Tài liệu Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh nhóm quinolon tại bệnh viện điều dưỡng phục hồi chức năng trung ương

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ MỸ PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM QUINOLON TẠI BỆNH VIỆN ĐIỀU DƢỠNG PHỤC HỒI CHỨC NĂNG TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2020 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ MỸ PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM QUINOLON TẠI BỆNH VIỆN ĐIỀU DƢỠNG PHỤC HỒI CHỨC NĂNG TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: CK 60 72 04 05 Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Thị Trâm Nơi thực hiện: Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Thời gian thực hiện: Từ 7/2020 đến 11/2020 HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bảy tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới TS Vũ Thị Trâm – nguyên trưởng bộ môn Dược lý, trường Đại học Dược Hà Nội đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình triển khai thực hiện đề tài để tôi có thể hoàn thành luận văntốt nghiệp này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô và bạn bè cùng lớp Chuyên khoa I khóa 22, trường Đại học Dược Hà Nội đã hướng dẫn, chia sẻ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường. Tôi xin chân thành cảm ơn ban Giám đốc, tập thể anh, chị, em, cán bộ, nhân viên khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm luận văn cũng như quá trình học tập để tôi có thể hoàn thành luận văn này. Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình và những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động viên, cổ vũ cho tôi tiếp tục phấn đấu trong công tác và trong học tâp. Tôi xin chân thành cảm ơn. Hà Nội, ngày tháng Học viên Ngô Thị Mỹ năm 2020 MỤC LỤC Trang DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 2 1.1. Đại cƣơng về kháng sinh quinolon ................................................................ 2 1.1.1. Định nghĩa, phân loại ..................................................................................... 2 1.1.2. Mối tương quan dược động học/dược lực học của kháng sinh quinolon ....... 4 1.1.3. Một số khuyến cáo mới về kháng sinh quinolon từ các cơ quan quản lý ...... 5 1.2. Đại cƣơng về nhiễm khuẩn tiết niệu .............................................................. 6 1.2.1. Định nghĩa ...................................................................................................... 6 1.2.2. Phân loại ......................................................................................................... 6 1.2.3. Tác nhân vi khuẩn gây nhiễm khuẩn tiết niệu ................................................ 7 1.2.4. Bệnh sinh ........................................................................................................ 7 1.2.5. Điều kiện thuận lợi ......................................................................................... 9 1.2.6. Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng ............................................................... 10 1.3. Sử dụng kháng sinh trong điều trị NKTN .................................................... 11 1.3.1 Một số nguyên tắc căn bản về điều trị kháng sinh trong NKTN ..................... 11 1.3.2 Một số hướng dẫn điều trị NKTN ................................................................... 13 1.3.3 Sử dụng kháng sinh quinolon trong điều trị NKTN ........................................ 14 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 15 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ...................................................................................... 15 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................................ 15 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................................ 15 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................ 15 2.2.1 Biến số nghiên cứu .......................................................................................... 15 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu ......................................................................................... 16 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu .......................................................................... 17 2.2.4 Mẫu nghiên cứu ............................................................................................... 17 2.2.5 Một số qui ước và tiêu chuẩn được sử dụng để phân tích kết quả .................. 