Tài liệu Phân tích cấu trúc của một số sản phẩm của phản ứng ngưng tụ piperazindione với andehyde bằng các phương pháp phổ hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VŨ HỒNG LĨNH PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ PIPERAZINDIONE VỚI ANDEHYDE BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN -2019 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VŨ HỒNG LĨNH PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ PIPERAZINDIONE VỚI ANDEHYDE BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành:Hóa phân tích Mã số: 8 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. PHẠM THẾ CHÍNH THÁI NGUYÊN -2019 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Thế Chính người thầy đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo và truyền đam mê nghiên cứu cho em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn, người thầy đã tận tình hướng dẫn để em hoàn thành luận văn này. Em xin chân thành cám ơn PGS.TS Phạm Thị Thắm và các bạn HVCH phòng Hóa hữu cơ khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - ĐHTN đã giúp đỡ em rất nhiều trong suốt quá trình làm luận văn Em xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ thực nghiệm và kinh phí từ đề tài nafosted mã số 104.01-2016.18. Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên, tập thể các thầy cô, anh chị và các bạn tại khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn. Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu cùng toàn thể cán bộ giáo viên Trường THPT Lương Tài - Bắc Ninhđã tạo điều kiện thuận lợi về thời gian và công việc để em hoàn thành luận văn. Cuối cùng em xin bày tỏ sự cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn quan tâm, động viên giúp đỡ tôi. Một lần nữa em xin chân thành cảm ơn. Tác giả luận văn Vũ Hồng Lĩnh Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................. a DANH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................... b DANH MỤC HÌNH ..................................................................................... c MỞ ĐẦU ...................................................................................................... 1 Chương 1 TỔNG QUAN ............................................................................ 2 1.1. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc ................................. 2 1.1.1.Phương pháp phổ hồng ngoại(IR)[1,4] ................................................ 2 1.1.2.Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)[1,4] ...................... 3 1.1.3.Phương pháp phổ khối lượng (MS) [1,4] ............................................. 7 1.2. Hợp chất PIPERAZINEDION ............................................................... 9 1.3. Mục tiêu của luận văn .......................................................................... 11 Chương 2 THỰC NGHIỆM ..................................................................... 12 2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị................................ 12 2.1.1. Phương pháp nghiên cứu................................................................... 12 2.1.2. Hóa chất và thiết bị ........................................................................... 12 2.1.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng ................................................................................... 13 2.1.4. Xác nhận cấu trúc .............................................................................. 13 2.2. Chuẩn bị mấu nghiên cứu .................................................................... 13 2.2.1. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 19 (BG06) ............................................... 14 2.2.2.Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 21 ............................................................. 14 2.3.Phân tích cấu trúc của hợp chất 19........................................................ 14 2.3.1. Tiến hành ghi nhận tín hiệu IR của chất 19 ...................................... 14 2.3.2. Tiến hành ghi nhận tín hiệu NMR của chất19 .................................. 15 Phân tích cấu trúc của 19 bằng phổ 2D (HSQC, HMBC) .......................... 15 2.4.Phân tích cấu trúc của hợp chất 21(PT25V2) ....................................... 15 2.4.1. Tiến hành ghi nhận tín hiệu NMR của chất 21 ................................. 15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2.4.2. Phân tích cấu trúc của 21 bằng phổ 2D (HSQC, HMBC) ................. 16 Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 17 3.1. Mục tiêu của đề tài ............................................................................... 17 3.2. Phân tích cấu trúc của andehit 19 (BG06) ........................................... 17 3.2.1.Phân tích cấu trúc andehit 19 bằng phương pháp phổ IR .................. 17 3.2.2. Phân tích cấu trúc hợp chất 19 bằng phương pháp phổ NMR .......... 18 3.2.3.Phân tích cấu trúc hợp chất 19 bằng phổ HMBC và HSQC .............. 20 3.3. Phân tích cấu trúc hợp chất 21. ............................................................ 24 KẾT LUẬN ................................................................................................ 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................ 33 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DMF Dimetyl formamit MS Phương pháp phổ khối lượng NMR phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân EI Phương pháp bắn phá bằng dòng electron CI Phương pháp ion hóa hóa học FAB Phương pháp bắn phá nguyên tử nhanh SKLM Sắc kí lớp mỏng TMS Chất chuẩn THF Tetrahidrofuran Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chuẩn bị mẫu andehit 19.................................................. 17 Sơ đồ 3.2. Sơ đồ chuẩn bị mẫu 21. ............................................................. 24 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của ethanol .......................................................... 3 Hình 1.2. Phổ NMR của 2,2-dimethylpropanol ............................................ 5 Hình 1.3. Phổ EI-MS và cơ chế phân mảnh của benzamid .......................... 8 Hình 1.4. Một số hợp chất diketopiperazin ................................................. 10 Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất andehit 19. ................................................. 18 Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất andehit 19. ...................................... 18 Hình 3.3. Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 19 ............................................ 19 Hình 3.4. Phổ 13C-NMR của hợp chất 19. ................................................. 20 Hình 3.5. Phổ HSQC của hợp chất 19 ........................................................ 21 Hình 3.6. Phổ HMBC của hợp chất 19 ....................................................... 22 Hình 3.7. Phổ HMBC của hợp chất 19 ....................................................... 22 Hình 3.8. Phổ 1H-NMR của hợp chất 21 .................................................... 25 Hình 3.9. Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 21 ở vùng 5-2 ppm ................. 25 Hình 3.10. Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 21 ở vùng thơm. ................... 26 Hình 3.11. Phổ 13C-NMR của hợp chất 21 . .............................................. 27 Hình 3.12. Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất 21 . ...................................... 27 Hình 3.13. Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất 21 . ...................................... 28 Hình 3.14. Phổ HSQC của hợp chất 21 . .................................................... 29 Hình 3.15. Phổ HSQC của hợp chất 21 . .................................................... 29 Hình 3.16. Phổ HMBC của hợp chất 21 . ................................................... 30 Hình 3.17. Phổ HMBC của hợp chất 21 . ................................................... 30 Hình 3.18. Phổ HMBC của hợp chất 21 . ................................................... 31 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Phân tích cấu trúc các hợp chất hữu cơ là một trong số các nhiệm vụ quan trọng của Hóa học vì chỉ khi biết chính xác cấu trúc, chúng ta mới có câu trả lời chính xác cho việc định tính, định lượng và phân tích chúng trong các mẫu nghiên cứu thực cũng như trong đời sống và công nghệ. Để phân tích cấu trúc của các hợp chất hữu cơ có thể sử dụng các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại khả kiến, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. Mỗi phương pháp cho phép xác định một số thông tin khác nhau của cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ. Piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có nhiều hoạt tính sinh học quý như: Tryprostatins A (1) và B (2) có hoạt tính ức chế khối u, Cyclotryprostatin A-D (3-6) có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào động vật có vú, Fumitremorgin C (7) là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm kháng trung gian trong hóa trị liệu để điều trị ung thư vú, phenylahistin (8) có hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin chúng là những hợp chất tiềm năng để phát triển các loại thuốc chống ung thư. Do có hoạt tính sinh học lý thú nên các hợp chất diketopiperazin được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp.Sản phẩm ngưng tụ của phản ứng piperazinedion với andehit có nhiều hoạt tính sinh học lý thú, đặc biệt là cấu trúc rất phức tạp với phân tử có nhiều nhân thơm, có nhiều trung tâm bất đối xứng nên việc phân tích cấu trúc của hợp chất này gặp rất nhiều khó khăn, vì vậy mà phải có sự kết hợp nhiều phương pháp phân tích cấu trúc. Do đóluận văn “Phân tích cấu trúc của một số sản phẩm của phản ứng ngưng tụ piperazindione với andehyde bằng các phương pháp phổ hiện đại” rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1.Phương pháp phổ hồng ngoại(IR)[1,4] Phương pháp phổ hồng ngoại cho ta biết thông tin về nhóm chức và một số liên kết đặc trưng có mặt trong phân tử Cơ sở của phương pháp phổ hồng ngoại là: Trong phân tử hợp chất hữu cơ có một số dao động khi ta chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử bức xạ hồng ngoại kích thích các dao động phân tử. Những dao động dẫn tới sự biến đổi momen lưỡng cực của phân tử mới quan sát được trên phổ hồng ngoại . Có hai loại dao động khi bị tác động bởi bức xạ hồng ngoại là dao động hóa trị và biến dạng, dao động hóa trị (ν) là dao động làm thay đổi độ dài liên kết, dao động biến dạng (δ) là dao động làm thay đổi góc liên kết. Trong vùng hồng ngoại của phổ điện từ, sự hấp thụ các bức xạ là do sự thay đổi năng lượng các trạng thái dao động của phân tử. Các phân tử khác nhau sẽ hấp thụ ở các vùng bức xạ khác nhau. Chỉ những dao động gây ra sự thay đổi phân cực mới phát sinh các dải trong phổ hồng ngoại. Các đám phổ khác nhau có mặt trong phổ hồng ngoại tương ứng với các nhóm chức đặc trưng và các liên kết có trong phân tử. Trên phổ hồng ngoại trục hoành biểu diễn số sóng với trị số giảm dần (4000 - 400cm-1). Trong đó các nhóm nguyên tử trong hợp chất hữu cơ hấp thụ ở vùng 4000- 650cm-1. Vùng phổ từ 4000 - 1500cm-1 được gọi là vùng nhóm chức vì chứa hầu hết các vân hấp thu của các nhóm chức như OH, NH, C=O, C=N, C=C... Vùng phổ nhóm chức tập trung vào bốn vùng mà ở mỗi vùng, tần số đặc trưng của nhóm có giá trị thay đổi phụ thuộc vào cấu tạo của phân tử. Vùng 3650-2400cm-1 chứa các vân dao động hóa trị của X-H (X: O, N, C, S, P); vùng 2400 -1900cm-1 gồm các vân do dao động hóa trị của các nhóm mang Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn liên kết ba hoặc hai liên kết đôi kề nhau; vùng 1900 - 1500cm-1 chứa các vân dao động hóa trị của các nhóm mang liên kết đôi và do dao động biến dạng của nhóm -NH2. Vùng phổ 1500 - 700cm-1 mặc dù có chứa các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết đơn như C-C, C-N, C-O. và các vân do dao động biến dạng của các liên kết C-H, C-C... nhưng thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử hơn là để xác định các nhóm chức, vì ngoài vân hấp thụ trên còn có nhiều vân hấp thụ xuất hiện do tương tác mạnh giữa các dao động. CH2 CO CH3 OH Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của ethanol Phổ hồng ngoại được đo trên máy FTIR-Impact-410 bằng phương pháp viên nén KBr hoặc bao film - Viện Hóa học. 1.1.2.Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)[1,4] Phổ cộng hưởng từ hạt nhân là phương pháp hiện đại quan trọng bậc nhất để xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ. Hạt nhân nguyên tử mang điện tích dương và luôn tự quay quang mình nó, khi quay nó sinh ramomen quán tính được gọi là momen spin và momen từ µ đồng thời mỗi hạt nhân nguyên tử còn được đặc trưng bởi số lượng tử spin I. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Khi hạt nhân nguyên tử nằm trong từ trường hấp thu hoặc phát xạ một bức xạ điện từ, thì chỉ có hạt nhân chứa số lẻ các proton hay neutron mới có momen từ sẽ được nhận diện và phân tích. Các hạt nhân thường được đo nhất là 1H-NMR và 13C-NMR.. Phổ NMR dựa trên sự ghi lại quá trình cộng hưởng từ sinh ra bởi các hạt nhân spin khác 0 được kích thích bởi năng lượng của tần số dưới tác động của từ trường bên ngoài. Do mỗi hạt nhân đặt trong từ trường ngoài đều chịu hiệu ứng chắn từ, hiệu ứng này khác nhau đối với mỗi loại hạt nhân trong phân tử,do các hạt nhân 1 H hoặc 13C trong phân tử chịu hiệu ứng chắn từ khác nhau nên chúng có tần số cộng hưởng khác nhau. Đại lượng đặc trưng cho khả năng cộng hưởng của các nguyên tố hoặc nhóm nguyên tố tương đương gọi là độ dịch chuyển hóa học, kí hiệu là δ, không có thứ nguyên.Giá trị δ có được là do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau. Đặc trưng cho các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ dịch chuyển hóa học δ, đối với hạt nhân 1H thì:   TMS  x 6 .10 ( ppm) o νTMS, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn TMS và của hạt nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ. Đối với các hạt nhân khác thì độ chuyển dịch hóa học được định nghĩa một các tổng quát như sau:   chuan  x 6 .10 ( ppm) o νchuẩn, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn và của hạt nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết được loại proton nào có mặt trong chất được khảo sát. Đối với 1H-NMR thì δ có giá trị từ 0-12 ppm, đối với 13 C-NMR thì δ có giá trị từ 0-230 ppm. Một đại lượng cũng rất quan trọng trong phân tích NMR là hằng số tương tác J, đại lượng đặc trưng cho tương tác spin- spin, được tính bằng khoảng cách giữa hai đỉnh tín hiệu cần xác định tương tác, thứ nguyên là Hz. J = ∆δ x (tần số máy) Từ giá trị J cho ta biết mối quan hệ và vị trí của các proton, cho biết các thông tin về cấu trúc không gian của phân tử Hình 1.2. Phổ NMR của 2,2-dimethylpropanol Phổ proton 1H-NMR Trong phổ1H -NMR, độ dịch chuyển hóa học  của các proton được xác định tùy thuộc vào mức độ lai hóa của các nguyên tử cũng như các đặc trưng riêng của từng phân tử. Mỗi loại proton cộng hưởng ở một trường khác nhau, vì Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn vậy chúng được biểu diễn bằng một độ dịch chuyển hóa học khác nhau. Dựa vào những đặc trưng của  và tương tác J để có thể cung cấp các thông tin giúp xác định cấu trúc hóa học của hợp chất. Phổ cacbon 13 C-NMR Phổ này cho tín hiệu vạch cacbon. Mỗi nguyên tử cacbon sẽ cộng hưởng ở một trường khác nhau và cho một tính hiệu phổ khác nhau. Thang đo cho phổ 13CNMR cũng được tính bằng ppm nhưng với dải đo rộng hơn phổ proton, từ 0230ppm. Ngoài ra, phổ 13C-NMR còn được ghi theo phương pháp DEP.Phổ này cho ta tín hiệu phân loại cacbon khác nhau. Trên phổ DEPT, tín hiệu của cacbon bậc 4 biến mất. Tín hiệu của CH và CH3 nằm cùng một phía, tín hiệu của CH2 nằm ở phía ngược lại đối với phổ DEPT 135. Trên phổ DEPT 90 chỉ xuất hiện tín hiệu phổ của các nhóm CH. Với những hợp chất có cấu trúc đơn giản, hay gặp có thể xác định được cấu trúc chỉ với số liệu cộng hưởng từ hạt nhân một chiều (1H-NMR, 13C-NMR ). Với các chất phức tạp hơn thì cần tiến hành đo thêm các phổ NMR hai chiều (HSQC, HMBC). Cơ sở của phương pháp 2D - NMR là dựa theo nguyên tắc phổ cộng hưởng từ hạt nhân biến đổi Fourier (2D - FT/NMR) Phổ HSQC thể hiện mối liên quan giữa tín hiệu của proton 1H trên một trục với tín hiệu của nguyên tử 13C trên trục khác. Phổ HMBC: Đây là phổ thể hiện tương tác xa (2 liên kết và 3 liên kết) giữa cacbon và proton trong phân tử và nhờ đó mà từng phần của phân tử cũng như toàn bộ phân tử được xác định. Phổ này đặc biệt thích hợp trong trường hợp phân tử chứa cacbon bậc bốn vì nó thể hiện mối liên quan của tín hiệu proton 1H ở một nguyên tử 13C với tín hiệu của 13C khác ở cách xa nó 2-3 liên kết thậm chí trong một số trường hợp là bốn liên kết. Vậy, Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) một chiều và hai chiều cho ta biết chi tiết về cấu trức phân tử. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Phổ NMR được ghi trên máy Bruker Avance 500 với TMS làm chất nội chuẩn tại Viện Hóa học. 1.1.3.Phương pháp phổ khối lượng (MS) [1,4] Phương pháp phổ khối lượng viết tắt MS, là một phương pháp phân tích hiệu quả để chứng minh hợp chất chưa biết bằng cách xác định khối lượng phân tử, xác định định tính và xác định định lượng của các vết hợp chất hữu cơ Cơ sở của phương pháp phổ khối lượng đối với các hợp chất hữu cơ là phá vỡ phân tử trung hòa thành ion phân tử và các mảnh ion dương hoặc phá vỡ thành các mảnh ion, các gốc theo sơ đồ sau: M+ e- → M++ 2eAB + e- → AB+. +2eAB+.→ A+ + B. Các ion có độ bội điện tích (điện tích ≥2) chỉ được tạo thành rất ít so với ion có điện tích bằng 1 (≥95%). Ion phân tử và các ion mảnh là các phân tử có khối lượng. Nếu gọi khối lượng của một ion là m và điện tích của nó là Z thì tỷ số m/z được gọi là số khối. Ion có tỷ số khối lượng điện tích khác nhau sẽ có bắn kính vòng quay khác nhau. Ion càng nặng thì đường cong chuyển động có bán kính càng lớn. Điều này gọi là quét khối lượng hay quét phổ khối. Ion phân tử có số khối ký hiệu là M+ Sự phá vỡ phụ thuộc vào cấu tạo chất, phương pháp bắn phá và năng lượng bắn phá. Quá trình này gọi là quá trình ion hóa. Để phá vỡ phân tử có nhiều phương pháp ion hóa:Ion hóa bằng va chạm electron(EI), ion hóa hóa học (CI), ion hóa phun mù điện tử(ESI), ion hóa bắn phá nguyên tử nhanh(FAB). Dòng electron có năng lượng cao để bắn phá phân tử là phương pháp sử dụng nhiều nhất. Quá trình bắn phá các phân tử hợp chất Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn hữu cơ trung hòa để trở thành các ion phân tử mang điên tích dương hoặc bị phá vỡ thành các gốc theo nguyên tắc bảo toàn khối lượng và điện tích. Tùy thuộc vào mỗi phương pháp mà năng lượng bắn phá thay đổi. Phương pháp va chạm electron để tạo ra ion phân tử cần năng lượng 10- 15eV, còn tạo ra ion mảnh cần có năng lượng cao (70eV). Các ion này có thể phân mảnh nhờ sự đứt gãy liên kết tạo thành các ion mảnh nhỏ hơn. Hình 1.3. Phổ EI-MS và cơ chế phân mảnh của benzamid Khi phân tích phổ khối lượng là tìm mối liên quangiữa các số khối xuất hiện trên phổ khối lượng để tìm được khối lượng phân tử và cấu tạo phân tử dựa trên cơ chế phá vỡ phân tử. Đây cũng là thông tin để kết luận chính xác cấu trúc phân tử của chất cần nghiên cứu khi kết hợp những phương pháp phổ hiện đại với nhau. Phổ khối EI-MS dựa vào sự phân mảnh ion dưới tác dụng của chùm ion bắn phá với năng lượng khác nhau, phổ biến là 70eV được đo trên máy MSEngine-5989-HP tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn nam. Phổ khối phân giải cao HR-MS được đo trên máy FT-ICR 910-MS tại Viện Hóa học các hợp chất tự nhiên - Cộng hòa Pháp. 1.2. Hợp chất PIPERAZINEDION Piperazinedion là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có nhiều hoạt tính sinh học quý như: Tryprostatins A (1) và B (2) có hoạt tính ức chế khối u [5,6], Cyclotryprostatin A-D (3-6) có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào động vật có vú [7], Fumitremorgin C (7) là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm kháng trung gian trong hóa trị liệu để điều trị ung thư vú [8], phenylahistin (8) có hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin [9,10] chúng là những hợp chất tiềm năng để phát triển các loại thuốc chống ung thư. Những hợp chất này được tìm thấy trong thiên nhiên và có nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm đặc biệt là khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư nên được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp[11,12]. Bên cạnh đó, khung piperazinedion còn là các synthon quan trọng được sử dụng trong tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học mạnh như saframycin và eteinascindin… Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Hình 1.4. Một số hợp chất diketopiperazin Các hợp chất piperazinedion không chỉ là một lớp cấu trúc phổ biến của tự nhiên mà còn có khả năng liên kết với một phạm vi rộng với các thụ thể. Nhờ tính chất đó các piperazinedion là đối tượng cho việc nghiên cứu phát triển thuốc. Cấu trúc của piperazinedion đơn giản nhất là một bộ khung dị vòng 6 cạnh, có thể đưa các nhóm thế vào sáu vị trí khác nhau và kiểm soát lập thể lên tới bốn vị trí. Năm 2000, nhóm nghiên cứu của Yoshio Hayashi đã tổng hợp toàn phần dẫn xuất phenylahistin (1) và aurantiamin (2) [13].Yoshio Hayashi và cộng sự đã tổng hợp nhiều dẫn xuất của plinabulin với sự thay thế vòng imidazol bằng các vòng thơm khác và nhóm benzyl bằngcác aryl [14]. Kết quả đã nhận được hai hợp chất mới 30a và 30b có hoạt tính gây độc tế bào ung thư với IC5o tương ứng là 2,6 nM và 1,4 nM[14;15]. Các phức ferrocene có khả năng gây độc nhiều loại tế bào ung thư thực nghiệm, phức này có hoạt tính dựa trên phản ứng oxy hóa tại tế bào để nhận được các ferrocenium có trung tâm oxy hoạt động (ROS), các ROS này tấn công vào DNA của tế bào ung thư theo cơ chế ankyl hóa [16,17]. Nhóm nghiên cứu của Anna Wieczorek đã tổng hợp nhiều dẫn chất lai của plinabulin với các phức ferrocene nhờ thay thế nhánh phenyl bằng ferrocyl đồng thời có sự thay thế nhánh imidazol bằng các nhóm chức khác nhau. Các hợp chất này đều thể hiện hoạt tính ức chế mạnh tubulin [18]. Năm 2008, Yuri Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Yamazaki và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất mới của plinabulin nhờ thay thế nhóm imidazole bằng nhóm oxazole nhận được hợp KPU-244 (37) có hoạt tính ức chế tế bào ung thư HT-29 ở nồng độ 4 nM (mạnh hơn so vớiplinabulin) [19]. Tiếp theo, năm 2009 và 2010, nhóm nghiên cứu này lại tổng hợp nhiều hợp chất lai nhạy sáng của KPU-244 (photoaffinity) nhờ gắn bitinyl peptit ở vị trí số 4 của benzophenon hoặc gắn vào nhóm tert-butyl của vòng oxazol. Các hợp chất này có hoạt tính tương đương nhưng khả năng tương thích tốt với tubulin ở vùng xung quanh giữa α và β-tubulin [20,21]. Do có nhiều tác dụng dược lý quý báu mà hợp chất piperazindion đã thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. 1.3. Mục tiêu của luận văn Sau khi chuẩn bị các sản phẩm ngưng tụ của piperazindion với andehyde sẽ được tiến hành phân tích cấu trúc. Để phân tích cấu trúc ta cần phải kết hợp nhiều phương pháp phân tích phổ hiện đại khác nhau như phổ IR, phổ NMR1D và NMR2D Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn