiên, với tất cả sự kính trọng và yêu mến, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, thầy là ngƣời luôn sát sao và định hƣớng cho tôi ngay từ khi tôi bắt đầu làm khóa luận, thầy luôn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên giúp tôi hoàn thành luận văn này. Thầy luôn là tấm gƣơng mẫu mực cho chúng tôi học tập và noi theo. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến DS. Nguyễn Hoàng Anh và ThS.DS. Nguyễn Thị Tuyến – chuyên viên Trung tâm DI&ADR Quốc gia, là ngƣời trực tiếp hƣớng dẫn tôi trong suốt quá trình làm khóa luận, ngƣời đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài. Anh, chị cũng là ngƣời luôn chỉ bảo, tạo điều kiện và động viên tôi trong những lúc khó khăn để tôi có thể hoàn thành nghiên cứu một cách tốt nhất. Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn Dƣợc lý – Dƣợc lâm sàng trƣờng Đại học Dƣợc Hà ội, cũng nhƣ Ban Giám đốc, tập thể khoa Dƣợc, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện hi Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi, giúp đỡ nhiệt tình trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những ngƣời thân trong gia đình và những ngƣời bạn đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập. Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2020 Sinh viên Lê Thị Thu Trang MỤC LỤC LỜI CẢM Ơ ĐẶT VẤ ĐỀ ................................................................................................... 1 Chƣơng 1. TỔ G QUA ................................................................................. 3 1.1. Đại cƣơng về kháng sinh linezolid............................................................. 3 1.1.1. Cấu trúc hoá học và cơ chế tác dụng....................................................... 3 1.1.2. Dƣợc động học ........................................................................................ 4 1.1.3. Phổ tác dụng ............................................................................................ 5 1.1.5. Chỉ định, liều dùng và cách dùng............................................................ 8 1.1.6. Tác dụng không mong muốn của linezolid ................................................ 9 1.1.7. Tƣơng tác với linezolid ........................................................................... 11 1.2. Vai trò của kháng sinh linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện ................................................................................. 12 1.2.1. Vi khuẩn Gram dƣơng đối với nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện .................................................................................................................. 12 1.2.2. Vai trò của kháng sinh linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra do vi khuẩn Gram (+) .................................... 15 1.3. Sử dụng kháng sinh linezolid ở trẻ em..................................................... 17 Chƣơng 2. ĐỐI TƢ G V PHƢƠ G PHÁP GHI CỨU .................. 20 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................... 20 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 1 ................................................... 20 2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu của mục tiêu 2 ................................................... 20 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu.......................................................................... 20 2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 .............................................. 20 2.2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 .............................................. 21 Chƣơng 3. KẾT QUẢ GHI CỨU ........................................................... 26 3.1. Phân tích tình hình tiêu thụ linezolid ....................................................... 26 3.1.1. Tình hình tiêu thụ linezolid tại các khoa có sử dụng và toàn viện ....... 26 3.1.2. Xu hƣớng tiêu thụ linezolid tại các khoa sử dụng trong bệnh viện ...... 