17 2.2.6 Xử lý và phân tích số liệu ................................................................................ 20 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 21 3.1 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh quinolon trong điều trị nội trú tại bệnh viện Điều dƣỡng phục hồi chức năng Trung ƣơng .................................... 21 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................................... 21 3.1.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh quinolon trên bệnh nhân ............................ 24 3.2 Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh quinolon trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu tại bệnh viện Điều dƣỡng phục hồi chức năng Trung ƣơng ......................................................................................................................... 31 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu .................................................... 31 3.2.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ................... 33 3.2.3 Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh quinolon trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ............................................................................................... 35 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 38 4.1 Về tình hình sử dụng kháng sinh quinolon tại bệnh viện Điều dƣỡng phục hồi chức năng Trung ƣơng .................................................................................... 38 4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................. 38 4.1.2 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh quinolon trên bệnh nhân ............................ 39 4.2 Về tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh quinolon trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu tại bệnh viện Điều dƣỡng phục hồi chức năng Trung ƣơng .... 43 4.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu .................................................... 43 4.2.2 Đặc điểm về sử dụng thuốc trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ................... 44 4.2.3 Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh quinolon trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ............................................................................................... 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phiếu thu thập thông tin bệnh án Phụ lục 2. Liều dùng của các quinolon sử dụng tại bệnh viện Điều dưỡng Phục hồi chức năng Trung ương Phụ lục 3. Hướng dẫn sử dụng quinolon theo từng loại nhiễm khuẩn DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt µg Microgam ACCP Hiệp hội Dược lâm sàng Hoa Kỳ ADR Adverse drug reaction Tác dụng không mong muốn Diện tích dưới đường cong (nồng độ AUC0-24 thuốc trong huyết thanh trong 24 giờ ) Viêm bàng quang cấp tính không biến AUC chứng BN Bệnh nhân BYT Bộ Y tế Clcr Creatinine clearance Độ thanh thải creatinin COPD Chronic ObstructivePulmonary Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Disease Cpeak Nồng độ đỉnh DTQGV Dược thư quốc gia Việt Nam N FDA Food and Drug Administration Cục Quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ FQ Flouroquinolon H Giờ HACEK Acronym forHaemophilus, Nhóm vi khuẩn Gram âm gây bệnh Actinobacillus,ardiobacterium, viêm màng trong tim Eikenella, andKingella, microorganisms associated with infective endocarditis Hướng dẫn sử dụng HDSD IDSA Infectious Diseases Society of Hiệp hội Các bệnh truyền nhiễm Hoa America Kỳ Viết tắt IV Tiếng Anh Intravenous Tiếng Việt Đường tĩnh mạch KS Kháng sinh L/kg: Lít/kilogam mARN messenger RNA ARN thông tin MIC Minimal Nồng độ ức chế tối thiểu inhibitoryconcentration ML MRSA Mililit Methicilin-resistant Tụ cầu khuẩn kháng methicilin Staphylococcusaureus NKTN Nhiễm khuẩn tiết niệu OR Đường uống PK/PD Pharmacokinetics/Pharmacodyn Dược động học/Dược lực học amics PRAC Pharmacovigilance Risk Ủy ban Cảnh giác dược phẩm châu Management Committee Âu QĐ Quyết định SD Standard deviation Độ lệch chuẩn spp. Species Các chủng DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Dấu hiệu và triệu chứng nhiễm khuẩn tiết niệu ở người lớn .................... 10 Bảng 2.1 Phân loại mức độ suy giảm chức năng thận theo độ thanh thải creatinin. 18 Bảng 2.2 Liều dùng kháng sinh quinolon cho từng loại NKTN .............................. 19 Bảng 3.1 Đặc điểm về độ tuổi và giới tính của bệnh nhân....................................... 22 Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh chính khi vào khoa điều trị .... 22 Bảng 3.3 Tỷ lệ BN có bệnh mắc kèm và tần suất phân bố của các bệnh mắc kèm . 23 Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân tại thời điểm nhập viện ........... 23 Bảng 3.5 Đặc điểm về tiền sử sử dụng kháng sinh .................................................. 24 Bảng 3.6 Tổng thời gian sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân .................................. 24 Bảng 3.7 Tổng số kháng sinh được sử dụng cho một bệnh nhân trong đợt điều trị 24 Bảng 3.8 Đặc điểm các phác đồ kháng sinh khởi đầu .............................................. 25 Bảng 3.9 Tỷ lệ của các phác đồ kháng sinh thay đổi trong quá trình điều trị .......... 26 Bảng 3.10 Tỷ lệ lý do thay đổi phác đồ quinolon .................................................... 28 Bảng 3.11 Đặc điểm về số lượt dùng và đường dùng tương ứng của các quinolon 28 Bảng 3.12 Đặc điểm về số lần dùng mỗi ngày của các kháng sinh quinolon .......... 29 Bảng 3.13 Đặc điểm về thời gian điều trị với kháng sinh quinolon ......................... 29 Bảng 3.14 Phân bố mức liều quinolon theo độ thanh thải creatinin ........................ 30 Bảng 3.15 Thời gian điều trị, hiệu quả điều trị chung khi xuất viện ........................ 31 Bảng 3.16 Đặc điểm về độ tuổi, giới tính của các bệnh nhân điều trị NKTN ......... 31 Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân NKTN có yếu tố phức tạp trong NKTN ...................... 32 Bảng 3.18 Đặc điểm bệnh lý mắc kèm của các bệnh nhân NKTN .......................... 32 Bảng 3.19 Các kháng sinh sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu ................ 33 Bảng 3.20 Phác đồ điều trị ban đầu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu ............. 34 Bảng 3.21 Tính phù hợp trong lựa chọn quinolon kinh nghiệm ban đầu................. 35 Bảng 3.22 Phân tích liều dùng của kháng sinh quinolon trong điều trị NKTN trên bệnh nhân không phải hiệu chỉnh liều ...................................................................... 36 Bảng 3.23 Phân tích khoảng cách đưa liều kháng sinh quinolon trong điều trị NKTN trên bệnh nhân không phải hiệu chỉnh liều .................................................. 37 Bảng 3.24 Phân tích liều dùng, khoảng cách đưa liều của kháng sinh quinolon trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận phải hiệu chỉnh liều ........................................ 38 DANH MỤC HÌNH Trang Hình 3.1. Kết quả lấy mẫu ........................................................................................ 21 ĐẶT VẤN ĐỀ Tình hình kháng kháng sinh đang ngày càng gia tăng và phức tạp tại Việt Nam và trên thế giới.Trong khi đó tốc độ phát minh ra kháng sinh mới trên thế giới ngày càng giảm.Trước thực trạng đó, việc sử dụng kháng sinh hợp lý là yếu tố tiên quyết trong điều trị, giúp tăng cường hiệu quả, giảm tác dụng không mong muốn, giảm chi phí điều trị, đồng thời hạn chế tình trạng kháng thuốc và kéo dài tuổi thọ của kháng sinh. Trong các dòng kháng sinh, quinolon vẫn được coi là một dòng kháng sinh mạnh, có phổ kháng khuẩn rộng bao phủ được nhiều vi khuẩn Gramâm và Gramdương, vi khuẩn kị khí và một số vi khuẩn không điển hình. Quinolon có sinh khả dụng cao ở nhiều đường dùng, do đó thuận tiện cho thầy thuốc trong việc kê đơn cho BN. Tuy nhiên đây cũng là nhóm kháng sinh có thể gặp nhiều tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị và cần phải theo dõi chặt chẽ để đảm bảo sử dụng một cách hợp lý, hiệu quả và an toàn. Tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương, quinolon là một trong những nhóm kháng sinhđược sử dụng phổ biến, đặc biệt được sử dụng nhiều nhấttrong điều trị NKTN. Tuy nhiên, đến thời điểm hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh quinolon tại bệnh viện. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm quinolon tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồichức năng Trung ương” với hai mục tiêu cụ thể như sau: 1. Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh Quinolon trong điều trị nội trú tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương. 2. Phân tích tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh Quinolon trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương. Từ đó phát hiện ra các vấn đề còn chưa hợp lý trong việc sử dụng kháng sinh quinolon tại bệnh viện nhằm đưa ra các kiến nghị giúp Hội đồng Thuốc và điều trị có các giải pháp can thiệp để nâng cao tính hợp lý trong sử dụng thuốc trong thời gian sắp tới. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Đại cƣơng về kháng sinh quinolon 1.1.1 Định nghĩa, phân loại Quinolon là nhóm kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp hoàn toàn, là kháng sinh phụ thuộc nồng độ. Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là acid nalidixic (quinolon thế hệ I) không có nguyên tử fluor trong cấu trúc. Các quinolon thế hệ khác có gắn thêm nguyên tử fluorvào vị trí số 6 nên còn gọi là FQ. Tất cả đều là các acid yếu, cần tránh ánh sáng [2]. 1.1.1.1 Cơ chế tác dụng Các quinolon đều ức chế ADN-gyrase, là enzym mở vòng xoắn ADN, giúp cho sự sao chép và phiên mã,vì vậy ngăn cản sự tổng hợp ADN của vi khuẩn. Ngoài ra còn tác dụng trên cả mARN, nên ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Các quinolon đều là thuốc diệt khuẩn [2], [3]. 1.1.1.2 Phổ tác dụng Acid nalidixic (còn gọi là quinolon thế hệ 1) chỉ ức chế AND – gyrase nên chỉ có tác dụng diệt vi khuẩn Gram âm đường tiết niệu và đường tiêu hóa. Không tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) [2]. Các FQ có tác dụng trên 2 enzym đích là AND gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn nên có phổ kháng khuẩn rộng hơn, hoạt tính kháng khuẩn mạnh hơn so với quinolon thế hệ 1 từ 10-30 lần [2], [3]. Dựa vào phổ tác dụng và cơ chế tác dụng FQ được chia ra làm các thế hệ như sau: Quinolon thế hệ I là acid nalidixic có phổ tác dụng hẹp, chỉ tác dụng trên vi khuẩn Gram âm (trừ Pseudomonas aeruginosa) và chủ yếu được dùng điều trị NKTN. Quinolon thế hệ 2 bao gồmenoxacin, lomefloxacin, norfloxacin,ofloxacin, ciprofloxacin, ... có khác nhau tương đối về tác động trên gyrase và topoisomerase IV: trên vi khuẩn Gram âm hiệu lực kháng gyrase mạnh hơn, còn trên vi khuẩn Gramdương, lại có hiệu lực kháng topoisomerase IV mạnh hơn thế hệ 1, đặc biệt là chúng có tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa có tác dụng nhanh và mạnh hơn do khả năng xâmnhập vào tế bào vi khuẩn cao hơn. Ngoài Gramâm chúng còn tác dụng trên cả Gram dương, trừ Streptococus pneumoniae. 2 Quinnolon thế hệ 3 bao gồm amifloxacin, levofloxacin, flerofloxacin, pefloxacin, rufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin tác động cân bằng trên 2 enzym, vì vậy phổ kháng khuẩn mở rộng trên Gramdương kể cả Streptococus pneumoniae nhưng trên Pseudomonas aeruginosa tác dụng yếuhơn so với ciprofloxacin. Quinolon thế hệ 4 bao gồm moxifloxacin, trovafloxacin, phổ tác dụng trên tất cả các loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương hiếu khí, trên Streptococcuspneumoniae tác dụng mạnh gấp 10 lần so với ciprofloxacin [2], [3]. 1.1.1.3 Đặc điểm dược động học Acid nalidixic dễ hấp thu qua đường tiêu hóa và thải trừ nhanh qua thận, vì vậy được dùng làm kháng sinh đường tiết niệu, nhưng phần lớn bị chuyển hóa ở gan, chỉ ¼ qua thận dưới dạng còn hoạt tính [10], [20]. Các fluoroquinolon có sinh khả dụng cao, tới 90% (pefloxacin), hoặc trên 95% (gatifloxacin và nhiều thuốc khác). Thuốc rất dễ thấm vào mô và vào trong tế bào, kể cả dịch não tủy, bị chuyển hóa ở gan chỉ một phần. Pefloxacin bị chuyển hóa thành norfloxacin vẫn còn hoạt tính và chính nó bị thải trừ qua thận 70%. Thời gian bán thải từ 4 giờ (ciprofloxacin) đến 12 giờ (pefloxacin). Nồng độ thuốc trong tuyến tiền liệt, thận, đại thực bào, bạch cầu hạt cao hơn trong huyết tương [2], [3]. 1.1.1.4 Đặc điểm về chỉ định [2], [3] Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm tuyến tiền liệt: acid nalidixic, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, tác dụng giống nhau, tương tự như trimethoprim – sulfamethazol. Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: do E.coli, S.typhi, viêm phúc mạc trên bệnh nhân phải làm thẩm phân nhiều lần. Viêm đường hô hấp trên và dưới, viêm phổi mắc phải tại cộng đồng, viêm xoang: levofloxacin. Nhiễm khuẩn xương: thường do trực khuẩn Gram âm và tụ cầu vàng, liều lượng phải cao hơn cho nhiễm khuẩn tiết niệu (500-750mg x 2 lần/ngày) và thường kéo dài (7-14 ngày, có khi phải tới 4-6 tuần). 1.1.1.5 Liều dùng, cách dùng Trong thực hành điều trị, các quinolon được chia thành 4 thế hệ. Thế hệ 1 là acid nalidixic và các chất tương tự. Từ thế hệ 2 đến thế hệ 4 là fluoroquinolon vì có 3 gắn thêm ít nhất 1 nguyên tử fluor vào phân tử thuốc, do có fluor nên thuốc rất dễ thấm vào các mô và phổ kháng khuẩn lúc đầu giới hạn ở khuẩn Gram âm, ái khí, dần dần được mở rộng sang Gram dương, kỵ khí (ngược với cephalosporin) [2], [3]. Các kháng sinh quinolon được sử dụng tại bệnh viện Điều dưỡng phục hồi chức năng Trung ương trong thời gian nghiên cứu gồm: ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin (thông tin về liều dùng thông thường các kháng sinh này được trình bày ở phụ lục 2). 1.1.2 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) của quinolon Quinolon là kháng sinh có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (mức độ và tốc độ diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ kháng sinh trong máu) [7]. Chỉ số PK/PD liên quan với hiệu quả của FQ là AUC0-24/MIC. Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu quả kìm khuẩn trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật là từ 25 50, thay đổi đối với các chủng gây bệnh thường gặp. Trên lâm sàng, giá trị AUC024/MIC của kháng sinh nhóm quinolon cho dự báo hiệu quả điều trị tốt khác biệt giữa các nghiên cứu và thường trên 100-125 đối với các nhiễm khuẩn Gram âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram dương. Đồng thời chỉ số Cpeak/MIC từ 8-10 cũng dự báo hiệu quả điều trị tốt với nhóm kháng sinhnày [7].Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc quan trọng là đảm bảo nồng độ thuốc trong máu phù hợp để có được Cpeak/MIC và AUC/MIC như mong muốn.Các nghiên cứu cho thấy các giá trị PK/PD cần đạt được để ngăn ngừa chủng đột biến thường cao hơn giá trị để đạt hiệu quả điều trị. Đối với chỉ số AUC/MIC: một số nghiên cứu chỉ ra rằng có thể hạn chế kháng thuốc của quinolon bằng cách tăng chỉ số AUC/MIC. Nếu chỉ số này đạt giá trị 100 đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 thì được coi là nằm trong cửa sổ chọn lọc kháng thuốc. Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy AUC/MIC là 52 sẽ làm gia tăng chủng kháng, trong khi chỉ số này đạt giá trị 157 thì không thấy xuất hiện chủng kháng. Tuy nhiên giá trị AUC/MIC để ngăn ngừa chủng kháng chưa thống nhất giữa các nghiên cứu và cần thêm các nghiên cứu lâm sàng để khẳng định giá trị này. Đối với chỉ số Cpeak/MIC: một số nghiên cứu in vitro cho thấy chỉ số Cpeak/MIC < 8 đối với các quinolon được coi là một yếu tố nguy cơ gây phát triển các chủng vi khuẩn Gramâm kháng kháng sinh còn khi Cpeak/MIC >10 lại có khả năng ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do phát triển chủng kháng trong điều trị [7]. 4 1.1.3 Một số khuyến cáo mới về kháng sinhquinolon từ các cơ quan quản lý Ngày 12/5/2016, FDA đã ra một khuyến cáo về các phản ứng có hại (ADR) nghiêm trọng khi sử dụng FQ đã vượt quá lợi ích cácthuốc này đem lại cho các BN viêm xoang, viêm phế quản và viêm đường tiết niệu không biến chứng. Đối với các BN này, nên cân nhắc lựa chọn kháng sinhkhác để ưu tiên FQ cho các trường hợp không có kháng sinh khác thay thế. FDA đã chỉ ra rằng việc sử dụng các kháng sinhFQ theo đường toàn thân có liên quan đến các ADR nghiêm trọng để lại di chứng hoặc có khả năng kéo dài. Các ADR này có thể xuất hiện cùng lúc. Các cơ quan bị ảnh hưởng bao gồm gân, cơ, khớp, dây thần kinh và hệ thần kinh trung ương. Tại thời điểm đó FDA đang rà soát lại nhãn thuốc và HDSD của tất cả các FQ để cập nhật thông tin này và tiếp tục nghiên cứu về độ an toàn của các thuốc này để cập nhật thêm thông tin cho cộng đồng [19]. Ngày 26/7/2016, FDA khuyến cáo FQ cần được dự trữ để sử dụng trên những BN không có lựa chọn điều trị khác đối với các chỉ định viêm xoang nhiễm khuẩn, đợt bùng phát nhiễm khuẩn cấp của viêm phế quản mạn và nhiễm khuẩn tiết niệu không phức tạp do nguy cơ vượt trội lợi ích của thuốc trên những BN này. Đối với một số nhiễm khuẩn nặng khác, FDA khẳng định lợi ích của FQ vẫn vượt trội hơn nguy cơ và có thể được lựa chọn để điều trị cho BN. Nếu BN gặp phải tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng FQ, cần ngừng ngay thuốc và chuyển sang một kháng sinh thuộc nhóm khác để tiếp tục điều trị cho BN [17]. Ngày 20/12/2018, FDA cảnh báo tăng nguy cơ đứt hoặc rách động mạch chủ ở BN sử dụng kháng sinh FQ và khuyến cáo cán bộ y tế tránh kê đơn FQ ở BN phình động mạch chủ hoặc có nguy cơ phình động mạch chủ; chỉ kê đơn FQ khi không có biện pháp điều trị khác; ngừng FQ ngay nếu BN gặp biến cố bất lợi nghi ngờ liên quan đến phình động mạch chủ hoặc tách thành động mạch chủ [16]. Ngày 10/4/2019, PRAC đã quyết định rằng sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của nhóm quinolon không đáp ứng được yêu cầu vì các tác dụng bất lợi nghiêm trọng, kéo dài (nhiều tháng hoặc nhiều năm) có thể gây tàn tật không hồi phục và chủ yếu ảnh hưởng đến hệ thống cơ xương và hệ thần kinh. Nhóm thuốc này cần được chỉ định thận trọng với BN cao tuổi, BN suy thận, BN đã ghép tạng và những BN được điều trị đồng thời với corticoid do nguy cơ viêm gân và đứt gân gây ra bởi nhóm FQ có thể cao hơn ở những đối tượng trên. Không nên sử dụng FQ đồng thời corticosteroid [18]. 5 1.2 Đại cƣơng về nhiễm khuẩn tiết niệu 1.2.1 Định nghĩa NKTN làtình trạng vi sinh vật xâm nhập vào đường tiết niệu của người bệnh và có thể gây bệnh có hoặc không có triệu chứng lâm sàng [6]. 1.2.2 Phân loại Có nhiều cách phân loại NKTN, sau đây là một số cách phân loại thường gặp [11], [10], [8]. 1.2.2.1 Phân loại theo vị trí nhiễm khuẩn [11] - Nhiễm khuẩn tiết niệu trên: viêm thận bể thận cấp, viêm thận bể thận mạn tính, viêm thận ngược chiều, áp xe thận, thận hư mủ. - Nhiễm khuẩn tiết niệu dưới: viêm bàng quang, viêm niệu đạo, viêm tinh hoàn, viêm tiền liệt tuyến. 1.2.2.2 Phân loại theo diễn biến [12] - NKTN không biến chứng: xảy ra ở những người không bị bất thường về cấu trúc hay chức năng đường tiết niệu, có thể cản trở dòng nước tiểu hoặc cơ chế bài tiết bình thường. Nhiễm khuẩn này thường gặp ở phụ nữ hoặc độ tuổi thiếu niên, là những người bình thường, khỏe mạnh. NKTN ở nam giới nhìn chung không được xếp vào nhiễm khuẩn không biến chứng vì hiếm gặp và thường do bất thường về cấu trúc hoặc chức năng. - NKTN biến chứng là kết quả của tổn thương đường niệu, như đường niệu bất thường bẩm sinh hoặc cong vẹo, sỏi, đặt catheter, phì đại tuyến tiền liệt, tắc nghẽn hoặc các rối loạn chức năng do thần kinh gây cản trở dòng nước tiểu bình thường hoặc hệ thống bảo vệ đường tiết niệu. NKTN biến chứng gặp ở cả hai giới và thường liên quan đến cả NKTN trên và dưới. 1.2.2.3 Phân loại theo đặc điểm lâm sàng [9] - Có vi khuẩn niệu không triệu chứng: thường gặp ở phụ nữ, nhất là phụ nữ có bệnh đái tháo đường, nam giới sau 60 tuổi - Viêm bàng quang cấp không biến chứng ở phụ nữ - NKTN tái phát ở phụ nữ - Viêm thận bể thận cấp không biến chứng ở phụ nữ - NKTN có biến chứng ở cả hai giới - NKTN ở những người có ống thông bàng quang 6 1.2.3 Tác nhân vi khuẩn gây NKTN 1.2.3.1 Tác nhân gây NKTN cộng đồng Vi khuẩn gây NKTN thường có nguồn gốc từ hệ vi khuẩn đường ruột. Nguyên nhân phổ biến nhất gây NKTN không biến chứng là Escherichia coli, chiếm 80-90% nhiễm khuẩn mắc phải ở cộng đồng. Các vi khuẩn gây NKTN không biến chứng còn bao gồm Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella pneumonia, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp… thường được phân lập từ đường tiết niệu nên cũng được coi là yếu tố lây nhiễm khởi đầu [11], [12]. 1.2.3.2 Tác nhân gây NKTN bệnh viện Môi trường bệnh viện đóng vai trò quan trọng trong xác định tác nhân gây NKTN bệnh viện. Tác nhân gây NKTN bệnh viện thường đa dạng và nhìn chung có khả năng đề kháng nhiều hơn so với NKTN không biến chứng. E. coli là nguyên nhân thường gặp nhưng không quá 50%, các vi khuẩn gây bệnh khác bao gồm Proteus spp., Klebsiella pneumonia,Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa,staphylococci và enterococci. Enterococci là vi khuẩn thường gặp thứ 2 đối với các nhiễm khuẩn bệnh viện. Nhiễm Staphylococcus aureus có thể bắt nguồn từ đường niệu nhưng thường do kết quả của nhiễm khuẩn huyết, gây áp xe di căn ở thận. Candida spp.là nguyên nhân hay gặp, gây NKTN trên BNnặng và BNđặt catheter dài ngày. Đa số NKTN do một loại vi khuẩn. Tuy nhiên trên những BNsỏi thận, đặt catheter, áp xe thận mạn… có thể phân lập được nhiều loại vi khuẩn. Đặt ống thông niệu đạo-bàng quang là một yếu tố nguy cơ cao nhất gây NKTN bệnh viện, đặc biệt là trong các trường hợp tắc nghẽn đường tiết niệu [9], [11], [12]. 1.2.4 Bệnh sinh 1.2.4.1 Đường nhiễm Nhìn chung vi khuẩn xâm nhập vào hệ thống tiết niệu theo 3 cách: từ dưới lên, theo đường máu và hệ thống bạch huyết [11], [12]. Niệu đạo của phụ nữ ngắn và gần trực tràng khiến vi khuẩn từ phân dễ xâm nhập. Các yếu tố khác làm tăng khả năng nhiễm khuẩn còn bao gồm chất diệt tinh trùng, dụng cụ tránh thai. Ở phụ nữ kiểu nhiễm khuẩn ngược dòng vẫn chưa được biết đầy đủ mặc dù có bằng chứng nhiễm khuẩn bàng quang là do từ niệu đạo xâm nhập vào. Hoạt động tình dục cũng là yếu tố làm cho vi khuẩn vào trong bàng quang. Sau khi vào được bàng quang, vi khuẩn phát triển nhanh và có thể theo niệu quản vào thận. 7 Hậu quả này thường xảy ra hơn khi có hiện tượng hồi lưu bàng quang niệu quản (nước tiểu ngược dòng vào niệu quản và bàng quang khi tiểu tiện). Ở phụ nữ, NKTN thường gặp hơn so với nam giới do sự khác biệt giải phẫu về vị trí và chiều dài niệu đạo làm cho nhiễm khuẩn ngược dòng là đường nhiễm chủ yếu. Nhiễm khuẩn thận do phát tán vi khuẩn theo đường máu thường chỉ chiếm dưới 5%,là kết quả của một ổ nhiễm khuẩn nguyên phát trong cơ thể. Nhiễm khuẩn theo con đường xuôi chiều không phổ biến và liên quan đến một số ít tác nhân gây bệnh. Nhiễm khuẩn huyết do Staphylococcus aureus có thể gây ra áp xe thận. Các vi sinh vật gây bệnh khác còn bao gồm Candida spp., Mycobacterium tuberculosis, Salmonella spp.. Sau khi vi khuẩn xâm nhập vào đường tiết niệu, có ba yếu tố dẫn đến nhiễm khuẩn: số lượng vi khuẩn, độc lực của vi khuẩn và cơ chế bảo vệ tự nhiên của cơ thể. Đa số nhiễm khuẩn tiết niệu là do mất cơ chế bảo vệ của cơ thể [12]. 1.2.4.2 Cơ chế bảo vệ của cơ thể [12] Nhìn chung đường tiết niệu có khả năng chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn và nhanh chóng loại trừ vi khuẩn vào bàng quang. Trong điều kiện bình thường, nước tiểu có khả năng ức chế và tiêu diệt vi khuẩn. Các yếu tố bảo vệ bao gồm PH thấp, áp lực thẩm thấu cao, nồng độ ure cao và nồng độ acid hữu cơ cao. Ở nam giới, sự phát triển của vi khuẩn còn bị ức chế bởi hoạt động tiết của tuyến tiền liệt. Sự có mặt của vi khuẩn trong bàng quang kích thích tiểu tiện, tăng bài niệu và làm rỗng bàng quang. Các yếu tố này ngăn chặn đáng kể khởi phát và duy trì nhiễm khuẩn bàng quang. BNbí tiểu thường có nguy cơ cao bị NKTN và nhiễm khuẩn tái phát. Những BNtiểu không hết cũng có xu hướng đáp ứng với điều trị kém hơn so với những người có khả năng làm rỗng hoàn toàn bàng quang. Một đặc điểm quan trọng của vi khuẩn là khả năng bám của chúng vào tế bào biểu mô, phát triển nhân lên ở đường tiết niệu, gây nhiễm khuẩn bàng quang và viêm thận bể thận. Nhiều yếu tố ở bàng quang có thể chống lại cơ chế này, ngăn chặn vi khuẩn phát triển và gây nhiễm khuẩn. Tế bào biểu mô bàng quang được bao phủ bởi lớp niêm dịch là glycosaminoglycan. Bề mặt mucopolysaccarid tạo lớp màng mỏng này có đặc tính thân nước. Khi gắn với biểu mô tiết niệu, lớp này hút nước và tạo màng ngăn giữa bàng quang và nước tiểu.Đặc tính chống bám của lớp glycosaminoglycan không đặc hiệu và khi lớp này bị bong ra thì vi khuẩn sẽ nhanh chóng bám dính được. 1.2.4.3 Độc lực của vi khuẩn[12] 8 Các vi khuẩn có mức độ gây bệnh (độc lực) khác nhau. Những vi khuẩn bám được vào biểu mô đường tiết niệu sẽ phát triển và gây bệnh. Cơ chế bám của vi khuẩn Gramâm, đặc biệt là E. coli là do có tua bám dính (fimbriae) cứng. Những tua này bám vào glycolipid đặc hiệu của tế bào biểu mô. Phổ biến nhất là fimbriae typ 1, kết hợp với manose của glycoprotein. Flycosaminoglycan và Tamm-Horsfall protein giàu manose, luôn sẵn sàng bẫy các vi khuẩn có fimbriae typ 1, sau đó loại chúng ra khỏi bàng quang. Fimbriae khác như fimbriae P, có khả năng kháng mannose, bám chặt vào receptor glycolipid đặc hiệu trên tế bào biểu mô tiết niệu. Những vi khuẩn này kháng lại glycosaminoglycan và có thể nhân lên, xâm nhập vào mô, đặc biệt là thận, gây viêm thận bể thận. Bên cạnh đó bạch cầu hạt chứa receptor của fimbriae typ 1, thúc đẩy thực bào nhưng lại không có receptor của fimbriae P. Các yếu tố khác liên quan đến độc lực của vi khuẩn là sự sản sinh hemolysin và aerobactin. Hemolysin là protein độc do vi khuẩn tiết ra để phân giải nhiều loại tế bào như hồng cầu, bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân. E.coli và các vi khuẩn Gramâm cần sắt cho chuyển hóa hiếu khí và nhân lên. Aerobactin thúc đẩy quá trình gắn và thu hồi sắt của E. coli. Tuy nhiên, ý nghĩa của đặc tính này trong cơ chế bệnh sinh của NKTN vẫn chưa được biết rõ. 1.2.5 Điều kiện thuận lợi Đường tiết niệu bình thường có khả năng chống lại sự nhiễm khuẩn và nhân lên của các vi khuẩn gây bệnh. Những BN có cấu trúc đường tiết niệu bất thường sẽ bị mất cơ chế bảo vệ tự nhiên. Một số bất thường ở hệ thống tiết niệu gây ảnh hưởng đến cơ chế bảo vệ tự nhiên, trong đó quan trọng nhất là sự tắc nghẽn. Tắc nghẽn đường niệu có thể ức chế lưu lượng nước tiểu bình thường, quá trình bài tiết để làm sạch vi khuẩn niệu ra khỏi bàng quang bị cản trở và làm rỗng bàng quang không hoàn toàn [12]. Phì đại tuyến tiền liệt, hẹp niệu đạo, sỏi thận, u, túi thừa bàng quang và một số thuốc như thuốc kháng cholinergic có thể gây ứ đọng nước tiểu. Một số nguyên nhân cũng gây tháo rỗng bàng quang không hoàn toàn như đột quị, đái tháo đường, tổn thương tủy sống, bệnh tabet và một số bệnh thần kinh khác. Hồi lưu bàng quang niệu quản còn gây ra hiện tượng nước tiểu bị chảy ngược vào thận. Nước tiểu ngược dòng không chỉ làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiết niệu và viêm thận bể thận mà còn gây tổn thương thận. Hiện tượng này còn có thể do bất thường bẩm sinh hoặc phổ biến hơn là căng bàng quang quá mức do tắc nghẽn [12]. 9 Các yếu tố nguy cơ gây NKTN liên quan đến đặt ống thông tiểu và dẫn lưu: tắc nghẽn ứ đọng nước tiểu, trào ngược nước tiểu khi dẫn lưu, thời gian đặt ống thông tiểu kéo dài,hệ thống dẫn lưu bị hở, chất liệu ống thông tiểu, điều kiện vô khuẩn, bảo quản không bảo đảm có thể dẫn tới NKTN bệnh viện [6]. Một số yếu tố khác: NB già yếu, suy giảm miễn dịch, đái tháo đường, NB nằm lâu do liệt, chấn thương cột sống… [12]. 1.2.6 Dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng [12] Các dấu hiệu và triệu chứng NKTN ở người lớn tương đối dễ nhận biết. Ở phụ nữ thường có huyết niệu. Cũng có thể không gặp các triệu chứng toàn thân như sốt. Nhiều BNcó vi khuẩn niệu tăng đáng kể nhưng lại không thấy triệu chứng. Những đối tượng này có thể là người bình thường, khỏe mạnh, người già, trẻ em, người mang thai và BNđặt catheter. Cần lưu ý phân biệt NKTN trên và NKTN dưới chỉ dựa vào triệu chứng điển hình không phải lúc nào cũng đáng tin cậy. Người cao tuổi không có triệu chứng điển hình, có thể biểu hiện như thay đổi tính tình, thói quen ăn uống, triệu chứng đường tiêu hóa. Những người đặt catheter hoặc có rối loạn chức năng liên quan đến yếu tố thần kinh thường không có dấu hiệu NKTN dưới mà hay biểu hiện đau mạn sườn hoặc sốt. Tuy nhiên những đối tượng nói trên thường bị NKTN trên, nhiễm khuẩn huyết và không có hoặc rất ít triệu chứng đường tiết niệu. Chẩn đoán NKTN không chỉ dựa vào triệu chứng. Dấu hiệu cơ bản để chẩn đoán NKTN là số lượng vi khuẩn trong mẫu nước tiểu tăng đáng kể. Yêu cầu phải thực hiện những xét nghiệm nào phụ thuộc vào từng tình huống lâm sàng cụ thể. Bảng 1.1 Dấu hiệu và triệu chứng NKTN ở ngƣời lớn - NKTN dưới: đái khó, đái buốt, đái dắt, tiểu đêm, đau tức trên Dấu hiệu và triệu xương mu, có thể đái máu. chứng - NKTN trên: đau vùng hố sườn lưng, sốt cao, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, thể trạng suy sụp nhanh. Triệu chứng lâm NKTN trên: phản ứng đau tức khi vỗ vùng hố sườn lưng (nhạy sàng cảm hông lưng). - Vi khuẩn niệu Các xét nghiệm - Mủ niệu (số lượng bạch cầu >10/ mm3) - Nitrit nước tiểu dương tính 10 1.3 Sử dụng kháng sinh trong điều trị NKTN 1.3.1 Một số nguyên tắc căn bản về điều trị kháng sinh trong NKTN [11] (1) NKTN có thể được điều trị khỏi với những thuốc đạt nồng độ điều trị chỉ trong nước tiểu. Điều trị khỏi NKTN phụ thuộc vào nồng độ kháng sinh trong nước tiểu hơn là trong huyết thanh. Có sự tương quan chặt chẽ giữa mức độ nhạy cảm của vi sinh vật với nồng độ kháng sinh đạt được trong nước tiểu. (2) Bệnh nhân NKTN có sốt cao, lạnh run và tăng bạch cầu máu cần điều trị kháng sinh khởi đầu bằng đường tĩnh mạch, được hướng dẫn bằng phết nhuộm gram nước tiểu. (3) Bệnh nhân NKTN trên cần điều trị kháng sinh từ 10 ngày đến 2 tuần. (4) Ở những bệnh nhân NKTN trên đơn thuần, kháng sinh trị liệu có thể được chuyển từ đường tĩnh mạch sang đường uống sau khi hết sốt vài ngày. Những bệnh nhân chọn lọc không nhiễm độc, giảm miễn dịch, có thai hoặc ói mửa có thể điều trị ban đầu bằng đường uống. (5) Vi khuẩn phải được thanh lọc khỏi nước tiểu trong vòng 24 đến 48 giờ sau điều trị, nếu vẫn còn vi khuẩn trong nước tiểu kháng sinh trị liệu nên được thay đổi dựa trên kết quả nhạy cảm của kháng sinh. (6) Bệnh nhân nhiễm khuẩn mắc phải từ cộng đồng của đường tiết niệu trên có kết quả nhuộm gram với vi khuẩn Gram âm cần được điều trị bằng kháng sinh phổ rộng. Những kháng sinh phổ rộng được khuyến cáo có thể là cephalosporin thế hệ 3, aztreonam và ureidopenicillin. (7) Bệnh nhân vẫn còn sốt hoặc nhiễm độc mặc dù đã trị liệu với kháng sinh thích hợp nên tìm những ổ áp xe quanh thận hoặc áp xe của vỏ thận. (8) Ở những bệnh nhân viêm thận bể thận do nhiễm khuẩn mắc phải từ bệnh viện, có bệnh sử nhiễm khuẩn tái đi tái lại hoặc nhiễm khuẩn lần đầu với vi khuẩn kháng thuốc, điều trị kháng sinh ban đầu phải là một kháng sinh phổ rộng kháng được Pseudomonas. Khi đã có kết quả vi khuẩn hocjvaf thử nghiệm nhạy cảm của kháng sinh có thể điều chỉnh kết quả điều trị. (9) Nhiễm nấm candida đường tiết niệu cũng thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bệnh nhân đái tháo đường hoặc bệnh nhân đã có điều trị kháng sinh trước đó. 11