Tài liệu Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện nhi thanh hóa

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ GIANG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI 2020 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ GIANG PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I CHUYÊN NGÀNH: Dƣợc lý - Dƣợc lâm sàng MÃ SỐ: 60 72 04 05 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh Nơi thực hiện đề tài: Bệnh viện Nhi Thanh Hóa Trung tâm DI & ADR Quốc gia Thời gian thực hiện: tháng 07 đến tháng 11/2020 HÀ NỘI 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, với tất cả sự kính trọng và quí mến, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới: PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn chỉ bảo tận tình, tạo mọi điều kiện thuận lợi và động viên giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, các thầy cô giáo Bộ môn Dược lý, Dược lâm sàng – trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin gửi lời cảm ơn tới ThS. Nguyễn Thị Tuyến, ThS Nguyễn Hoàng Anh - Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt quá trình xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc, tập thể khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp bệnh viện Nhi Thanh Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ nhiệt tình và cung cấp số liệu cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và những người bạn đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong cuộc sống và học tập. Hà Nội, ngày 20 tháng 12 năm 2020 Học viên Lê Thị Giang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3 1.1. Tổng quan về kháng sinh Colistin ...................................................................... 3 1.1.1. Lịch sử ra đời ..................................................................................................... 3 1.1.2. Cấu trúc hóa học ................................................................................................ 3 1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng: ................................................................................ 4 1.1.4. Cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng của colistin ............................................. 5 1.1.5. Đặc điểm dược động học và dược lực học ....................................................... 6 1.1.6. Liều và chế độ liều ............................................................................................ 7 1.1.7. Tác dụng không mong muốn của colistin .......................................................... 8 1.2. Vai trò của kháng sinh colistin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện ............................................................................................................ 9 1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn ...................................................................... 9 1.2.2. Phối hợp colistin trong phác đồ điều trị .......................................................... 10 1.3. Một số nghiên cứu sử dụng colistin trên bệnh nhân Nhi ................................ 13 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................... 15 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 ............................................................. 15 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 ............................................................. 15 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 15 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ........................................................ 15 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ........................................................ 16 2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................. 19 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................... 