Tài liệu Phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất quinoline diketopiperazine bằng các phương pháp phổ hiện đại

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TRẦN THỊ THU HẰNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT QUINOLINE – DIKETOPIPERAZINE BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC THÁI NGUYÊN -2020 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TRẦN THỊ THU HẰNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT QUINOLINE – DIKETOPIPERAZINE BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 8 44 01 18 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. PHẠM THẾ CHÍNH PGS.TS. CHEN XUEBING THÁI NGUYÊN -2020 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Thế Chính người thầy đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo và truyền đam mê nghiên cứu cho em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn, người thầy đã tận tình hướng dẫn để em hoàn thành luận văn này. Em xin chân thành cám ơn PGS.TS Phạm Thị Thắm và các bạn HVCH tại phòng Hóa dược Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - ĐHTN đã giúp đỡ em rất nhiều trong suốt quá trình làm luận văn. Em xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ thực nghiệm và kinh phí từ đề tài nafosted mã số 104.01-2016.18. Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Khoa Hóa học Trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên, tập thể các thầy cô, anh chị và các bạn tại Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - Đại học Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn. Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu cùng toàn thể cán bộ giáo viên Trường THPT Marie Curie – Hải Phòng đã tạo điều kiện thuận lợi về thời gian và công việc để em hoàn thành luận văn. Cuối cùng em xin bày tỏ sự cảm ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn quan tâm, động viên giúp đỡ tôi. Một lần nữa em xin chân thành cảm ơn. Tác giả luận văn Trần Thị Thu Hằng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1 Chương 1: TỔNG QUAN ...................................................................................... 2 1.1. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc .......................................... 2 1.1.1. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)........................................................... 2 1.1.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ................................ 3 1.1.3. Phương pháp phổ khối lượng (MS) ........................................................ 7 1.2. Nhóm hợp chất quinoline ............................................................................... 8 1.2.1. Giới thiệu chung ...................................................................................... 8 1.2.2. Hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét....................................................... 9 1.2.3. Hoạt tính kháng sinh .............................................................................. 10 1.2.4. Hoạt tính chống ung thư ........................................................................ 11 1.3. Nhóm hợp chất piperazinedion ..................................................................... 11 1.4. Mục tiêu của luận văn ................................................................................... 13 Chương 2: THỰC NGHIỆM................................................................................ 15 2.1. Phương pháp nghiên cứu, nguyên liệu và thiết bị ......................................... 15 2.1.1. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 15 2.1.2. Hóa chất và thiết bị ................................................................................ 15 2.1.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng ...................................................................................................... 15 2.1.4. Xác nhận cấu trúc .................................................................................. 16 2.2. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu ............................................................................. 16 2.2.1. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 31 ................................................................. 17 2.2.2. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 33 ................................................................. 17 2.2.3. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 35 ................................................................. 17 2.2.4. Chuẩn bị mẫu nghiên cứu 36 ................................................................. 18 2.3. Phân tích cấu trúc của hợp chất theo sơ đồ 2.1 ............................................. 18 2.3.1. Quy trình phân tích chất 31 và chất 33 bằng phổ IR ............................. 18 2.3.2. Quy trình phân tích chất 31 và chất 33 bằng phổ NMR ........................ 18 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2.3.3. Phân tích cấu trúc của 31 bằng phổ 2D (HSQC, HMBC) ..................... 19 2.4. Quy trình phân tích cấu trúc của hợp chất theo sơ đồ 2.2 ............................. 19 2.3.1. Quy trình phân tích chất 35 bằng phổ IR ............................................... 19 2.4.2. Quy trình phân tích chất 35 và 36 bằng NMR ....................................... 19 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 21 3.1. Mục tiêu của đề tài ........................................................................................ 21 3.2. Phân tích cấu trúc của quinoline-piperazindinone ........................................ 21 3.2.1. Phân tích cấu trúc của hợp chất 31 ........................................................ 22 3.2.2. Phân tích cấu trúc của hợp chất quinoline-piperazindione 33 ............... 26 3.3. Phân tích cấu trúc của các hợp chất plinabulin ............................................. 27 KẾT LUẬN .......................................................................................................... 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 33 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CI Phương pháp ion hóa hóa học DMF Dimetyl formamit MS Phương pháp phổ khối lượng NMR Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân EI Phương pháp bắn phá bằng dòng electron FAB Phương pháp bắn phá nguyên tử nhanh SKLM Sắc kí lớp mỏng THF Tetrahidrofuran TMS Chất chuẩn nội tetrametylsilan Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của Dichloromethane................................................... 3 Hình 1.2. Mô phỏng spin của electron .................................................................. 3 Hình 1.3. Phổ 1H-NMR của 4-hydroxybenzylalcohol .......................................... 5 Hình 1.4. Phổ 13C-NMR của methyl methacrylate ................................................ 6 Hình 1.5. Phổ HSQC của một hợp chất hữu cơ..................................................... 6 Hình 1.6. Phổ HMBC của Gentisamide (2,5 – Dihydroxybenzamide) ................. 7 Hình 1.7. Phổ EI-MS và cơ chế phân mảnh của benzamid ................................... 8 Hình 1.8. Một số hợp chất diketopiperazin ......................................................... 13 Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 31........................................................................ 22 Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất 31 ............................................................. 23 Hình 3.3. Phổ 13C-NMR của hợp chất 31 ............................................................ 24 Hình 3.4. Phổ HSQC của hợp chất 31 ................................................................. 25 Hình 3.5. Phổ HMBC của hợp chất 31 ................................................................ 25 Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất 33 ............................................................. 27 Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất 35 ............................................................. 28 Hình 3.8. Phổ 13C-NMR của hợp chất 35 ............................................................ 29 Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của hợp chất 36 ............................................................. 30 Hình 3.10. Phổ 13C-NMR của hợp chất 36 .......................................................... 30 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1. Quy trình chuẩn bị mẫu quinoline-diketonpiperazine ............... 16 Sơ đồ 2.2. Quy trình chuẩn bị mẫu plinabulin ............................................ 16 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Phân tích cấu trúc các hợp chất hữu cơ là một trong số các nhiệm vụ quan trọng của hóa học, hóa dược vì chỉ khi biết chính xác cấu trúc, chúng ta mới có câu trả lời chính xác cho việc định tính, định lượng và phân tích chúng trong các mẫu nghiên cứu thực cũng như trong đời sống và công nghệ. Để phân tích cấu trúc của các hợp chất hữu cơ, người ta có thể sử dụng các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại khả kiến, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng. Mỗi phương pháp cho phép xác định một số thông tin khác nhau của cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ. Các dẫn xuất của quinoline thường có hoạt tính sinh học quý như chống ký sinh trùng sốt rét, hoạt tính kháng sinh và hoạt tính chống ung thư, do đó nhóm chất này đã được ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng để điều trị bệnh. Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của quinoline là xây dựng khung cấu trúc của thuốc chống sốt rét. Piperazinedione hay còn gọi là diketopiperazine là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có nhiều hoạt tính sinh học quý như: ức chế chu kỳ phát triển tế bào động vật có vú đặc biệt là hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin. Do đó, các hợp chất diketopiperazine được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp. Sự kết hợp giữa quinoline và diketopiperazine sẽ tạo thành nhóm hợp chất mới có cấu trúc rất phức tạp nên việc nghiên cứu phân tích cấu trúc của chúng đòi hỏi kết hợp nhiều phương pháp phân tích phổ khác nhau. Do đó luận văn “Phân tích cấu trúc của một số dẫn xuất quinoline-diketopiperazine bằng các phương pháp phổ hiện đại” rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về các phương pháp xác định cấu trúc 1.1.1. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) Để giải thích cấu tạo các hợp chất hữu cơ hiện nay nguời ta sử dụng nhiều phương pháp vật lý khác nhau nhưng trước tiên là các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại (IR), tử ngoại-khả kiến (UV-VIS), phổ huỳnh quang lân quang, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (MS)… Trong phân tử hợp chất hữu cơ có một số dao động khi ta chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử bức xạ hồng ngoại kích thích các dao động phân tử. Những dao động dẫn tới sự biến đổi momen lưỡng cực của phân tử mới quan sát được trên phổ hồng ngoại. Có hai loại dao động khi bị tác động bởi bức xạ hồng ngoại là dao động hóa trị và biến dạng, dao động hóa trị (ν) là dao động làm thay đổi độ dài liên kết, dao động biến dạng (δ) là dao động làm thay đổi góc liên kết. Các đám phổ khác nhau có mặt