28 3.2. Phân tích đặc điểm sử dụng linezolid ...................................................... 29 3.2.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ........................ 29 3.2.2. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh của mẫu nghiên cứu ............................... 31 3.2.3. Đặc điểm sử dụng linezolid................................................................... 33 3.2.4. Khảo sát các biến cố bất lợi trong thời gian sử dụng linezolid ............. 36 3.2.5. Tƣơng tác thuốc với linezolid ............................................................... 37 Chƣơng 4. B UẬN .................................................................................. 39 4.1. Tình hình sử dụng linezolid ..................................................................... 39 4.2. Đặc điểm sử dụng linezolid...................................................................... 40 4.2.1. Đặc điểm bệnh nhân .............................................................................. 40 4.2.2. Đặc điểm vi khuẩn ................................................................................ 42 4.2.3. Về phác đồ linezolid.............................................................................. 43 4.2.4. Về liều dùng của linezolid .................................................................... 43 4.2.5. Về tác dụng không mong muốn trên huyết học .................................... 44 4.2.6. Về tƣơng tác thuốc với linezolid ........................................................... 45 4.3. Hạn chế của nghiên cứu ........................................................................... 46 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 47 KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 49 T I IỆU THAM KHẢO V PHỤ LỤC ...................................................... 50 PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔ G TI BỆ H Á DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AUC Area under the curve – Diện tích dƣới đƣờng cong BCTT Bạch cầu trung tính CYP 450 Cytochrom 450 CoNS Coagulase – negative staphylococci – Tụ cầu không sinh coagulase DOT Days of therapy – gày điều trị kháng sinh trung bình FDA Food and Drug Administration - Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ HGB Hemoglobin (G/L) HSCC Hồi sức cấp cứu KS Kháng sinh MAO Monoamin oxidase MIC Minimal inhibitory concentration - ồng độ ức chế tối thiểu MRSA Methicilin - resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng đề kháng với methicilin MSSA Methicilin - sensitive Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng nhạy cảm methicilin NEU Số lƣợng bạch cầu trung tính tuyệt đối (× 109 tế bào/ ) PAE Post Antibiotic Effect - Tác dụng hậu kháng sinh PLT Số lƣợng tiểu cầu (× 109 tế bào/ ) SSRI Selective serotonin re-uptake inhibitor – chất ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin SNRI Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor- chất ức chế tái thu hồi không chọn lọc serotonin TTT Tƣơng tác thuốc VRSA Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus - Tụ cầu vàng kháng vancomycin WHO World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Liều và thời gian dùng linezolid ở ngƣời lớn và trẻ em ................... 9 Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................... 30 Bảng 3.2. Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu ......................................... 31 Bảng 3.3. Tỷ lệ nhạy cảm của một số vi khuẩn với kháng sinh thử ............... 32 Bảng 3.4. Các loại phác đồ ngay trƣớc khi sử dụng linezolid ........................ 33 Bảng 3.5. Đặc điểm phác đồ chứa linezolid ................................................... 34 Bảng 3.6. ý do thay đổi sang phác đồ linezolid ............................................ 34 Bảng 3.7. Các nhóm kháng sinh phối hợp với linezolid trong điều trị ........... 35 Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh thay thế chứa linezolid ..................... 35 Bảng 3.9. Đặc điểm về liều dùng linezolid .................................................... 36 Bảng 3.10. Đặc điểm bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trên huyết học trong thời gian điều trị linezolid ...................................................................................... 37 Bảng 3.11. Đặc điểm tƣơng tác thuốc với linezolid........................................ 38 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid....... 3 Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid ........................................................... 4 Hình 1.3. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn ........................................... 7 Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ linezolid của các khoa lâm sàng và toàn viện ...... 26 giai đoạn từ tháng 1/2019 đến tháng 8/2020 ................................................... 26 Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ linezolid theo từng năm của các khoa lâm sàng và toàn viện giai đoạn từ tháng 1/2019 đến tháng 8/2020 ................................... 27 Hình 3.3. Mức độ tiêu thụ linezolid theo từng tháng của các khoa lâm sàng và toàn viện giai đoạn từ tháng 1/2019 đến tháng 8/2020 ................................... 28 Hình 3.4. Xu hƣớng tiêu thụ linezolid của các khoa lâm sàng và toàn viện... 29 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc sử dụng kháng sinh rộng rãi và chƣa hợp lý đang làm gia tăng tình trạng nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện do các vi khuẩn đa kháng thuốc. Trong đó, S. aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn Gram (+) đáng chú ý nhất [36], [44]. Các nhiễm khuẩn bệnh viện gây ra bởi vi khuẩn kháng thuốc thƣờng là các nhiễm khuẩn nặng, khó điều trị với tỷ lệ biến chứng và tử vong cao đang là thách thức đối với các nhà lâm sàng [44]. Hiện nay, vancomycin là thuốc đƣợc ƣu tiên lựa chọn cho các bệnh nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng ampicilin. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) đang làm gia tăng tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với kháng sinh này [13], [36],[58]. goài vancomycin, một nhóm kháng sinh mới có tác dụng trên các chủng Gram (+) đa kháng thuốc đƣợc sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây là oxazolidinon với đại diện đầu tiên là linezolid. Đây là kháng sinh tổng hợp có tác dụng chống lại nhiều loại vi khuẩn Gr (+) hiếu khí bao gồm Enterococci kháng vancomycin và Staphylococcus aureus kháng methicilin [18]. Linezolid đƣợc cấp phép chỉ định điều trị nhiễm khuẩn da, mô mềm và nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp do vi khuẩn Gr (+). Tuy là một kháng sinh mới nhƣng gần đây xu hƣớng sử dụng linezolid tại một số bệnh viện trên thế giới bắt đầu gia tăng đáng kể và kéo theo đó là sự xuất hiện các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh này cũng tăng theo [32], [56], [67]. Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay. Vì vậy việc tối ƣu hóa sử dụng linezolid để vừa đảm bảo hiệu quả điều trị, vừa an toàn cũng nhƣ giảm thiểu đề kháng là vấn đề rất cần thiết và cấp thiết hiện nay. Bệnh viện hi Thanh Hóa là bệnh viện hạng I chuyên khoa tuyến cuối của tỉnh điều trị các bệnh cho trẻ em dƣới 16 tuổi. Tại bệnh viện, linezolid 1 mới bắt đầu đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 2019. Để mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh linezolid trên đối tƣợng đặc biệt nhi khoa tại bệnh viện hi Thanh Hóa, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu: ―Phân tích tình hình sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện hi Thanh Hóa‖ với 2 mục tiêu sau: 1. Phân tích tình hình tiêu thụ linezolid trên bệnh nhân nhi tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa. 2. Phân tích đặc điểm sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi trong mẫu nghiên cứu. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về kháng sinh linezolid 1.1.1. Cấu trúc hoá học và cơ chế tác dụng Linezolid là kháng sinh nhóm oxazolidinon có nguồn gốc tổng hợp, cấu trúc đơn giản và trọng lƣợng phân tử tƣơng đối thấp với một trung tâm lập thể (Hình 1.1) [45] Cơ chế tác dụng đƣợc biết đến của linezolid là ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách bằng cách gắn vào vùng V trên gen rAR thuộc tiểu phần 23S của tiểu đơn vị 50S trên ribosom vi khuẩn [19],[50]. Cấu trúc không gian của linezolid cho thấy khi gắn vào vị trí A của tiểu đơn vị 50S, linezolid làm thay đổi hình dạng và làm rối loạn vị trí gắn của tAR [46]. Vì vậy, thuốc ngăn cản việc hình thành phức hợp ribosom khởi đầu 70S hoàn chỉnh mà đây là thành phần không thể thiếu trong quá trình dịch mã (Hình 1.2) [84]. Cơ chế này khác với các kháng sinh cũng ức chế tổng hợp protein trƣớc đó nhƣ chloramphenicol, các macrolid, lincosamid và các tetracyclin - vẫn xảy ra quá trình đọc mã trên mAR nhƣng ngăn cản việc kéo dài chuỗi peptid [49]. Hình 1.1. Công thức cấu tạo và liên quan cấu trúc tác dụng của linezolid Sự khác biệt về cơ chế tác dụng này có 2 ý nghĩa quan trọng: Thứ nhất, linezolid có tác dụng đặc biệt trong việc ngăn cản hình thành các độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn nhƣ: coagulase, haemolysins và protein A. Thứ hai, đích tác dụng của linezolid khác với các thuốc khác bởi vậy nó không bị 3 kháng chéo hay ảnh hƣởng đến liên kết của ribosom vi khuẩn với các kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin [46], [49]. Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid Do cơ chế tác động là duy nhất nên không ngạc nhiên khi linezolid vẫn duy trì đƣợc tác dụng trên cả những chủng đã kháng với các thuốc khác bao gồm Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterococcus kháng vancomycin A, vancomycin B, hoặc vancomycin C và Streptococcus pneumoniae kháng penicilin và/hoặc macrolid [49]. 1.1.2. Dược động học 1.1.2.1. Hấp thu inezolid đƣợc hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả dụng đƣờng uống khoảng 100% [79], [84]. Do đó, linezolid có thể đƣợc dùng đƣờng uống hoặc đƣờng tĩnh mạch mà không cần điều chỉnh liều tƣơng ứng [26]. Thức ăn có thể kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng nhƣng không làm giảm sinh khả dụng của linezolid [37], [79]. Đồng thời, các dạng bào chế khác nhau cũng không làm ảnh hƣởng đến khả năng hấp thu của thuốc, sinh khả dụng dạng hỗn dịch uống tƣơng tự nhƣ viên nén bao phim [51], [69], [84]. 1.1.2.2. Phân bố 4 Tỷ lệ liên kết với protein huyết tƣơng của linezolid khoảng 31% và nồng độ tối đa đạt đƣợc sau 1 đến 2 giờ. inezolid thấm tốt vào dịch dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xƣơng, mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [51]. 1.1.2.3. Chuyển hoá Linezolid bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đƣờng oxy hóa vòng morphin tạo hai dẫn chất acid carboxylic mở vòng chính không có hoạt tính là acid aminoethoxyacetic (PNU-142300) và hydroxyethyl glycin (P U-142586) [84]. Hệ enzyme cytochrom 450 (CYP 450) không tham gia vào phản ứng này, đồng thời linezolid cũng không có tác dụng ức chế hay cảm ứng hệ CYP 450 ở ngƣời [51], [69]. 1.1.2.4. Thải trừ inezolid và các chất chuyển hóa chủ yếu đƣợc thải trừ qua thận, thời gian bán thải trung bình của linezolid khoảng 5-7 giờ. Trẻ em thể hiện sự thanh thải nhanh hơn ngƣời lớn, thời gian bán thải đƣợc báo cáo nằm trong khoảng từ 2 đến 4 giờ và tăng dần theo độ tuổi [51]. 1.1.3. Phổ tác dụng inezolid có phổ tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram (+) kể cả các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc và do đó linezolid đang đƣợc xem là lựa chọn thay thế cho vancomycin trong các chỉ định điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram (+) gây ra [26], [48]. 1.1.4. Cơ chế đề kháng với linezolid inezolid có một số đặc tính giúp giảm phát sinh tính đề kháng của vi khuẩn: Thứ nhất, linezolid là thuốc tổng hợp toàn phần nên cơ chế đề kháng tự nhiên hoặc đã có trƣớc đó chỉ xảy ra với khả năng thấp. Thứ hai, mặc dù cơ chế chính xác chƣa đƣợc xác định rõ ràng nhƣng với cơ chế tác động đã biết hiện nay của linezolid là cơ chế duy nhất và khác với cơ chế của các kháng sinh trƣớc đó nên tránh đƣợc nguy cơ kháng chéo. Thứ ba, vị trí tác động của linezolid là vùng V trên 23S rAR của tiểu đơn vị 50S đƣợc mã hóa bởi 5 nhiều gen biểu hiện trong nhiều bản sao với các chủng trên lâm sàng nên việc xảy ra chọn lọc đột biến kháng thuốc khó khăn hơn [53], [72]. Tuy nhiên, gần đây đã bắt đầu ghi nhận một số chủng vi khuẩn Gram (+) đề kháng với linezolid [46], [54]. * Cơ chế đề kháng Vi khuẩn có thể sử dụng nhiều phƣơng thức khác nhau để kháng lại sự tác động của các kháng sinh. Bên cạnh cơ chế bơm tống thuốc nội sinh của các vi khuẩn Gram (-) đề kháng tự nhiên với linezolid [72], cơ chế kháng thuốc mắc phải duy nhất với linezolid đƣợc ghi nhận cho đến nay của các vi khuẩn Gram (+) là đột biến tại đích tác dụng trên rAR của tiểu đơn vị lớn của ribosom (Hình 1.3) [72]. Cơ chế này thƣờng là sự đột biến tự phát sinh [72]. Với các vi khuẩn Gram (+), cơ chế đề kháng phổ biến nhất là đột biến G2576T (vị trí G2576 trên R A thuộc ribosom của 23S bị thay thế bởi thymin) và từ đó làm giảm khả năng gắn của linezolid vào tiểu đơn vị 23S [61]. goài đột biến ở AR của tiểu đơn vị 23S, các cơ chế đề kháng khác cũng đƣợc xác định gồm: xóa 6 cặp nucleotid trên protein protein 3 của ribosom, đột biến AR 4, đột biến ở methyltransferase (mã hóa bởi gen cfr - chloramphenicol–florfenicol resistance) là chất methyl hóa G2445 trên rR A của 23S, và các đột biến làm tăng biểu hiện của các gen vận chuyển ABC (pat A và pat B) [46]. Các Enterococcus spp. (E. faecium và E. faecalis) kháng linezolid cũng đƣợc ghi nhận với cơ chế chính cũng là đột biến G2576T ở vùng V của tiểu đơn vị 23S [67], [70]. 6 Hình 1.3. Cơ chế đề kháng linezolid của vi khuẩn Những phát hiện gần đây về cơ chế đề kháng linezolid dựa trên việc nhận gen kháng thuốc tự nhiên và gen kháng thuốc có thể di chuyển mà gây nên biến đổi nucleotid đặc biệt của rAR ở vị trí tác dụng của linezolid, điều này có thể làm thay đổi bức tranh về độ nhạy cảm của linezolid trong tƣơng lai. Gen này liên quan đến yếu tố di truyền động làm tăng khả năng lan truyền trong cùng loài và từ vi khuẩn này sang chủng vi khuẩn khác [72]. Các chủng vi khuẩn Gram (+) đã ghi nhận đề kháng với linezolid do sự phát tán các gen kháng thuốc là staphylococci (trong đó có MRSA và đặc biệt là Co S) và enterococci [14], [19]. Cơ chế đề kháng linezolid của các chủng Staphylococcus spp. phổ biến nhất là nhận plasmid mang gen cfr hoặc đột biến G2576T của rARN của 23S [12], [43]. MRSA kháng linezolid do nhận gen cfr đƣợc ghi nhận lần đầu tiên năm 2008 ở một trung tâm hồi sức tích cực tại Madrid [19]. Các chủng Co S kháng linezolid cũng đƣợc ghi nhận có gen cfr dƣơng tính, đột biến rR A của 23S tại vị trí G2576T hoặc đột biến riboprotein 3 hoặc 4 [12]. 7 1.1.5. Chỉ định, liều dùng và cách dùng 1.1.5.1. Chỉ định inezolid là một kháng khuẩn oxazolidinone sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da và mô mềm hoặc nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp do vi khuẩn Gram dƣơng [3], [4], [84]: - Viêm phổi: Viêm phổi bệnh viện gây ra bởi Staphylococcus aureus (cả kháng và nhạy cảm với methicillin) và Streptococcus pneumonia bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời; viêm phổi mắc phải ở cộng đồng bởi Staphylococcus pneumonia hoặc nhiễm Staphylococcus aureus nhạy cảm với Methicillin kể cả các trƣờng hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời. - hiễm khuẩn da và tổ chức da: hiễm khuẩn có biến chứng bao gồm nhiễm khuẩn bàn chân do đái tháo đƣờng, không có viêm tủy xƣơng, hoặc gây ra bởi Staphylococcus aureus (cả kháng và nhạy cảm với methicillin), Streptococcus pyogenes hoặc Streptococcus agalactiae (bao gồm cả nhiễm khuẩn huyết đồng thời), nhiễm khuẩn không biến chứng gây ra bởi Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin hoặc Streptococcus pyogenes. - hiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin bao gồm cả những trƣờng hợp có nhiễm khuẩn huyết đồng thời. 1.1.5.2. Liều dùng và cách dùng Do đặc tính dƣợc động học phụ thuộc thời gian nên hiệu quả điều trị tối ƣu của linezolid sẽ thu đƣợc khi thời gian có nồng độ thuốc trong huyết tƣơng lớn hơn MIC (T>MIC) trên 85% (với MIC= 1 hoặc 2 mg/ ) và giá trị AUC/ MIC lớn hơn 100 (với MIC = 2mg/ ), các thông số này phần lớn đạt đƣợc với liều 600mg×2 lần mỗi ngày [6], [63]. inezolid không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận, ngƣời cao tuổi nên liều dùng linezolid tƣơng đối cố định [26], [84]. Thời gian sử dụng linezolid khác nhau tùy thuộc vào mỗi loại chỉ định nhƣng thƣờng đƣợc dùng từ 7-14 ngày và không quá 28 ngày 8 [26], [84]. iều và thời gian dùng tƣơng ứng với mỗi chỉ định ở ngƣời lớn và trẻ em đƣợc cho trong Bảng 1 [26], [84]. Bảng 1.1. Liều và thời gian dùng linezolid ở người lớn và trẻ em Chỉ định Liều dùng NL TE Thời gian NL TE VPCĐ 10-14 Biến chứng NT 400- 10 da và mô mềm 600mg mg/kg mỗi 12 mỗi 8- giờ 12 giờ trùng Enterococcus NL Tiêm VPBV hiễm Cách dùng điều trị ngày TE truyền tĩnh mạch hoặc uống* nén/hỗn (viên Tiêm dịch truyền tĩnh mạch uống) tĩnh (30-120 14-28 mạch (30-120 phút/lần) ngày phút/lần) Truyền faecium kháng vancomycin Chú thích *: chuyển dùng đƣờng uống sau khi dùng đƣờng tĩnh mạch khi đã cải thiện tình trạng nhiễm trùng; : ngƣời lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi, TE: trẻ em < 12 tuổi; VPBV: Viêm phổi bệnh viện; VPCĐ: Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng; T: hiễm trùng 1.1.6. Tác dụng không mong muốn của linezolid inezolid có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân sử dụng, các tác dụng phụ đƣợc báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu là đau đầu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, mất ngủ, táo bón, ban da [9], [84]. Bên cạnh đó, một số tác dụng phụ nghiêm trọng khác của linezolid cũng đƣợc báo cáo trong giai đoạn hậu mại gồm suy tủy xƣơng, nhiễm toan lactic, rối loạn thần kinh thị giác và ngoại biên [59], [74]. 9 Tác dụng không mong muốn trên huyết học bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm bạch cầu, thậm chí là giảm toàn bộ huyết cầu [26], [55]. Các nghiên cứu độc tính trên động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng chứng minh rằng suy tủy xƣơng do linezolid là độc tính phụ thuộc vào thời gian và liều dùng, đồng thời là độc tính có hồi phục [75]. Do đó, khi bệnh nhân có tình trạng suy tủy nặng hơn thì nên cân nhắc ngừng linezolid [26]. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện ít nhất một giá trị bất thƣờng trong thời gian điều trị với linezolid là 7,1%, 3,0% và 1,1% tƣơng ứng với giảm hemoglobin, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính; các tỷ lệ này không có sự khác biệt đáng kể với nhóm so sánh [26]. Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu xác định đƣợc giảm tiểu cầu là tác dụng không mong muốn thƣờng gặp nhất trong suy tủy xƣơng do linezolid. Tỷ lệ xuất hiện giảm tiểu cầu cao hơn so với các thử nghiệm lâm sàng (khoảng 19% đến 32%), và thƣờng xuất hiện ở những bệnh nhân điều trị linezolid kéo dài (trên 14 ngày) hoặc bệnh nhân suy giảm chức năng thận [13], [17], [21], [62]. Vì vậy, nên theo dõi công thức máu hàng tuần đặc biệt với những bệnh nhân dùng linezolid trên 2 tuần, dùng cùng các thuốc gây suy tủy xƣơng, giảm mật độ xƣơng hoặc có nhiễm khuẩn mạn tính đã đƣợc điều trị bằng kháng sinh trƣớc đó [26]. Hội chứng serotonin cũng đƣợc báo cáo trong một số trƣờng hợp sử dụng đồng thời linezolid với các thuốc có liên quan đến serotonin nhƣ thuốc chống trầm cảm (ức chế tái thu hồi serotonin – SSRI). Cơ chế gây ra tác dụng không mong muốn này là do tƣơng tác thuốc giữa linezolid - chất ức chế không chọn lọc, có hồi phục monoamin oxidase (MAO) với các thuốc ức chế MAO hay thức ăn giàu tyramin [55]. hiễm toan lactic (lactic acidosis) là tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, hiếm gặp, có khả năng gây tử vong của linezolid [1]. hiễm toan lactic xảy ra khi có tăng nồng độ acid lactic máu đi kèm với giảm Ph 10 máu. ồng độ lactate huyết tƣơng bình thƣờng là 0,5 đến 1,5 mmol/ . hiễm toan lactic thƣờng đƣợc định nghĩa là nồng độ lactat trong huyết tƣơng lớn hơn 4 mmol/ , ngay cả khi không tăng acid huyết [57]. hiễm toan lactic là hiện tƣợng tích lũy acid lactic trong cơ thể, với các biểu hiện buồn nôn, nôn, thay đổi trạng thái tâm thần, thiếu máu hoặc giảm tiểu cầu, khó chịu vùng bụng, suy nhƣợc cơ thể, khó thở, ngừng tuần hoàn, nhịp tim nhanh, tiêu chảy, rối loạn chức năng gan, viêm tụy và hạ đƣờng huyết [1]. hiễm toan lactic có thể xuất hiện sớm sau khi bệnh nhân mới dùng một liều linezolid hoặc xảy ra vài tuần sau khi bắt đầu liệu trình điều trị với linezolid [3]. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy linezolid gây nhiễm toan lactic thông qua phá vỡ các chức năng quan trọng của ty thể [4], [5]. Trong trƣờng hợp nhiễm toan lactic do linezolid, nên ngừng sử dụng linezolid ngay lập tức và tiến hành điều trị triệu chứng. Tóm lại, nhiễm toan lactic là tác dụng không mong muốn hiếm gặp của linezolid, nhƣng có khả năng gây tử vong. Cần theo dõi công thức máu và nồng độ lactat thƣờng xuyên trong suốt quá trình điều trị, đặc biệt với các bệnh nhân có nguy cơ cao và sử dụng linezolid dài ngày để phát hiện sớm trƣờng hợp nhiễm toan lactic và có biện pháp xử trí kịp thời [1]. 1.1.7. Tương tác với linezolid Tƣơng tác thuốc đáng chú ý của linezolid là tƣơng tác gây hội chứng serotonin và tƣơng tác làm tăng nguy cơ độc tính trên huyết học. Ở Mỹ, FDA chống chỉ định dùng đồng thời linezolid với các thuốc ức chế MAO do có thể gây hội chứng serotonin, trong khi ở Châu Âu chỉ khuyến cáo tránh phối hợp [26], [84]. ăm 2011, FDA yêu cầu nhà sản xuất cập nhật thông tin an toàn trên nhãn sản phẩm. Theo đó, linezolid không nên sử dụng trên những bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế MAO A, MAO B (nhƣ phenelzin, isocarboxazid,…) hoặc đã sử dụng các thuốc trên trong vòng 2 tuần gần đây. Các nhóm thuốc chống trầm cảm khác bao gồm thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc hoặc không chọn lọc serotonin (SSRI, S RI), chống trầm cảm ba vòng 11 cũng chống chỉ định dùng đồng thời với linezolid [25]. goài ra, một số thuốc khác gồm pethidin, rifampicin, warfarin, dextromethorphan, buspiron cũng có chống chỉ định dùng đồng thời với linezolid [25]. inezolid không chuyển hóa qua hệ CYP 450 đồng thời không cảm ứng hay ức chế hệ enzym này nên thƣờng không có tƣơng tác với các thuốc do hiện tƣợng cảm ứng hoặc ức chế CYP 450. Với rifampicin, khi sử dụng đồng thời với linezolid, các nghiên cứu dƣợc động học cho thấy Cmax và AUC của linezolid bị giảm xuống. Tuy nhiên, cơ chế của tƣơng tác này vẫn chƣa đƣợc biết chính xác [84]. 1.2. Vai trò của kháng sinh linezolid trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện 1.2.1. Vi khuẩn Gram dương đối với nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện hiễm khuẩn bệnh viện là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm tăng tỷ lệ mắc bệnh, tử vong cũng nhƣ gánh nặng tài chính với cả các nƣớc phát triển cũng nhƣ nƣớc đang phát triển [82]. Trung bình cứ 10 bệnh nhân nhập viện thì có 1 ngƣời mắc nhiễm khuẩn bệnh viện và hàng năm có tới 5000 ca tử vong do nhiễm khuẩn bệnh viện, tiêu tốn rất nhiều ngân sách nhà nƣớc cho lĩnh vực y tế [36]. Việc sử dụng quá mức và lạm dụng các kháng sinh đặc biệt là các kháng sinh phổ rộng ở các cơ cở y tế hiện nay đang ngày càng làm gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện [16], [44]. Sự phân bố của các vi khuẩn gây bệnh trong nhiễm khuẩn bệnh viện có xu hƣớng thay đổi theo thời gian. ếu nhƣ từ những năm 1980 trở về trƣớc các vi khuẩn Gram (-) nhƣ Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Escherichia coli và Klebsiella spp. là các tác nhân chủ yếu, thì trong những năm gần đây, các cầu khuẩn Gram (+) gồm Staphylococcus aureus, Coagulase negative staphylococci, Enterococcus và Streptococcus spp. đang ngày càng trở thành tác nhân quan trọng gây nhiễm khuẩn bệnh 12