20 3.1. Phân tích tình hình tiêu thụ kháng sinh colistin tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2020............................................................ 20 3.2. Đặc điểm sử dụng của kháng sinh colistin tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2020 ..................................................................... 23 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................................... 23 3.2.2. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu ....................................................... 26 3.2.3. Đặc điểm sử dụng colistin ................................................................................ 27 3.2.4. Phân tích về chế độ liều và độc tính của kháng sinh Colistin sử dụng tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2020 ........................... 30 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 33 4.1. Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh colistin tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2020............................................................ 33 4.2. Đặc điểm sử dụng của kháng sinh colistin tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2020 ..................................................................... 34 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................................... 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chú thích CMS Colistinmethanesulfonat- Colistinmethate sodium – Colismethat natri CBA Colistin base active CLSI Clinical & Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ CRAB Acinetobacter baumannii kháng carbapenem DOT Days Of Therapy – Số ngày sử dụng kháng sinh EUCAST Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu GFR Độ lọc cầu thận HSCC Hồi sức cấp cứu HSTCSS Hồi sức tích cực sơ sinh KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes - Cải thiện kết quả toàn cầu về bệnh thận KPC Klebsiella pneumoniae sinh carbapenemase LPS Lipopolysacharid MDR Multidrug-resistance – Vi khuẩn đa kháng thuốc MIC NSAIDs Minimum Inhibitory Concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn Non Steroid Anti-Inflammatory Drug - Nhóm thuốc chống viêm không steroid PAE Post-antibiotic effect - Tác dụng hậu kháng sinh SCr Serum creatinine - Creatinin huyết thanh ƯCMC Ức chế men chuyển VAP Viêm phổi thở máy DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI KHUẨN E. coli Escherichia coli A. baumannii Acinetobacter baumannii P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 1.1 Tên Mối quan hệ giữa các đơn vị tính liều của colistin Trang 5 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 7 11 13-14 Bảng 3.1 Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn Các phối hợp có lợi đã được nghiên cứu in vitro Kết quả một số nghiên cứu sử dụng colistin trên bệnh nhân nhi Liều dùng và khoảng cách đưa thuốc cụ thể của colistin theo một số tài liệu tham khảo Qui ước về mức độ tổn thương thận theo KDIGO (2012) trên bệnh nhi Đặc điểm chung của bệnh nhân Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Đặc điểm chức năng thận ban đầu của bệnh nhân Các loại nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm nuôi cấy vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu Kết quả phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm 25 25 26 26 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh được thử Đặc điểm phác đồ chứa kháng sinh colistin Lý do thay đổi phác đồ kháng sinh Liều lượng và thời gian sử dụng colistin trong quá trình điều trị 27 28 29 29 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Tỷ lệ liều dùng và khoảng cách đưa thuốc Tính phù hợp về liều dùng của colistin trong mẫu nghiên cứu Giám sát chức năng thận và đặc điểm độc tính thận Tỷ lệ các thuốc dùng cùng colistin 30 31 31 32 Bảng 2.1 Bảng 2.2 18 19 23-24 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Hình 1.1 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Tên Cấu trúc hóa học của colistin và colistimethat Mức độ tiêu thụ colistin của các khoa lâm sàng và toàn viện giai đoạn tháng 1/2018 đến tháng 11/2020 Mức độ tiêu thụ colistin theo từng năm của các khoa lâm sàng và toàn viện giai đoạn tháng từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2020 Mức độ tiêu thụ colistin theo từng tháng của các khoa lâmsàng và toàn viện giai đoạn từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2020 Xu hướng tiêu thụ colistin của các khoa lâm sàng và toàn viện giai đoạn từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2020 Trang 4 20 21 22 22-23 ĐẶT VẤN ĐỀ Thực trạng kháng kháng sinh đang là vấn đề nhức nhối của xã hội và mang tính toàn cầu, đặc biệt ở các nước đang phát triển. Các quốc gia này chịu gánh nặng các bệnh nhiễm khuẩn kháng thuốc và những chi phí bắt buộc cho việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới, đắt tiền [4]. Tình trạng kháng thuốc kháng sinh của các vi khuẩn Gram âm đã ngày càng phổ biến trên toàn thế giới, gây ra mối lo ngại nghiêm trọng cho sức khỏe cộng đồng [3]. Sự gia tăng nhanh chóng các bệnh nhiễm khuẩn gram âm kháng, đa kháng thuốc đã dẫn đến việc tái sử dụng colistin trên toàn cầu. Colistin là một loại kháng sinh phổ phổ hẹp, có phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa hay Klebsiella pneumoniae [34], [56]. Do khoảng điều trị hẹp và nguy cơ gặp tác dụng phụ cao nên hiện nay ở các nước phát triển việc sử dụng colistin yêu cầu bắt buộc phải thực hiện giám sát điều trị thuốc, phải duyệt trước khi sử dụng [6]. Mặc dù thuốc được tương đối hiệu quả ở người lớn [24], song việc sử dụng colistin và độc tính liên quan đến thuốc ở trẻ em vẫn chưa được sáng tỏ hoàn toàn. Tại Việt Nam việc giám sát sử dụng colistin trong thực hành lâm sàng đặc biệt ở đối tượng là trẻ em hầu như chưa được tiến hành ở các bệnh viện. Do đó, trong khi chưa có biện pháp giám sát nồng độ thuốc thì các biện pháp bảo đảm sử dụng đúng liều lượng, cách dùng, theo dõi độc tính của thuốc là rất cần thiết. Bệnh viện Nhi Thanh Hóa với đặc thù là bệnh viện chuyên khoa Nhi nên việc điều trị cần có nhiều lưu ý vì trẻ em là những cơ thể đang phát triển có những đặc điểm về giải phẫu và sinh lý khác người lớn. Bệnh viện đã đưa colistin vào sử dụng từ năm 2017 và được sử dụng tại 3 khoa lâm sàng là khoa Hồi sức cấp cứu, Hồi sức tích cực sơ sinh và Tim mạch lồng ngực, đây là những khoa tập trung hầu như các bệnh nhân nặng khi nhập viện. Vì vậy, nhằm góp phần cung cấp thêm những thông tin về tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện, để từ đó hỗ trợ Hội đồng thuốc & Điều trị và các bác sĩ đưa ra các giải pháp phù hợp trong việc sử dụng thuốc chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Colistin tại Bệnh viện Nhi Thanh Hóa” với các mục tiêu sau: 1 1. Phân tích tình hình tiêu thụ kháng sinh colistin tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2018 đến tháng 11/2020. 2. Phân tích đặc điểm sử dụng của kháng sinh colistin tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa giai đoạn từ tháng 1/2017 đến tháng 6/2020. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về kháng sinh Colistin 1.1.1. Lịch sử ra đời Colistin, kháng sinh thuộc nhóm polymixin (polymyxin E), được phát hiện đầu tiên vào những năm 1940 nhưng đến cuối những năm 1950 mới được đưa vào sử dụng. Trước đây, colistin đã được sử dụng điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn gram âm khó trị. Tuy nhiên, những báo cáo về độc tính thận và thần kinh đã hạn chế các bác sĩ lâm sàng trong việc sử dụng kháng sinh này, đặc biệt với sự nổi lên của những loại kháng sinh khác có độc tính ít hơn (như aminoglycoside) [15], [33], [56]. Giữa những năm 1970 và 1990, colistin thường không được sử dụng và số lượng những nghiên cứu phân tích việc sử dụng cũng như dược lý của colistin là rất khan hiếm. Thời gian trở lại đây, colistin được tái sử dụng như liệu pháp cứu cánh chống lại các nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng [34], [56]. Hiệu quả nhanh chóng và phổ hẹp, cùng với tỷ lệ kháng colistin thấp, làm cho liệu pháp colistin trở thành một lựa chọn điều trị rất hấp dẫn [34]. 