trong phổ hồng ngoại tương ứng với các nhóm chức đặc trưng và các liên kết có trong phân tử. Trên phổ hồng ngoại trục hoành biểu diễn số sóng với trị số giảm dần (4000 400cm-1). Trong đó các nhóm nguyên tử trong hợp chất hữu cơ hấp thụ ở vùng 4000650cm-1. Vùng phổ từ 4000 - 1500cm-1 được gọi là vùng nhóm chức vì chứa hầu hết các đỉnh hấp thụ của các nhóm chức như OH, NH, C=O, C=N, C=C... Vùng phổ nhóm chức tập trung vào bốn vùng mà ở mỗi vùng, tần số đặc trưng của nhóm có giá trị thay đổi phụ thuộc vào cấu tạo của phân tử. Vùng 3650-2400cm-1 chứa các đỉnh dao động hóa trị của X-H (X: O, N, C, S, P); vùng 2400 -1900cm-1 gồm các đỉnh do dao động hóa trị của các nhóm mang liên kết ba hoặc hai liên kết đôi kề nhau; vùng 1900 - 1500cm-1 chứa các đỉnh hấp thụ của dao động hóa trị của các nhóm mang liên kết đôi và do dao động biến dạng của nhóm -NH2. Vùng phổ 1500 - 700cm-1 mặc dù có chứa các đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết đơn như CC, C-N, C-O và các đỉnh hấp thụ do dao động biến dạng của các liên kết C-H, C-C... nhưng thường được dùng để nhận dạng toàn phân tử hơn là để xác định các nhóm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn chức, vì ngoài đỉnh hấp thụ trên còn có nhiều đỉnh hấp thụ xuất hiện do tương tác mạnh giữa các dao động. Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của Dichloromethane 1.1.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Thông thường, hạt nhân nguyên tử mang điện tích dương và luôn tự quay quanh mình nó, khi quay nó sinh ra momen quán tính được gọi là momen spin và momen từ µ đồng thời mỗi hạt nhân nguyên tử còn được đặc trưng bởi số lượng tử spin I. Hình 1.2. Mô phỏng spin của electron Khi hạt nhân nguyên tử nằm trong từ trường hấp thu hoặc phát xạ một bức xạ điện từ, thì chỉ có hạt nhân chứa số lẻ các proton hay neutron mới có momen từ sẽ được nhận diện và phân tích. Phổ NMR dựa trên sự ghi lại quá trình cộng hưởng từ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn sinh ra bởi các hạt nhân spin khác 0 được kích thích bởi năng lượng của tần số dưới tác động của từ trường bên ngoài. Do mỗi hạt nhân đặt trong từ trường ngoài đều chịu hiệu ứng chắn từ, hiệu ứng này khác nhau đối với mỗi loại hạt nhân trong phân tử, do các hạt nhân 1H hoặc 13C trong phân tử chịu hiệu ứng chắn từ khác nhau nên chúng có tần số cộng hưởng khác nhau. Đại lượng đặc trưng cho khả năng cộng hưởng của các nguyên tố hoặc nhóm nguyên tố tương đương gọi là độ dịch chuyển hóa học, kí hiệu là δ, không có thứ nguyên.   TMS  x .106  a ppm o νTMS, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn nội TMS và của hạt nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ. Đối với các hạt nhân khác thì độ chuyển dịch hóa học được định nghĩa một các tổng quát như sau:   chuan  x .106  a ppm o νchuẩn, νx là tần số cộng hưởng của chất chuẩn và của hạt nhân mẫu đo, νo là tần số cộng hưởng của máy phổ. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học  ta biết được loại proton nào có mặt trong chất được khảo sát. Đối với 1H-NMR thì δ có giá trị từ 0-12 ppm, đối với 13C-NMR thì δ có giá trị từ 0-230 ppm. Một đại lượng cũng rất quan trọng trong phân tích NMR là hằng số tương tác J, đại lượng đặc trưng cho tương tác spin-spin, được tính bằng khoảng cách giữa hai đỉnh tín hiệu cần xác định tương tác, thứ nguyên là Hz. J = ∆δ x (tần số máy) Từ giá trị J cho ta biết mối quan hệ và vị trí của các proton, cho biết các thông tin về cấu trúc không gian của phân tử Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Phổ proton 1H-NMR Trong phổ 1H-NMR, độ dịch chuyển hóa học  của các proton được xác định tùy thuộc vào mức độ lai hóa của các nguyên tử cũng như các đặc trưng riêng của từng phân tử. Mỗi loại proton cộng hưởng ở một trường khác nhau, vì vậy chúng được biểu diễn bằng một độ dịch chuyển hóa học khác nhau. Dựa vào những đặc trưng của  và tương tác J để có thể cung cấp các thông tin giúp xác định cấu trúc hóa học của hợp chất. Hình 1.3. Phổ 1H-NMR của 4-hydroxybenzylalcohol Phổ cacbon 13 C-NMR Phổ này cho tín hiệu vạch cacbon. Mỗi nguyên tử cacbon sẽ cộng hưởng ở một trường khác nhau và cho một tính hiệu phổ khác nhau. Thang đo cho phổ 13C-NMR cũng được tính bằng ppm nhưng với dải đo rộng hơn phổ proton, từ 0-230ppm. Ngoài ra, phổ 13C-NMR còn được ghi theo phương pháp DEP.Phổ này cho ta tín hiệu phân loại cacbon khác nhau. Trên phổ DEPT, tín hiệu của cacbon bậc 4 biến mất. Tín hiệu của CH và CH3 nằm cùng một phía, tín hiệu của CH2 nằm ở phía ngược lại đối với phổ DEPT 135. Trên phổ DEPT 90 chỉ xuất hiện tín hiệu phổ của các nhóm CH. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Hình 1.4. Phổ 13C-NMR của methyl methacrylate Phổ HSQC thể hiện mối liên quan giữa tín hiệu của proton 1H trên một trục với tín hiệu của nguyên tử 13C trên trục khác. Hình 1.5. Phổ HSQC của một hợp chất hữu cơ Phổ HMBC: Đây là phổ thể hiện tương tác xa (2 liên kết và 3 liên kết) giữa cacbon và proton trong phân tử và nhờ đó mà từng phần của phân tử cũng như toàn bộ phân tử được xác định. Phổ này đặc biệt thích hợp trong trường hợp phân tử chứa Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn cacbon bậc bốn vì nó thể hiện mối liên quan của tín hiệu proton 1H ở một nguyên tử 13 C với tín hiệu của 13C khác ở cách xa nó 2-3 liên kết. Hình 1.6. Phổ HMBC của Gentisamide (2,5 – Dihydroxybenzamide) Như vậy, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) một chiều và hai chiều cho ta biết chi tiết về cấu trúc phân tử. 1.1.3. Phương pháp phổ khối lượng (MS) Phương pháp phổ khối lượng viết tắt MS, là một phương pháp phân tích hiệu quả để chứng minh hợp chất chưa biết bằng cách xác định khối lượng phân tử, định tính và định lượng của các vết hợp chất hữu cơ Cơ sở của phương pháp phổ khối lượng đối với các hợp chất hữu cơ là phá vỡ phân tử trung hòa thành ion phân tử và các mảnh ion dương hoặc phá vỡ thành các mảnh ion, các gốc theo sơ đồ sau: M + e- → M+ + 2eAB + e- → AB+. +2eAB+.→ A+ + B. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Các ion có độ bội điện tích (điện tích ≥2) chỉ được tạo thành rất ít so với ion có điện tích bằng 1 (≥95%). Ion phân tử và các ion mảnh là các phân tử có khối lượng. Nếu gọi khối lượng của một ion là m và điện tích của nó là Z thì tỷ số m/z được gọi là số khối. Ion có tỷ số khối lượng điện tích khác nhau sẽ có bán kính vòng quay khác nhau. Ion càng nặng thì đường cong chuyển động có bán kính càng lớn. Điều này gọi là quét khối lượng hay quét phổ khối. Ion phân tử có số khối ký hiệu là M +. Sự phá vỡ phụ thuộc vào cấu tạo chất, phương pháp bắn phá và năng lượng bắn phá. Quá trình này gọi là quá trình ion hóa. Hình 1.7. Phổ EI-MS và cơ chế phân mảnh của benzamid Khi phân tích phổ khối lượng là tìm mối liên quan giữa các số khối xuất hiện trên phổ khối lượng để tìm được khối lượng phân tử và cấu tạo phân tử dựa trên cơ chế phá vỡ phân tử. Đây cũng là thông tin để kết luận chính xác cấu trúc phân tử của chất cần nghiên cứu khi kết hợp những phương pháp phổ hiện đại với nhau. 1.2. Nhóm hợp chất quinoline 1.2.1. Giới thiệu chung Quinoline là hợp chất dị vòng quan trọng, có hoạt tính sinh học quý như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư… Do có hoạt tính sinh học này nên Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn việc tổng hợp các hợp chất này rất được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [1]. Công thức phân tử của quinoline là C9H7N, khối lượng phân tử: 129.16 đvC Quinoline Xét về mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử nitơ đều ở trạng thái lai hóa sp2. Các orbital p của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm, cũng xen phủ với các orbital p của vòng benzene tạo thành một hệ liên hợp khép kín trong toàn bộ phân tử phẳng. Tổng số điện tử π trong hệ liên hợp này là 10, thỏa mãn điều kiện 4n + 2 cho nên hệ liên hợp có tính thơm. Trên nguyên tử nitơ ngoài đôi điện tử π của liên kết C=N tham gia vào hệ liên hợp nói trên vẫn còn một đôi điện tử tự do phân bố trên orbital sp2 và nguyên tử nitơ này sẽ thể hiện tính base. 1.2.2. Hoạt tính chống ký sinh trùng sốt rét Vào năm 1820 một hợp chất có khung quinine được phân lập từ cây Canh-kina, bởi các nhà khoa học người Pháp Pierre Joseph Pelletier và Joseph Bienaime Caventou được đặt tên là quinine, xuất phát từ tên tiếng Tây Ban Nha gọi tên thực vật trên là quina. Hợp chất này đã được phát hiện có khả năng chống ký sinh trùng sốt rét, được sử dụng điều trị sốt rét những năm đầu thế kỷ XX. Dựa trên khung cơ bản này, người ta đã tổng hợp hàng loạt các dẫn chất và phát hiện chloroquine và mefloquine có hoạt tính chống sốt rét mạnh hơn so với quinine. 1 2 3 Nhóm chất quinoline có khả năng ức chế mạnh ký sinh trùng sốt rét khi có các nhóm thế ở các vị trí C-2, C-4 và C-8. Cơ chế hoạt động của nhóm thuốc này đến nay chưa thực sự rõ ràng, có nhiều giả thiết khác nhau nhưng người ta tin rằng các hợp chất quinoline ức chế quá trình polyme hóa của nhân heme của ký sinh trùng, ngăn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn chặn quá trình polyme hóa trong bào chất (cytoplasma) để hình thành hemozoin dẫn đến sự tích tụ quá nhiều heme tự do là nguồn gây độc cho tế bào của ký sinh trùng. 1.2.3. Hoạt tính kháng sinh Các hợp chất quinoline có chứa nhóm thế cacboxilic tại vị trí C-3 và nhóm ketone tại vị trí C-4 có hoạt tính kháng sinh mạnh, nhóm chất này được biết đến với tên gọi khác là kháng sinh dòng quinolone. Thế hệ đầu tiên của nhóm kháng sinh này là acid nalidixic, sau đó người ta đã thiết kế các dòng kháng sinh thuộc thế hệ thứ hai, thế hệ thứ ba của quinolone được phát triển nhờ gắn thêm các nhóm thế ở các vị trí N-1, C-6 và C-7 trên khung quinoline. Nhóm quinolone có phổ kháng khuẩn rộng, kháng được hầu hết các vi khuẩn thuộc cả hai nhóm Gram (-) và Gram (+), đặc biệt khi gắn thêm flo vào vị trí C-6 đã tạo ra nhiều dòng kháng sinh mới có nhiều ưu điểm vượt trội. Ví dụ, một số kháng sinh thuộc quinolone: kháng sinh thế hệ thứ 2 như norfloxacin, oflocacine, ciprofloxacine… kháng sinh thế hệ 3 như sparfloxacine, levofloxacine, DU-6859, các Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn kháng sinh này có thể kháng được nhiều dòng vi khuẩn gây bệnh nguy hiểm trong đó có treptococci và stamphylococci. 1.2.4. Hoạt tính chống ung thư Nhóm chất quinoline có khả năng kháng ung thư mạnh với cơ chế lý thú và can thiệp chọn lọc vào quá trình phát triển của tế bào ung thư. Các hợp chất quinoline hiện nay đang được sử dụng trong lâm sàng để điều trị nhiều loại ung thư, ví dụ camptothecin và iriotecan đây là hai hợp chất thuộc nhóm quinoline. Hợp chất camptothecin được phân lập từ loài thực vật Camptotheca acuminate khả năng gắn kết mạnh mẽ với enzym tháo xoắn DNA topoisomerase và làm bền hóa trạng thái xoắn của DNA làm cho DNA không thể tháo xoắn để tiếp tục nhân bản theo chu trình phát triển, tế bào ung thư sẽ bị chết theo lập trình. Do có hoạt tính lý thú nên các nhà hóa học không ngừng nghiên cứu để tìm ra các phương pháp mới tổng hợp các hợp chất quinolone. 1.3. Nhóm hợp chất piperazindione Piperazindione là lớp cấu trúc phổ biến nhất được tìm thấy trong tự nhiên, có nhiều hoạt tính sinh học quý như: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn R H O OR O OH MeO N O R2 O OH N N HN N H R1 N N H H N N H O O ( 17 ) Cyclotryprostatin A, R= H (19) Cyclotryprostatin C, R 1 = H, R 2=OH ( 18 ) Cyclotryprostatin B, R= Me (20 ) Cyclotryprostatin D, R 1 = R 2 = H (15) Tryprostatin A, R= OMe (16) Tryprostatin B, R= H O MeO O N NH N N H N NH HN O O (21) Fumitremorgin C (22) (-)-Phenylahistin Tryprostatins A (15) và B (16) có hoạt tính ức chế khối u [5,6], Cyclotryprostatin A-D (17-20) có hoạt tính ức chế chu kỳ phát triển tế bào động vật có vú [7], Fumitremorgin C (21) là một chất ức chế BCRP/ABCG2 làm kháng trung gian trong hóa trị liệu để điều trị ung thư vú [8], phenylahistin (22) có hoạt tính ức chế trùng hợp tubulin [9,10] chúng là những hợp chất tiềm năng để phát triển các loại thuốc chống ung thư. Những hợp chất này được tìm thấy trong thiên nhiên và có nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm đặc biệt là khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư nên được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp [11,12]. Bên cạnh đó, khung piperazindione còn là các synthon quan trọng được sử dụng trong tổng hợp toàn phần và bán tổng hợp nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học mạnh như saframycin và eteinascindin… O O NH N N H O NH NH HN O HN 23 (Requef otine) HN O 25 Cyclo(Phe-Trp) O O O NH HN O 26 Cyclo(Phe-His) NH N NH HN NH HN N O 24 Cyclo(Trp-His) N NH NH N NH O 27 Cyclo(Phe-dehydroHis) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN NH HN O 28 Cyclo(Lue-Trp) http://lrc.tnu.edu.vn Hình 1.8. Một số hợp chất diketopiperazin Các hợp chất piperazindione không chỉ là một lớp cấu trúc phổ biến của tự nhiên mà còn có khả năng liên kết với một phạm vi rộng với các thụ thể. Nhờ tính chất đó các piperazindione là đối tượng cho việc nghiên cứu phát triển thuốc. Cấu trúc của piperazindione đơn giản nhất là một bộ khung dị vòng 6 cạnh, có thể đưa các nhóm thế vào sáu vị trí khác nhau và kiểm soát lập thể lên tới bốn vị trí. Năm 2000, nhóm nghiên cứu của Yoshio Hayashi đã tổng hợp toàn phần dẫn xuất phenylahistin và aurantiamin [13]. Yoshio Hayashi và cộng sự đã tổng hợp nhiều dẫn xuất của plinabulin với sự thay thế vòng imidazol bằng các vòng thơm khác và nhóm benzyl bằng các aryl [14]. Kết quả đã nhận được hai hợp chất mới 30a và 30b có hoạt tính gây độc tế bào ung thư với IC5o tương ứng là 2,6 nM và 1,4 nM[14;15]. Các phức ferrocene có khả năng gây độc nhiều loại tế bào ung thư thực nghiệm, phức này có hoạt tính dựa trên phản ứng oxy hóa tại tế bào để nhận được các ferrocenium có trung tâm oxy hoạt động (ROS), các ROS này tấn công vào DNA của tế bào ung thư theo cơ chế ankyl hóa [16,17]. Nhóm nghiên cứu của Anna Wieczorek đã tổng hợp nhiều dẫn chất lai của plinabulin với các phức ferrocene nhờ thay thế nhánh phenyl bằng ferrocyl đồng thời có sự thay thế nhánh imidazol bằng các nhóm chức khác nhau. Các hợp chất này đều thể hiện hoạt tính ức chế mạnh tubulin [18]. Năm 2008, Yuri Yamazaki và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất mới của plinabulin nhờ thay thế nhóm imidazole bằng nhóm oxazole nhận được hợp chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư HT-29 ở nồng độ 4 nM (mạnh hơn so với plinabulin) [19]. Tiếp theo, năm 2009 và 2010, nhóm nghiên cứu này lại tổng hợp nhiều hợp chất lai nhạy sáng nhờ gắn bitinyl peptit ở vị trí số 4 của benzophenon hoặc gắn vào nhóm tert-butyl của vòng oxazol. Các hợp chất này có hoạt tính tương đương nhưng khả năng tương thích tốt với tubulin ở vùng xung quanh giữa α và β-tubulin [20,21]. Do có nhiều tác dụng dược lý quý báu mà hợp chất piperazindione đã thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. 1.4. Mục tiêu của luận văn Quinoline và piperazindinone đều là các nhóm chất dị vòng có cấu trúc hoá học rất phức tạp, đặc biệt khi các khung cấu trúc này có liên kết với nhiều nhóm thế Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn