Tài liệu Phân tích hoạt động tư vấn cách sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường týp 2 ở bệnh nhân ngoại trú tại khoa nội tiết bệnh viện đa khoa khu vực phúc yên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ HẰNG PHÂN TÍCH HOẠT ĐỘNG TƢ VẤN CÁCH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 Ở BỆNH NHÂN NGOẠI TRÖ TẠI KHOA NỘI TIẾT BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC PHÖC YÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ HẰNG PHÂN TÍCH HOẠT ĐỘNG TƢ VẤN CÁCH SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 Ở BỆNH NHÂN TẠI KHOA NỘI TIẾT BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC PHÖC YÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC Chuyên ngành : Dược lý – Dược Lâm sàng Mã số : 60720405 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thành Hải GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền HÀ NỘI – 2017 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc,tôi xin được gửi lời cảm ơn tới TS. Nguyễn Thành Hải – giảng viên bộ môn dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội người thầy đã tận tình hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền, cô là người đã chỉ bảo và cho tôi nhiều ý kiến quý giá để tôi có thể hoàn thành luận văn này. Trong quá trình thực hiện đề tài, tôi đã nhận được sự hỗ trợ nhiệt tình và tạo mọi điều kiện thuận lợi từ Ban Giám đốc bệnh viện, tập thể các y bác sỹ, điều dưỡng tại khoa Nội tiết, dược sỹ khoa Dược cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của mọi người nơi đây. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới BSCKII. Đỗ Văn Dũng – Trưởng khoa Nội tiết và các dược sĩ phát thuốc kho ngoại trú Bệnh viện đa khoa khu vực Phúc Yên đã tận tình chỉ bảo, động viên, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo bộ môn Dược lâm sàng –Trường Đại học Dược Hà Nội – là những người đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn. Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng yêu thương và cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên và hết lòng giúp đỡ, hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, tháng 4 năm 2017 Học viên Đỗ Thị Hằng DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ADA AE American Diabetes Association (Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ) Các biến cố bất lợi BMI BN CDA Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) Bệnh nhân Hiệp hội đái tháo đường Canada DSLS Dược sĩ lâm sàng ĐTĐ Đái tháo đường ĐKKV Đa khoa khu vực EASD European Association for the Study of Diabetes (Hiệp hội nghiên cứu Đái tháo đường Châu Âu) EMC Electronic Medicines Compendium (Thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc của Anh) Glucagon-like peptid (GLP - 1) Glycosylated Haemoglobin (Hemoglobin gắn glucose) High Density Lipoprotein Cholesterol GLP – 1 HbA1c HDL-C IDF (Lipoprotein trọng lượng phân tử cao) International Diabetes Federation (Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế) LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol (Lipoprotein trọng lượng phân tử thấp) RLLP PĐ PIL TDKMM THA TZD UKPDS Rối loạn lipid Phác đồ Tờ thông tin sản phẩm dành cho người bệnh Tác dụng không mong muốn Tăng huyết áp Nhóm Thiazolidindion The U.K prospective diabetic study (Nghiên cứu tiến cứu về Đái tháo đường của Anh) WHO World Health Organizatin (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG ...................................................... 3 1.1.1. Định nghĩa.................................................................................................................... 3 1.1.2. Dịch tễ học ................................................................................................................... 3 1.1.3. Phân loại....................................................................................................................... 3 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh .......................................................................................................... 4 1.1.5. Chẩn đoán đái tháo đường týp 2 .................................................................................. 5 1.1.6. Điều trị bệnh Đái tháo đường týp 2 ............................................................................. 6 1.2. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ....................................... 10 1.2.1. Insulin và các dạng dụng cụ đặc biệt có chứa insulin [14] [27] ................................ 10 1.2.2. Các thuốc ĐTĐ týp 2 dạng uống được sử dụng có dạng bào chế đặc biệt [33], [34], [35], [36].................................................................................................................... 11 1.2.3. Lựa chọn và phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường týp 2 ............................... 14 1.2.4. Mục đích của phác đồ điều trị bằng insulin ............................................................... 15 1.2.5. Phối hợp các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dạng uống.................................................... 16 1.3. VAI TRÕ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG TƢ VẤN SỬ DỤNG THUỐC ĐTĐ TÝP 2. .................................................................................. 17 1.3.1. Nhiệm vụ của dược sĩ lâm sàng ................................................................................. 17 1.3.2. Sự cần thiết cần phải có hoạt động tư vấn sử dụng thuốc ĐTĐ typ 2 ở bệnh nhân điều trị ngoại trú. ....................................................................................................... 18 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 21 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................................................................. 21 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ................................................................................................... 21 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................................... 21 2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ............................................................................. 21 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................... 21 2.2.1. Kỹ thuật chọn mẫu ..................................................................................................... 21 2.2.2. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................................... 21 2.3. CÁC NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 23 2.3.1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt ở bệnh nhân ngoại trú tại khoa Nội tiết – Bệnh viện ĐKKV Phúc Yên ............................. 23 2.3.2. Phân tích hoạt động tư vấn cách sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt dựa trên tờ PIL đã được xây dựng .................................................. 23 2.4. CÁC TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ TRONG NGHIÊN CỨU ................................. 24 2.4.1. Xây dựng tờ PIL các thuốc Diamicron MR; Panfor SR; Insulin bút tiêm và dạng lọ.24 2.4.2. Hoạt động dược lâm sàng vào tư vấn cách sử dụng các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt................................................................................................................. 24 2.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị ........................................................................ 25 2.4.4. Đánh giá về kiến thức sử dụng các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt .................. 26 2.5. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU........................................................................ 27 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 28 3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CÓ DẠNG BÀO CHẾ, DỤNG CỤ ĐẶC BIỆT .......................................................................................................... 28 3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ............................................. 28 3.1.2. Thực trạng sử dụng các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt ............................ 30 3.2. PHÂN TÍCH HOẠT ĐỘNG TƢ VẤN CÁCH SỬ DỤNG THUỐC CÓ DẠNG BÀO CHẾ, DỤNG CỤ ĐẶC BIỆT DỰA TRÊN TỜ PIL ĐÃ ĐƢỢC XÂY DỰNG ........................................................................................................................ 33 3.2.1. Xây dựng tờ thông tin sản phẩm cho người bệnh (PIL). ........................................... 33 3.2.2. Phân tích hoạt động tư vấn cách sử dụng thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt dựa trên tờ PIL đã xây dựng. ..................................................................................... 38 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 49 4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CÓ DẠNG BÀO CHẾ, DỤNG CỤ ĐẶC BIỆT ................................................................................................................. 49 4.1.1. Về đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ........................................ 49 4.1.2. Về thực trạng sử dụng các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt ....................... 51 4.2. VỀ HOẠT ĐỘNG TƯ VẤN CÁCH SỬ DỤNG THUỐC CÓ DẠNG BÀO CHẾ, DỤNG CỤ ĐẶC BIỆT .............................................................................................. 53 4.2.1. Về kiến thức sử dụng của bệnh nhân đối với thuốc UỐNG có dạng bào chế đặc biệt trước khi có tư vấn (T0) ............................................................................................. 53 4.2.2. Về hoạt động tư vấn về cách sử dụng thuốc uống có dạng bào chế đặc biệt theo từng tháng T1; T2 và T3 ...................................................................................................... 55 4.2.3. Về kiến thức sử dụng của bệnh nhân đối với thuốc TIÊM trước khi có tư vấn (T0) . 56 4.2.4. Về hoạt động tư vấn về cách sử dụng thuốc TIÊM theo từng tháng T1; T2; T3 ......... 57 4.2.5. Ảnh hưởng của việc nâng cao kiến thức sử dụng thuốc đến sự thay đổi nồng độ glucose và giá trị HbA1C sau 3 tháng điều trị. ......................................................... 57 NHỮNG ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ..................................... 58 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo các khuyến cáo ................................. 5 Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế năm 2015 ............................................................................... 6 Bảng 1.3 Mục tiêu đường huyết cho bệnh nhân ĐTĐ người lớn, không mang thai theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 2016 ................................................. 7 Bảng 1.4 Mục tiêu chặt chẽ hoặc ít chặt chẽ hơn trong điều trị ĐTĐ týp 2 ........... 8 Bảng 1.5 Một số dạng Insulin đang được lưu hành tại Việt Nam ....................... 10 Bảng 1.6 Một số biệt dược Sulfonylure thế hệ 2 ............................................... 12 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị ................................................ 26 Bảng 2.2 Kiến thức sử dụng thuốc UỐNG Diamicron MR, Panfor SR ............... 26 Bảng 2.3 Kiến thức sử dụng thuốc tiêm Insulin bút và lọ .................................. 27 Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ..... 28 Bảng 3.2 Các chỉ số cận lâm sàng tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ................... 29 Bảng 3.3 Danh mục thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt 30 Bảng 3.4 Các phác đồ sử dụng thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt ............ 31 Bảng 3.5 Tỉ lệ đổi phác đồ điều trị ................................................................... 32 Bảng 3.6 Các AE gặp trong quá trình nghiên cứu ............................................. 33 Bảng 3.7 Các tiêu chí chung của tờ PIL ............................................................ 34 Bảng 3.8 Bộ khung các tiêu chí sử dụng soạn mỗi tờ PIL dành cho bệnh nhân tại khoa Nội tiết, Bệnh viện ĐKKV Phúc Yên ........................................ 34 Bảng 3.9 Các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt cần xây dựng tờ PIL ...... 35 Bảng 3.10 Cơ sở xây dựng bộ tiêu chí ................................................................ 36 Bảng 3.11 Tỷ lệ tính đồng thuận nội dung tờ PIL của các Bác sĩ chuyên khoa Nội tiết tại Bệnh viện............................................................................... 37 Bảng 3.12 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc uống trước khi có tư vấn .................. 39 Bảng 3.13 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc uống sau khi có hoạt động tư vấn ..... 40 Bảng 3.14 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc tiêm insulin trước khi có tư vấn ....... 43 Bảng 3.15 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc tiêm insulin sau khi có tư vấn .......... 45 Bảng 3.16 Mức độ kiểm soát glucose máu và HbA1c sau 3 tháng điều trị ............ 47 Bảng 3.17 Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến........................................ 48 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Lựa chọn và phối hợp thuốc trong điều trị đái tháo đường týp 2 ............ 14 Hình 1.2 Liệu pháp hạ đường huyết điều trị ĐTĐ týp 2 theo ADA 2016 .............. 14 Hình 1.3 Liệu pháp hạ đường huyết điều trị đái ĐTĐ týp 2 theo ADA 2017 ........ 15 Hình 2.1 Các bước tiến hành thu thập số liệu để đạt mục tiêu nghiên cứu ............. 22 Hình 2.2 Sơ đồ quá trình hoạt động tư vấn cách sử dụng thuốc ............................ 25 Hình 3.1 Mẫu tờ PIL của thuốc Diamicron MR 30 sau khi xin phê duyệt ............. 38 Hình 3.2 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc uống trước khi có tư vấn ..................... 39 Hình 3.3 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc uống sau khi có tư vấn ........................ 41 Hình 3.4 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc tiêm insulin trước khi có tư vấn .......... 44 Hình 3.5 Mức độ kiến thức sử dụng thuốc tiêm insulin sau khi có tư vấn ............. 46 5,6,12,14,15,22,25-27,29-35,38-41,43-48,72,73 2-4,7-11,13,16-21,23,24,28,36,37,42, ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính gây tăng glucose máu kết hợp với những bất thường về chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein [4]. Đái tháo đường là một trong những bệnh không lây nhiễm phổ biến đã và đang gia tăng nhanh chóng ở mọi quốc gia trên thế giới. Tại Việt Nam theo kết quả điều tra dịch tễ học bệnh ĐTĐ toàn quốc năm 2012 do bệnh viện Nội tiết Trung ương tiến hành, tỉ lệ mắc ĐTĐ trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5.42%, tỉ lệ ĐTĐ chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63.6% [19], theo thống kê của liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF) trong năm 2014 Việt Nam có khoảng 5.71% dân số mắc ĐTĐ mà chủ yếu là ĐTĐ týp 2 [38]. Cùng với sự gia tăng của bệnh ĐTĐ các hiệp hội ADA (Hiệp hội Đái tháo đường Hoa kỳ), IDF (Liên đoàn ĐTĐ Quốc tế) và VADE (Hội Nội tiết và ĐTĐ Việt Nam) luôn cập nhật và đưa ra các khuyến cáo, phác đồ điều trị thuốc có hiệu quả. Để đáp ứng nhu cầu điều trị, các dạng bào chế đặc biệt như dạng viên phóng thích chậm được sử dụng rất nhiều trong kê đơn để tăng tính tuân thủ hơn cho người bệnh, thuốc tiêm insulin/bút tiêm insulin được cấp phát ngoại trú tạo thuận lợi cho người bệnh giảm chi phí điều trị và gánh nặng công việc cho nhân viên y tế trong điều trị nội trú. Tuy nhiên khi sử dụng các thuốc này cần được lưu ý đặc biệt vì rất dễ xảy ra sai sót, không đạt mục đích điều trị và các khuyến cáo sử dụng của nhà sản xuất. Tại khoa Nội Tiết - bệnh viện ĐKKV Phúc Yên đang quản lý gần 400 bệnh nhân ĐTĐ, phần lớn là bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao tuổi kèm theo nhiều biến chứng, các bệnh nhân thuộc quanh địa bàn tỉnh, đa số là ở vùng nông thôn, do đó việc phối hợp nhiều loại thuốc và các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt sẽ làm bệnh nhân khó khăn hơn trong điều trị. Thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 đang sử dụng tại Bệnh viện có dạng bào chế đặc biệt như Panfor SR và Diamicron MR đang là sự lựa chọn rất hữu ích để làm giảm số lần dùng thuốc trong ngày, thuốc tiêm insulin khi được hướng dẫn bệnh nhân có thể tự tiêm đã làm giảm số thời gian nằm viện; Insulin dạng bút tiêm mới được đưa vào sử dụng lần đầu tiên tại bệnh viện năm 2016. Đây 1 đều là các thuốc cần được lưu ý đặc biệt khi sử dụng, bệnh nhân cần phải có kiến thức nhất định về thuốc mới có thể đem lại hiệu quả và hạn chế tác dụng phụ. Theo báo cáo từ kho cấp phát thuốc ngoại trú và khoa Nội tiết của Bệnh viện về việc một số bệnh nhân điều trị ngoại trú sử dụng các thuốc trên như thói quen nhai nghiền hoặc bẻ thuốc khi uống, sử dụng thuốc chưa đúng thời điểm có thể dẫn đến cơn hạ đường huyết, các tác dụng ngoại ý hoặc không kiểm soát được đường huyết… vấn đề tự tiêm insulin ở nhà gặp rất nhiều khó khăn khi không có sự hỗ trợ của nhân viên y tế. Hơn nữa, hiện nay việc sử dụng thuốc của bệnh nhân được hỗ trợ bởi các Bác sĩ điều trị nhưng chưa nhiều, do mỗi ngày Bác sĩ phải khám và điều trị rất nhiều bệnh nhân, quy trình tư vấn bệnh nhân đã được lưu ý và quan tâm nhưng chưa nhiều. Sự có mặt của dược sĩ lâm sàng sẽ hỗ trợ cho bác sĩ trong việc ra quyết định chỉ định thuốc và tư vấn cách sử dụng các thuốc có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt này, có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện chất lượng thuốc và hiệu quả điều trị theo các hướng dẫn đã ban hành tại thông tư 31/2012/TT-BYT [5] về hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong Bệnh viện. Tại Bệnh viện chưa có nghiên cứu nào phân tích các hoạt động tư vấn sử dụng thuốc của dược sĩ lâm sàng. Xuất phát từ thực tế này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích hoạt động tƣ vấn cách sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 ở bệnh nhân ngoại trú tại khoa Nội tiết – Bệnh viện đa khoa Khu vực Phúc Yên” với 2 mục tiêu sau: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt ở bệnh nhân ngoại trú tại khoa Nội tiết – Bệnh viện Đa khoa khu vực Phúc Yên. 2. Phân tích hoạt động tư vấn cách sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 có dạng bào chế, dụng cụ đặc biệt ở bệnh nhân ngoại trú tại khoa Nội tiết – Bệnh viện Đa khoa khu vực Phúc Yên. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 1.1.1. Định nghĩa Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa do nhiều nguyên nhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai [4], [21]. 1.1.2. Dịch tễ học ĐTĐ là một bệnh rối loạn chuyển hóa đang có tốc độ phát triển nhanh. Theo theo ước tính của WHO đến năm 2016, số lượng người trưởng thành mắc ĐTĐ trên toàn thế giới khoảng 422 triệu người, nghĩa là cứ 11 người thì có 1 người được chẩn đoán mắc ĐTĐ, 1,5 triệu người chết vì ĐTĐ mỗi năm. Nếu xếp tất cả những bệnh nhân ĐTĐ vào một quốc gia thì nó sẽ là “Quốc gia” có dân số xếp thứ ba trên thế giới chỉ sau Trung Quốc và Ấn Độ, xếp trên cả Mỹ [54]. Việt Nam nằm trong khu vực Châu Á – Thái Bình Dương, là khu vực có số lượng người mắc ĐTĐ đông nhất trong các khu vực trên thế giới [21]. Theo tài liệu nghiên cứu tính chất dịch tễ bệnh ĐTĐ tại Việt Nam, thì tỉ lệ bệnh tăng lên hàng năm, cứ 15 năm thì tỉ lệ bệnh tăng lên 2 lần, ĐTĐ được xếp vào một trong ba bệnh gây tàn phế và tử vong nhất (xơ vữa động mạch, ung thư, ĐTĐ) [18], [20]. Trong đó, bệnh đái tháo đường týp 2 chiếm 90 - 95% tổng số bệnh nhân ĐTĐ. Theo ước tính của Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế năm 2014, chi phí điều trị ĐTĐ khoảng hơn 600 tỉ đô la [38]. Đây đều là những con số đáng kinh ngạc cho thấy ĐTĐ đã và đang trở thành một vấn đề lớn của Y tế toàn cầu. Tất cả các quốc gia dù giàu hay nghèo đều đang phải chịu tác động không hề nhỏ của căn bệnh này và Việt Nam cũng không phải là một ngoại lệ. 1.1.3. Phân loại Bệnh đái tháo đường được phân loại như sau [4], [21], [38]: - Đái tháo đường týp 1: Do tế bào β của tuyến tụy bị phá vỡ, thường dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối. - Đái tháo đường týp 2: Do quá trình giảm tiết insulin trên nền tảng đề kháng với insulin. 3 - Các týp đặc hiệu khác: ĐTĐ do những nguyên nhân khác như khiếm khuyết về gen liên quan đến chức năng tế bào β hay tác động của insulin, bệnh tuyến tụy ngoại tiết (như xơ nang tụy), do các bệnh nội tiết khác. - Đái tháo đường thai kỳ: là tình trạng rối loạn dung nạp glucose được phát hiện lần đầu tiên trong thai kỳ, không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã mắc ĐTĐ trước khi có thai mà chưa được chẩn đoán hay bệnh nhân tiếp tục tăng đường huyết sau khi sinh. 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh  Đái tháo đường týp 1: Đặc trưng của ĐTĐ týp 1 là sự thiếu hụt insulin tuyệt đối. Các tế bào β tuyến tụy chủ yếu bị phá hủy bởi chất trung gian miễn dịch, hiếm trường hợp là ĐTĐ týp 1 vô căn hoặc tự phát. Do đó cần phải sử dụng insulin ngoại lai để duy trì chuyển hoá, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn mê và tử vong [4].  Đái tháo đường týp 2: Có 2 yếu tố cơ bản đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2 là kháng insulin và rối loạn tiết insulin kết hợp với nhau [27], [37]: - Rối loạn tiết insulin: Nghĩa là tế bào β đảo tụy bị rối loạn về khả năng sản xuất insulin bình thường về mặt số lượng cũng như chất lượng để đảm bảo cho chuyển hóa glucose bình thường. Những rối loạn đó có thể là:  Bất thường về nhịp tiết và động học bài tiết insulin  Bất thường về số lượng tiết insulin. - Tình trạng kháng insulin: Có thể thấy ở hầu hết các đối tượng ĐTĐ týp 2 và tăng glucose máu xảy ra khi khả năng bài xuất insulin của các tế bào β đảo tụy không đáp ứng thỏa đáng nhu cầu chuyển hóa. Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan). 4 1.1.5. Chẩn đoán đái tháo đƣờng týp 2 1.1.5.1. Chẩn đoán xác định Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường – WHO [54]; IDF - 2012 [39], đã được tổng kết trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế năm 2015 [4], và ADA 2016 [23], ADA2017 [24] đưa ra cũng không có sự khác biệt, là khi có một trong các tiêu chuẩn trong bảng dưới đây: Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo các khuyến cáo Tiêu chí Bộ Y tế 2015, ADA2016, ADA 2017 ≥ 6,5% HbA1c Glucose huyết tương lúc đói Lúc đói được xác định là không dung nạp calo trong 8 giờ Glucose huyết tương 2h sau nghiệm pháp dung nạp 75g glucose Glucose huyết tương ngẫu nhiên Ở những người có tăng đường huyết hay tăng đường huyết đột ngột ≥ 7,0mmol/l ( ≥ 126mg/dl) ≥ 11,1 mmol/l ( ≥ 200mg/dl) ≥ 11,1 mmol/l ( ≥ 200mg/dl) Theo ADA 2017 đề nghị bỏ tiêu chuẩn tuổi tại thời điểm chẩn đoán, tập trung vào sinh lý bệnh suy giảm chức năng tế bào beta. 1.1.5.2. Chẩn đoán tiền đái tháo đường (Prediabetes) - Rối loạn dung nạp glucose (IGT): nếu glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu bằng đường uống từ 7,8mmol/l đến 11,0 mmol/l (140-199 mg/dl). - Rối loạn glucose máu lúc đói (IFG): nếu glucose huyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l đến 6,9 mmol/l (100-125 mg/dl); và glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp dung nạp glucose máu dưới 7,8 mmol/l. - Mức HbA1c từ 5,7% đến 6,4%. 5 1.1.6. Điều trị bệnh Đái tháo đƣờng týp 2 1.1.6.1. Mục tiêu điều trị  Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ týp 2 của Bộ Y tế năm 2015 [4]: - Duy trì lượng glucose máu khi đói, glucose máu sau ăn gần như mức độ sinh lý, đạt được mức HbA1c lý tưởng, nhằm giảm các biến chứng có liên quan, giảm tỷ lệ tử vong do đái tháo đường. - Thuốc phải kết hợp với chế độ ăn và luyện tập, giảm cân (nếu béo phì) hoặc không tăng cân (với người không béo). - Phải phối hợp điều trị hạ glucose máu với các yếu tố nguy cơ phối hợp (THA, RLLP máu) và biến chứng. Bảng 1.2 Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế năm 2015 Chỉ số Đơn vị Tốt Chấp nhận Kém Glucose máu - Lúc đói - Sau ăn HbA1c * mmol/L % 4,4 – 6,1 ≤ 6,5 > 7,0 4,4 – 7,8 >7,8 – ≤9,0 > 9,0 ≤ 7.0 > 7,0 - ≤ 7,5 > 7,5 130/80 140/90 > 140/90 ≤ 130/80** Huyết áp BMI kg/m2 18,5 – 23 18,5 – 23 ≥ 23 Cholesterol TP mmol/L < 4,5 4,5 - ≤ 5,2 ≥ 5,3 HDL – C mmol/L >1,1 ≥ 0,9 < 0,9 Triglycerid mmol/L 1,5 ≤ 2,3 > 2,3 LDL – C mmol/L < 1,7*** ≤ 2,0 ≥ 3,4 Non – HDL * mmHg mmol/L 2,5 3,4 – 4,1 > 4,1 ≤140/80 Mức HbA1c được điều chỉnh theo thực tế lâm sàng của từng đối tượng. Người bệnh trẻ, mới chẩn đoán ĐTĐ chưa có biến chứng mạn tính, không có bệnh mắc kèm nên giữ mức HbA1c ở mức 6,5%. Người bệnh lớn tuổi,bị ĐTĐ đã lâu, có biến chứng mạn tính, có nhiều bệnh mắc kèm nên giữ mức HbA1c 7,5%. ** Người có biến chứng thận ĐTĐ mức huyết áp mục tiêu ≤ 130/80 mmHg, Người không có biến chứng thận ĐTĐ mức huyết áp mục tiêu ≤140/80mmHg *** Người có tổn thương tim mạch LDL – C nên dưới 1,7mmol/L (70mg/dL) 6  Theo hướng dẫn điều trị ĐTĐ týp 2 của Hiệp hội ĐTĐ Hoa kỳ ADA năm 2016: Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2 là kiểm soát đường huyết để ngừa biến chứng đái tháo đường, tránh hay giảm thiểu nguy cơ hạ đường huyết, chẩn đoán và điều trị các biến chứng đi kèm, điều trị các yếu tố nguy cơ tim mạch [23]. Bảng 1.3 Mục tiêu đường huyết cho bệnh nhân ĐTĐ người lớn, không mang thai theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ năm 2016 Chỉ tiêu Khuyến cáo HbA1c < 7,0 % Đường huyết mao mạch trước ăn 4,4 – 7,2 mmol/L (80 -130mg/dL) Đường huyết mao mạch sau ăn < 10,0 mmol/L (180 mg/dL) Cá thế hóa mục tiêu đường huyết cho bệnh nhân đái tháo đường người lớn không mang thai. Đường huyết mục tiêu phải được cá thể hóa dựa vào: thời gian của bệnh, tuổi/ tuổi thọ, các bệnh lý mắc kèm, đang mắc bệnh tim mạch hoặc đang có biến chứng mạch máu nhỏ tiến triển, không ý thức được cơn hạ đường huyết, ý kiến riêng của bệnh nhân. HbA1c thấp hơn hoặc bằng 7% cho thấy giảm:  Biến chứng vi mạch  Biến chứng mạch lớn  Tỉ lệ tử vong Mục tiêu chặt chẽ hoặc ít chặt chẽ hơn có thể thích hợp với bệnh nhân nếu đạt mục tiêu nhưng không bị hạ đường huyết hoặc có biến cố nặng. 7 Bảng 1.4 Mục tiêu chặt chẽ hoặc ít chặt chẽ hơn trong điều trị ĐTĐ týp 2 Chặt chẽ hơn (HbA1c < 6.5%) Ít chặt chẽ hơn (HbA1c < 8%)  Thời gian đái tháo đường ngắn  Hạ đường huyết nặng  Thời gian sống dài  Thời gian sống hạn chế  Đái tháo đường týp được điều trị chỉ  Có kèm các biến cố tim mạch và vi bằng thay đổi lối sống hoặc bằng Metformin  Không có biến cố tim mạch/ vi mạch mạch đáng kể  Có bệnh lý đi kèm nặng nề  Đái tháo đường đã lâu khó đạt được mục tiêu HbA1c  Theo hướng dẫn điều trị ĐTĐ týp 2 của Hiệp hội ĐTĐ Hoa kỳ ADA năm 2017: Tập trung vào việc cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường và đưa ra rất nhiều lựa chọn thay thế trong điều trị. Khía cạnh con người và giải quyết các nhu cầu về tâm lý xã hội của bệnh nhân cũng là điểm rất đáng được chú ý [24] . Tổng hợp các lời khuyên trong thực hành lâm sàng và nguồn tham khảo giúp cải thiện điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường ADA 2017, CDA 2016 [29] là đặt ra HbA1c phù hợp: - Khuyến cáo giá trị HbA1c < 7% (ADA) hoặc ≤ 7% (CDA) ở đa số bệnh nhân đái tháo đường để giảm biến chứng - Chọn mục tiêu ít nghiêm ngặt hơn như HbA1c < 8% (ADA) hoặc ≤ 8.5% (CDA), ở một vài trường hợp đặc biệt, chẳng hạn đối tượng có nguy cơ bị hạ đường huyết nghiêm trọng, triển vọng sống hạn chế hoặc tiến triển biến chứng mạch máu nhỏ hoặc mạch máu lớn. - Chọn mục tiêu nghiêm ngặt hơn như HbA1c < 6.5% (ADA) hoặc ≤ 6.5% (CDA) để giảm thiểu nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ hạ đường huyết. 1.1.6.2. Phương pháp điều trị đái tháo đường týp 2 Khi thiết lập mục tiêu điều trị (mục tiêu cần đạt được đối với HbA1c) thì cần kết hợp giữa biện pháp điều trị không dùng thuốc và biện pháp điều trị dùng thuốc để đạt được mục tiêu này [4], [23]: 8  Điều trị không dùng thuốc: Đái tháo đường týp 2 là một bệnh chuyển hóa có thể kiểm soát bằng cách thay đổi lối sống, thay đổi chế độ ăn. Do đó để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cần thiết kế chế độ ăn và chế độ vận động thể lực hợp lý: Chế độ ăn: Chế độ ăn khỏe mạnh là một phần quan trọng trong chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ, đem lại những lợi ích tích cực đối với việc kiểm soát cân nặng, chuyển hóa trong cơ thể và thể trạng chung của bệnh nhân. Vận động thể lực: Bệnh nhân nên vận động thể lực 30 - 45 phút trong vòng 3 5 ngày/tuần hoặc 150 phút/tuần với cường độ tập trung bình, ít nhất 3 ngày/tuần. Chế độ luyện tập cần được thiết kế phù hợp với từng bệnh nhân tùy thuộc tuổi, thể trạng, điều kiện kinh tế - xã hội – văn hóa [45].  Điều trị bằng thuốc : Theo các khuyến cáo hiện nay, metformin là lựa chọn đầu tay với bệnh nhân ĐTĐ týp 2 khi được chẩn đoán trừ các trường hợp bị chống chỉ định. Với những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới được chẩn đoán có nồng độ glucose huyết cao hay HbA1c cao và/ hoặc kèm theo các triệu chứng rõ rệt thì cân nhắc việc điều trị bằng insulin, có hoặc không kèm theo các thuốc hạ glucose huyết khác. Nếu đơn trị liệu bằng các thuốc điều trị ĐTĐ đường uống với liều tối đa mà không đạt được hoặc duy trì được mục tiêu HbA1c sau hơn 3 tháng thì bổ sung thêm một thuốc khác như chất đồng vận thụ thể GLP – 1 hoặc insulin [23]. Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ týp 2 của Bộ Y tế năm 2015, việc lựa chọn ban đầu của chế độ đơn trị liệu nên dựa vào chỉ số khối cơ thể BMI. Nếu BMI dưới 23 nên chọn thuốc nhóm sulfonylure, nếu BMI trên 23 nên chọn metformin. Hướng dẫn này cũng chỉ rõ một số trường hợp nên dùng thuốc phối hợp sớm: - Nếu HbA1c > 9,0% mà mức glucose máu lúc đói trên 13,0 mmol/L có thể chỉ định 2 loại thuốc viên hạ đường huyết phối hợp. - Nếu HbA1c > 9,0% mà mức glucose máu lúc đói trên 15,0 mmol/L có thể chỉ định dùng ngay insulin [4]. 9 1.2. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 1.2.1. Insulin và các dạng dụng cụ đặc biệt có chứa insulin [14] [27]  Là một polypeptide gồm 51 acid amin (3 hoặc 6 cái kết dính vào nhau, vào cơ thể tách tạo các monomer). Điều chế bằng phân lập từ tuyến tụy lợn, bò. Điều chế insulin người bằng cách bán tổng hợp từ insulin lợn hoặc bò và bằng công nghệ tái tổ hợp ADN.  Insulin thường được sử dụng trong phác đồ điều trị đái tháo đường (ĐTĐ) týp 1 và týp 2, thay thế quá trình bài tiết insulin sinh lý, nhằm kiểm soát nồng độ đường huyết nhưng cần hạn chế tối đa nguy cơ xảy ra cơn hạ đường huyết.  Ra đời vào năm 1922, insulin đã tạo nên một bước tiến mới trong phác đồ điều trị ĐTĐ. Trong trường hợp thiếu hụt hoặc giảm sản xuất insulin có liên quan đến ĐTĐ týp 1 và ĐTĐ týp 2 ở giai đoạn tiến triển, chiến lược điều trị duy nhất có thể sử dụng chính là các hoạt chất tương tự insulin. Tuy nhiên, các dạng insulin trên thị trường hiện nay không hoàn toàn giống nhau. Các dạng này được phân loại theo đặc tính dược động học như trong bảng 1.5. Bảng 1.5 Một số dạng Insulin đang được lưu hành tại Việt Nam Dạng insulin Biệt dƣợc có số đăng ký lƣu hành tại Việt Nam Chất tương tự insulin tác dụng rất nhanh Apidra Insulin tác dụng nhanh Actrapid HM Insulin bán chậm (insulin trung bình hoặc NPH) Insulatard FlexPen, Insulatard HM Hỗn dịch tiêm 100 IU/ml 1-2 giờ 10-16 giờ Lantus, Lantus SoloStar Dung dịch tiêm 100 IU/ml 1,5 giờ 22-24 giờ NovoMix 30 Flexpen Mixtard 30, Mixtard 30 FlexPen Hỗn dịch tiêm 100 IU/ml 15 phút 12 giờ Hỗn dịch tiêm 100 IU/ml 30 phút Chất tương tự insulin tác dụng chậm (insulin glargin hay insulin detemir) Hỗn hợp insulin bán chậm/chất tương tự insulin Hỗn hợp insulin bán chậm/ insulin nhanh Nồng độ Dung dịch tiêm 100 IU/ml Dung dịch tiêm 100 IU/ml 10 Thời gian khởi phát tác dụng Thời gian duy trì tác dụng 10-20 phút 2-5 giờ 15-30 phút 4-8 giờ 12 iờ  Insulin có vai trò làm giảm đường huyết thông qua cơ chế tăng khả năng sử dụng glucose của các tế bào, đặc biệt là tế bào cơ.  Chỉ định: Liệu pháp insulin được chỉ định trong các trường hợp sau: ĐTĐ týp 1 (phụ thuộc insulin), ĐTĐ trong thai kỳ, ĐTĐ týp 2 sau khi đã điều chỉnh chế độ ăn, lối sống và sử dụng kết hợp các thuốc hạ đường huyết đường uống mà vẫn không hiệu quả.  Chống chỉ định: trong trường hợp hạ đường huyết  Phụ nữ có thai và cho con bú: Insulin là loại thuốc điều trị đái tháo đường duy nhất có thể sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú. Trong thai kỳ, cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ để hạn chế nguy cơ xảy ra các biến chứng trên thai nhi.  Tác dụng không mong muốn: Hạ đường huyết, hạ kali huyết, giữ muối, phù, tăng cân, loạn dưỡng mô mỡ dưới da tại nơi tiêm, dị ứng tại chỗ tiêm hay mẩn ngứa 1.2.2. Các thuốc ĐTĐ týp 2 dạng uống đƣợc sử dụng có dạng bào chế đặc biệt [33], [34], [35], [36] Dựa vào cơ chế tác dụng các thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dạng uống được chia làm 6 nhóm: - Nhóm thuốc kích thích sự bài tiết insulin: Sulfonylurea, meglitinid. - Nhóm thuốc làm tăng sự nhạy cảm của tế bào với insulin: dẫn xuất biguanid (metformin), thiazolidindion. - Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose: ức chế α - glucosidase - Nhóm thuốc có tác dụng giống incretin hoặc kéo dài tác dụng của incretin: Exanatid và các thuốc ức chế DPP – 4. - Pramlintid: hạ glucose máu bằng cách ức chế glucagon và làm chậm quá trình rỗng dạ dày. - Thuốc ức chế đồng vận chuyển glucose-natri  Nhóm thuốc kích thích sự bài tiết insulin: Các Sulfonylure Thế hệ 1: Gồm Tolbutamid, Chlopropamid, Diabetol… thường đóng viên 500mg. Các thuốc thuộc nhóm này hiện nay hầu như không sử dụng vì có trọng lượng phân tử cao, dễ gây độc với thận. Thế hệ 2: Thuốc này ra đời sau thuốc thế hệ 1 khoảng 20 năm nhưng có tác dụng hạ glucose máu tốt, ít độc hơn thế hệ 1 11