1.1.2. Cấu trúc hóa học Là sản phẩm của quá trình lên men, colistin thực chất là hỗn hợp của nhiều thành phần, trong đó 2 thành phần chính là colistin A và colistin B khác nhau về độ dài của chuỗi acyl béo. Trong các chế phẩm thương mại, tỷ lệ colistin A và colistin B khác nhau giữa các lô và nhà sản xuất [34] [37]. Để dùng đường tiêm, colistin được sử dụng ở dạng tiền thuốc natri colistin methanesulfonat không hoạt động (CMS) hay còn được gọi là natri colistimethat, trong khi polymycin B được sử dụng dưới dạng sulfat. CMS được tạo thành bằng phản ứng giữa nhóm amin tự do của acid diaminobutyric với formaldehyd và tiếp theo là natri bisulfid. Do đó, ở pH sinh lý, colistin là một polycation nhưng CMS là một polyanion. Cấu trúc hóa học khác nhau đã tạo ra sự khác biệt về dược động học và dược lực học giữa colistin và CMS [10] 3 Hình 1.1.Cấu trúc hóa học của colistin và colistimethat a. Colistin A (acid: 6-methyloctanoic) và colistin B (acid: 6-methylheptanoic) b. Colistimethat A và colistimethat B 1.1.3. Dạng thuốc và hàm lƣợng: Trong các chế phẩm thương mại, colistin có hai dạng chính là colistin methansulfonat (CMS) và colistin sulfat. Dạng CMS hòa tan được trong nước nên được sử dụng cho đường tiêm và khí dung. Dạng colistin sulfat được sử dụng đường dùng ngoài như thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt, thuốc mỡ tra mắt hoặc dùng đường uống để điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa, dự phòng trong một số chỉ định phẫu thuật [5]. Trên lâm sàng hiện nay, các cách ghi nhãn chế phẩm và đơn vị tính liều colistin khác nhau đang được sử dụng, bao gồm: CMS (mg), CMS (đơn vị quốc tế IU) và colistin base 4 (mg). Quy đổi giữa các đơn vị tính liều của colistin được trình bày trong bảng 1.1. Sự tồn tại của nhiều đơn vị liều colistin có thể gây nhầm lẫn cho người điều trị. Một trường hợp bệnh nhân suy thận cấp dẫn tới tử vong đã được ghi nhận do bác sĩ nhầm lẫn giữa liều CMS theo mg và CBA theo mg, dẫn tới liều dùng cao gấp 2,7 lần so với liều dự định. Để tránh nhầm lẫn, các nhãn sản phẩm chỉ nên biểu thị liều dưới dạng đơn vị quốc tế (IU) hoặc đơn vị mg của CMS [37]. Bảng 1.1. Mối quan hệ giữa các đơn vị tính liều của colistin [37] CMS (IU) CMS (mg) CBA (mg) 1 000 000 80 34 1.1.4. Cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng của colistin Cơ chế tác dụng của colistin hiện vẫn còn chưa được xác định chính xác. Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào. vi khuẩn Gram âm, màng ngoài tế bào đóng vai trò là hàng rào ngăn thấm, được cấu tạo bởi lớp phospholipid bên trong và lớp bên ngoài gồm lipopolysaccharid (LPS), protein và phospholipid. Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS có vai trò giữ chặt các chuỗi acyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn định toàn bộ cấu trúc màng ngoài của tế bào vi khuẩn [52]. Các cation hóa trị 2 như Ca2 và Mg2 giữ vai trò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau. Colistin diệt khuẩn bằng cách gắn với lipopolysacchrid (LPS) và phospholipid ở màng tế bào vi khuẩn Gram âm. Colistin mang điện tích dương, vừa thân nước vừa thân lipid, những điện tích dương này tương tác theo cơ chế cân bằng điện tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và thế chỗ cho 2 ion Ca2 và Mg2 . Colistin thông qua sự tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và giải phóng lipopolysaccharid (LPS). Sự thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn dẫn đến sự rò rỉ thành phần tế bào và ly giải tế bào dẫn đến sự chết tế bào [52]. Cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng, đề kháng với colistin bằng nhiều cơ chế phân tử khác nhau đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập từ lâm sàng. Các cơ chế này bao gồm : thay đổi cấu trúc LPS, tạo ra các bơm đẩy kháng sinh, sản xuất dư thừa polysaccharid vỏ, thay đổi protein màng ngoài. Hệ thống điều hòa gen của vi khuẩn gồm hai thành phần như PmrA- PmrB và PhoP-PhoQ cho phép vi khuẩn 5 đáp ứng với môi trường bằng cách biến đổi một số gen biểu hiện. Sự đa dạng trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm vốn là vị trí hoạt động của colistin dẫn đến sự kháng thuốc [52]. Một cơ chế kháng thuốc khác được cho là liên quan với thay đổi cấu trúc của lớp Lipid A và lipopolysaccharid điện tích âm trên bề mặt của vi khuẩn. Sự thay đổi này s làm giảm tổng hợp điện tích của lipopolysaccharid và làm giảm ái lực gắn kết với polymyxin mang điện tích dương [25], [40]. 1.1.5. Đặc điểm dƣợc động học và dƣợc lực học 1.1.5.1. Dƣợc động học  Hấp thu: Colistin sulfat và natri colistinmetat được hấp thu rất kém ở đường tiêu hóa (chỉ khoảng 0,5%) và không được hấp thu qua niêm mạc hoặc da lành. Sau khi uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi. Nồng độ trong huyết thanh giảm với thời gian bán thải từ 2 đến 3 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp ở người lớn và trẻ em, kể cả trẻ sinh non. Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thuốc đạt nồng độ đỉnh cao hơn nhưng giảm nhanh hơn so với đường tiêm bắp [5], [54], [55].  Phân bố: Sau khi dùng CMS đường tiêm bắp hoặc đường tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, tuy nhiên nồng độ kháng sinh đạt được ở dịch khớp, dịch màng phổi và dịch màng ngoài tim là không đáng kể. Thuốc đạt được nồng độ thấp trong dịch não tủy khi không có viêm và đạt nồng độ cao hơn khi có viêm [57]. Nồng độ trong dịch não tủy chỉ đạt dưới 5% so với nồng độ trong huyết tương và không đủ để đạt tác dụng diệt khuẩn [56]. Thuốc có qua được nhau thai và vào sữa mẹ [5]. Trên người khỏe mạnh, thể tích phân bố của colistin thấp, tương ứng xấp xỉ thể tích dịch ngoại bào. Thể tích phân bố khoảng 0,34 L/kg. Tuy nhiên trên bệnh nhân nặng, trị số này có thể tăng. Thuốc liên kết protein huyết tương khoảng 50% [5]  Chuyển hóa và thải trừ: Dạng tiền thuốc CMS sau khi được đưa vào cơ thể chỉ có một phần nhỏ (25%) thủy phân thành colistin, phần lớn được thải trừ nguyên vẹn qua thận. Ngược lại, colistin chủ yếu được thải trừ bằng con đường ngoài thận. Do đó việc tăng thanh thải thận hoặc giảm chức năng thận đều có thể gây tăng độc tính của thuốc [34]. Thời gian 6 bán thải của thuốc dao động từ 2 - 3 giờ. Natri colistimethate đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa. Trong vòng 24 giờ, có thể tới 80% liều thuốc đã tiêm xuất hiện trong nước tiểu. trẻ em thuốc đào thải nhanh hơn so với người lớn và thuốc đào thải chậm ở người bị suy giảm chức năng thận. bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 20 ml/ phút, thời gian bán thải của natri colistimethate từ 10 – 20 giờ, ở bệnh nhân bí tiểu, thời gian bán thải của thuốc tăng lên tới 2-3 ngày [5]. 1.1.5.2. Dƣợc lực học Dược lực học của colistin bao gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin [36] . Colistin tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn Gram âm, đặc biệt là các chủng A.baumannii, P.aeruginosa, K.pneumoniae [14]. Do tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của thuốc nên các nghiên cứu trước đây cho rằng chỉ số fCmax/MIC tương quan nhất với tác dụng diệt khuẩn của colistin. Gần đây, nghiên cứu của Bergen trên các chủng P.aeruginosa đa kháng cho thấy trong 3 chỉ số fCmax/MIC, fT>/MIC và fAUC/MIC, khả năng diệt khuẩn của colistin có mối tương quan tốt nhất với chỉ số fAUC/MIC [10] . Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên các chủng vi khuẩn được quy định khác nhau giữa Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm M (CLSI 2020) và Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST) (bảng 1.2) [60], [61]. Bảng 1.2. Điểm gãy nhạy cảm của colistin trên một số chủng vi khuẩn Tiêu chuẩn CLSI EUCAST Acetonibacter baumannii S I R ≤2 ≥4 ≤2 ≥2 Pseudomonas aeruginosa S I R ≤2 ≥4 ≤4 ≥4 Enterobacteriaceae S ≤2 I ≤2 - R ≥4 ≥2 1.1.6. Liều và chế độ liều Các nghiên cứu lâm sàng và dược động học khuyến cáo áp dụng liều nạp colistin để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng ở người trưởng thành. Các nghiên cứu dược động học của colistin ở trẻ em cũng cho thấy sự cần thiết của liều nạp [7], [20], [35]. Tuy nhiên, không có nghiên cứu lâm sàng nào đánh giá hiệu quả của liều nạp colistin ở trẻ em. Antachopoulos và cộng sự nghiên cứu dược động học ở 3 bệnh nhân 7 từ 1,5 tháng đến 14 tuổi được sử dụng colistin IV (60.000–225.000 IU/kg /ngày), đã chỉ ra, nồng độ điều trị của colistin s không đạt được ở bệnh nhi với chế độ dùng thuốc hiện tại [7]. Một nghiên cứu dược động học của Mesini và cộng sự ghi nhận sau khi dùng liều nạp colistin 150.000 IU/kg, tất cả bệnh nhi đều đạt được giá trị AUC/MIC kỳ vọng đối với căn nguyên có MIC <2 mg/L và đề nghị xem xét sử dụng liều nạp ở trẻ em [35]. Theo một nghiên cứu sơ bộ của Fatehi S và cộng sự đã cho thâý rằng liều nạp colistin có thể có một số lợi ích ở trẻ em bị bệnh nặng, đặc biệt là ở trẻ em mắc nhiễm khuẩn huyết liên quan đến catheter tĩnh mạch Trung tâm [20]. Liều CMS cho trẻ em được Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu khuyến cáo hiện nay là 75.000–150.000 IU/kg /ngày và của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ là 2,5–5 mg/kg/ngày colistin base (tương ứng 75.000–150.000 IU/kg/ngày) [37]. Liều CMS cao hơn đã được sử dụng/đề xuất cho bệnh nhân xơ nang cả ở Châu Âu (150.000 IU/kg/ngày) và ở Hoa Kỳ (250.000 IU /kg/ngày). 1.1.7. Tác dụng không mong muốn của colistin Các tác dụng không mong muốn do điều trị bằng polymyxin đã được báo cáo từ đầu những năm 1960, chủ yếu từ các nghiên cứu trên người lớn, với tỷ lệ cao tới 50% [18]. Các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm độc tính trên thận và ít phổ biến hơn là độc tính trên thần kinh. Độc tính trên thận là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khi điều trị bằng colistin. Độc tính thận bao gồm hoại tử ống thận cấp dẫn đến tăng nồng độ urê và creatinin huyết thanh, có thể có protein niệu, trụ niệu và thiểu niệu. Sau khi lọc qua cầu thận, colistin được tái hấp thu rất nhiều ở ống thận (> 80%) và được thải trừ qua con đường ngoài thận. Cơ chế chủ yếu gây độc tính thận của colistin cũng được giải thích liên quan đến cấu trúc acid diaminobutyric và phần đuôi acid béo với tác động tương tự như trên vi khuẩn [38]. Tỷ lệ gặp độc tính trên thận trong các nghiên cứu gần đây thấp hơn so với ghi nhận trong các nghiên cứu cũ. Tỷ lệ thấp này có thể do các sản phẩm colistin hiện nay đã được tinh chế tinh khiết hơn, việc sử dụng colistin trong điều trị được quy định và giám sát chặt ch hơn. Các định nghĩa được sử dụng cho độc tính trên thận khác nhau giữa các nghiên cứu và chưa được tiêu chuẩn hóa, và bao gồm tăng creatinin huyết thanh > 50% so với 8 ban đầu, giảm lượng nước tiểu dưới 50% so với ban đầu hoặc <1 ml/kg/giờ, hoặc tăng creatinin huyết thanh > 0,5 mg/dL [27], [45]. Cơ chế gây độc trên thần kinh của colistin được giải thích là do thuốc ức chế tác dụng của acetylcholin tại khớp nối thần kinh cơ, tăng khử cực, làm giảm canxi và gây giải phóng histamin. Biểu hiện độc tính trên thần kinh gồm có: yếu cơ, liệt mặt và ngoại vi, liệt cơ mắt, mất điều vận, điếc một phần, sụp mí mắt, nhìn mờ, hoa mắt, lẫn lộn, ảo giác, co giật và hiếm khi ức chế thần kinh cơ gây liệt cơ hô hấp. Độc tính trên thần kinh nhìn chung là nhẹ và có thể được giải quyết sau khi ngừng thuốc [31], [46]. 1.2. Vai trò của kháng sinh colistin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện 1.2.1. Tình hình đề kháng của vi khuẩn Tỷ lệ nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc liên quan đến chăm sóc sức khỏe, đặc biệt là các vi khuẩn do các sinh vật kháng carbapenem đang gia tăng trên toàn cầu. Trong số này có Acinetobacter baumannii và Enterobacteriaceae kháng carbapenem, đã gây ra nhiều loại nhiễm khuẩn ở trẻ em. Các polymyxin (colistin và polymyxin B) được coi là biện pháp cuối cùng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn như vậy [34]. Tác dụng diệt khuẩn của colistin đã được sử dụng trong lâm sàng để điều trị những bệnh nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc này, đặc biệt nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa [34], [56]. Trên thế giới, tỷ lệ Acinetobacter baumannii kháng carbapenem nhìn chung tương đối cao. Các quốc gia Nam M ghi nhận tỷ lệ này lớn hơn 80% [49]. Châu Âu, 12/27 quốc gia đã báo cáo tỷ lệ CRAB chiếm ít nhất 50% [58]. Tỷ lệ Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem tại M là 10-25%, ở Nam M khoảng 40%, và dưới 10-50% ở khu vực Châu Á-Thái Bình Dương [49]. Tại Việt Nam, theo số liệu thu thập được từ 15 đơn vị ICU thuộc 14 bệnh viện trên toàn quốc năm 2016, viêm phổi là nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất, sau đó là nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn vết mổ [41]. Trong đó, A. baumannii, K. pneumoniae, P. Aeruginosa là ba căn nguyên chiếm số lượng lớn nhất đồng thời có tỷ lệ kháng carbapenem cao nhất và có xu hướng gia tăng [41]. 9 Một nghiên cứu đa trung tâm tại Việt Nam xác định mức độ đề kháng với tác nhân kháng khuẩn dùng để điều trị A. baumannii và P. aeruginosa đã ghi nhận 529 loài P. aeruginosa và 971 loài Acinetobacter (904 A. baumannii) phân lập từ các bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện hoặc thở máy từ năm 2012 đến 2014 cho tỷ lệ kháng với cephalosporin, chất ức chế-lactam/lactamase, carbapenem và fluoroquinolon trên 90% đối với A. baumannii. Aminoglycoside có nhạy cảm tốt hơn một chút, tỷ lệ kháng amikacin trên 80%. Chỉ có colistin (MIC90: 0,25 mg/L) và tigecycline (MIC90: 4 mg/L) còn duy trì hoạt tính đáng kể trên các chủng A. baumannii. Tất cả các chủng P. aeruginosa đều có giá trị MIC colistin ≤2 mg/L [12]. Trên thế giới, tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin tương đối cao, chủ yếu do việc sử dụng colistin không phổ biến. Một số chủng kháng colistin gần đây được xác định ở một số loài như A. baumannii, K. pneumoniae, P. Aeruginosa [11]. Tỷ lệ kháng polymycin thường dưới 10%, nhưng cao hơn Địa Trung Hải và Đông Nam Á (Hàn Quốc và Singapore), nơi sự đề kháng ngày càng tăng [11]. Trong nghiên cứu của Gales và cộng sự trên các chủng vi khuẩn phân lập được từ khu vực châu Á – Thái Bình Dương và M Latinh có 0,4% P.Aeruginosa, 0,9% Acinetobacter spp và 1,5% Klebsiella spp kháng colistin [23]. Một nghiên cứu năm 2017 ghi nhận phát hiện 2 trường hợp nhiễm khuẩn E. coli Mcr-1 kháng colistin đầu tiên tại Việt Nam với MIC colistin là 4µg/ml [47]. 1.2.2. Phối hợp colistin trong phác đồ điều trị Phác đồ phối hợp kháng sinh thường được sử dụng trong quản lý các bệnh truyền nhiễm [2], [6]. Việc sử dụng colistin đơn trị liệu có thể dẫn đến hình thành và phát triển đề kháng colistin của vi khuẩn, do đó, phác đồ phối hợp polymyxin đã được đề xuất như một phương pháp nhằm tăng hoạt tính kháng khuẩn và giảm sự xuất hiện kháng thuốc [8], [17]. Tuy nhiên, sự phức tạp của những bệnh nhân nặng, tỷ lệ thất bại điều trị và tử vong cao bất kể kết quả liên quan đến nhiễm khuẩn khiến việc chứng minh lợi ích tiềm năng của việc kết hợp polymyxin là tương đối khó khăn. Liệu pháp phối hợp polymyxin trong điều trị vẫn còn là một chủ đề gây tranh cãi. Khi lựa chọn phác đồ phối hợp, tối ưu hóa chế độ liều lượng polymyxin và kháng sinh dùng đồng thời rất quan trọng để đảm bảo rằng lợi ích vượt trội hơn nguy cơ phát triển độc 10 tính. Đồng thời phải tính đến đặc điểm bệnh nhân, dược động học, vị trí nhiễm khuẩn, mầm bệnh và cơ chế kháng thuốc để xác định phác đồ phối hợp polymyxin hợp lý và tối ưu điều trị. Các phối hợp có lợi in vitro trong một số nghiên cứu được tóm tắt trong bảng: Bảng 1.3. Các phối hợp có lợi đã đƣợc nghiên cứu in vitro Tên vi khuẩn Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Klepsiella pneumoniae và các Enterobacteriaceae khác Các phối hợp có lợi Colistin+Rifampicin Colistin+Meropenem Colistin+Doripenem Colistin+Tigecyclin Colistin+Vancomycin Colistin+Teicoplanin Colistin+Rifampicin Colistin+Imipenem Colistin+Doxycyclin Colistin+Ceftazidim Colistin+Tigercyclin Colistin+Fosfomycin Colistin+Fosfomycin+Meropenem Đối với A. baumannii, hai nghiên cứu tiến cứu gần đây so sánh đơn trị liệu CMS với phối hợp CMS/rifampin để điều trị viêm phổi do thở máy (VAP) hoặc các bệnh nhiễm khuẩn khac (chủ yếu là VAP, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi mắc phải tại bệnh viện và nhiễm khuẩn trong ổ bụng) do A. baumannii không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về đáp ứng lâm sàng hoặc tỷ lệ tử vong trong 30 ngày tương ứng giữa hai nhóm [8] [17]. Tuy nhiên, hiệu quả vi sinh đạt được nhanh hơn đáng kể với liệu pháp kết hợp (4,5 ± 1,7 ngày đối với đơn trị liệu, 3,1 ± 0,5 ngày đối với phác đồ phối hợp) trong nghiên cứu đầu tiên [8]. Trong khi tỷ lệ diệt trừ A. baumannii cao hơn đáng kể khi bổ sung rifampin (60,6% so với 44,8%) trong nghiên cứu thứ hai [17]. Hiện tại, dữ liệu lâm sàng hiện có không cho thấy lợi ích của liệu pháp phối hợp polymyxin trong điều trị MDR A. baumannii. Trong điều trị Enterobacteriaceae, một nghiên cứu về phối hợp colistin và tigecyclin trên 8 chủng vi khuẩn đường ruột sinh KPC (4 chủng là K.pneumoniae, 2 E.coli, 1 Enterobacter cloacae và 1 Serratia marcescens). Cả 8 chủng này đều nhạy với colistin (MIC 0,5-118mg/l) và một chủng nhạy với 11 tigecyclin (MIC 0,25-4 mg/l). Kết quả cho thấy các phối hợp làm tăng rõ rệt hiệu quả diệt khuẩn sau 24 giờ và thể hiện sự hiệp đồng ở các nồng độ 1xMIC, 2xMIC tại thời điểm 4 giờ và 8 giờ đối với hầu hết các chủng. nồng độ 4xMIC, sự hiệp đồng thể hiện trên tất cả các chủng tại thời điểm 24 giờ. Một nghiên cứu khác cũng đã chứng minh sự hiệp đồng của colistin và fosfomycin hay phác đồ ba thuốc colistin, fosfomycin và meropenem trên một số typ của chủng K.pneumoniae [9]. Đối với K. pneumoniae, các nghiên cứu đã chứng minh giảm tỷ lệ tử vong khi điều trị kết hợp so với đơn trị liệu đối với nhiễm khuẩn huyết do K. pneumoniae sản xuất KPC , đặc biệt với colistin hoặc polymyxin B kết hợp với carbapenem hoặc tigecycline [44], [51]. Một phân tích thuần tập hồi cứu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do K. pneumoniae sinh KPC ghi nhận điều trị phối hợp là yếu tố tiên lượng đáng kể duy nhất về khả năng sống sót, với tỷ lệ tử vong trong 28 ngày là 13,3% (2/15 bệnh nhân) ở nhóm đơn trị liệu so với 57,8% (11/19 bệnh nhân) ở nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp [44]. Đáng chú ý, chỉ có 1 (14,2%) trong số 7 bệnh nhân được điều trị phác đồ polymyxin tử vong so với 4 (57,1%) trong số 7 bệnh nhân được điều trị bằng polymyxin đơn trị liệu. Báo cáo tương tự về việc giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong 30 ngày với liệu pháp kết hợp so với đơn trị liệu đối với nhiễm khuẩn huyết do K. pneumoniae sản xuất KPC. Trong nghiên cứu này, 51 bệnh nhân được điều trị phối hợp CMS (chủ yếu kết hợp với tigecycline, gentamicin, hoặc meropenem), và 22 bệnh nhân được đơn trị liệu CMS. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong riêng lẻ cho mỗi phác đồ phối hợp không được nêu rõ. Mặc dù liệu pháp phối hợp polymyxin có thể có lợi cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhưng việc đánh giá tích lũy tất cả các loại nhiễm khuẩn, bao gồm cả những bệnh nhân tình trạng bệnh nhẹ hơn đáng kể, cho thấy rằng liệu pháp polymyxin đơn trị liệu có thể là đủ [16]. Trong khi một loạt các thử nghiệm in vitro cho thấy lợi ích của các phác đồ phối hợp với nồng độ colistin chấp nhận được trên lâm sàng thì do các vấn đề về tính thực tế và đạo đức liên quan khi thực hiện nghiên cứu lâm sàng so sánh phác đồ colistin đơn độc và phối hợp, các dữ liệu lâm sàng hiện có còn hạn chế. Cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt để đánh giá giá trị thực sự của phác đồ phối hợp colistin trên bệnh nhân [9]. 12