Tài liệu Nhận xét nồng độ homocystein máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp tại khoa khám bệnh theo yêu cầu bệnh viện bạch mai

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường là bệnh lý rối loạn chuyển hóa glucid mạn tính khá phổ biến trên thế giới. Tỷ lệ bệnh ngày càng gia tăng đặc biệt ở các nước đang phát triển như khu vực châu Á – Thái Bình Dương trong đó có Việt Nam. Trong số các bệnh nhân đái tháo đường thì đái tháo đường type 2 chiếm tỷ lệ >90% [1], [2], [3]. Hàng năm việc chăm sóc và điều trị cho bệnh nhân Đái tháo đường đã tiêu tốn một lượng ngân sách rất lớn. Ước tính ở Mỹ, chi phí cho việc điều trị chăm sóc bệnh đái tháo đường mất trên 100 tỷ USD mỗi năm. Theo thống kê này, chi phí cho một người bệnh đái tháo đường cao gấp 2,5 lần so với người không bị đái tháo đường [4]. Đái tháo đường gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm, ảnh hưởng tới đời sống và tuổi thọ người bệnh. Các biến chứng này không những để lại di chứng nặng nề cho người bệnh mà còn là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong đặc biệt là ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 do bệnh thường được phát hiện muộn. Nhiều nghiên cứu cho thấy có tới 50% bệnh nhân đái tháo đường type 2 khi phát hiện đã có biến chứng [5]. Đái tháo đường type 2 thường gây biến chứng vi mạch lẫn biến chứng mạch máu lớn đồng thời là nguyên nhân gây tử vong của 70% bệnh nhân [6]. Trong những năm gần đây nhiều tác giả trong và ngoài nước đã chú ý đến yếu tố nguy cơ cho sự xuất hiện sớm các biến chứng trên bệnh nhân đái tháo đường type 2, trong đó có nồng độ homocystein máu. Homocystein đang được nổi lên như là một yếu tố nguy cơ độc lập mới, sánh ngang với tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, các yếu tố viêm…cho sự phát triển bệnh lý tim mạch hơn thập niên vừa qua. Homocystein được xem là một acid amin xấu, được tạo thành từ quá trình khử nhóm methyl của acid amin methionin. 2 Homocystein đã được biết đến là một yếu tố nguy cơ độc lập cho các bệnh lý tim mạch. Tăng Homocystein máu kết hợp với tăng huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 tác động cộng lực làm tăng các nguy cơ xuất hiện nhiều biến chứng như: Xơ vữa động mạch, bệnh lý về thận, thần kinh, đột quỵ, tim mạch và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Vì vậy phát hiện sớm tăng homocystein sẽ ngăn chặn sự phát triển các biến chứng và giảm tần suất tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về mối tương quan giữa nồng độ homocysteine với sự phá hủy thành mạch. Các công trình này cho thấy sự liên quan chặt chẽ giữa nồng độ homocystein và bệnh mạch vành, tai biến mạch não, bệnh lý cầu thận, bệnh lý võng mạc ở bệnh nhân đái tháo đường. Ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về homocysteine nhưng còn ít công trình nghiên cứu về mối liên quan giữa homocysteine máu với các giai đoạn tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Chính vì lý do đó chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nhận xét nồng độ Homocystein máu ở bệnh nhân Đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp tại khoa Khám bệnh theo yêu cầu Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu: 1 Nhận xét nồng độ Homocystein máu ở bệnh nhân Đái tháo đường type 2 có tăng huyết áp. 2 Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ Homocystein máu với một số yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng khác ở bệnh nhân Đái tháo đường type 2. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Đái Tháo Đường 1.1.1. Định nghĩa - Định nghĩa: Đái tháo đường là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân, bệnh đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết Insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai [7]. Các rối loạn này có thể đưa đến các biến chứng cấp tính (tình trạng hôn mê) và về lâu dài sẽ gây các biến chứng mạn tính trên nhiều cơ quan, chủ yếu là các mạch máu nhỏ và mạch máu lớn. 1.1.2. Dịch tễ bệnh ĐTĐ Đái tháo đường là một bệnh khá phổ biến ở hầu hết các quốc gia trên thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh rất khác nhau tùy theo địa dư, chủng tộc, mức sống và lối sống. Tỷ lệ này tăng lên cùng với tuổi, mức sống, thành thị cao hơn nông thôn, các nước phát triển cao hơn các nước chậm phát triển [8]. Theo số liệu của hiệp hội Đái tháo đường thế giới (IDF) năm 2007 trên thế giới có 246 triệu người mắc Đái tháo đường, chiếm 6,0% dân số. Năm 2010, con số này là 284,6 triệu, chiếm 6,4% dân số toàn thế giới, riêng vùng Đông- Nam Á là 58,7 triệu, tương đương 7,6% dân số trong vùng. Ước tính số người mắc trên toàn thế giới sẽ tăng lên đến 300 triệu vào năm 2025; và tới 438,4 triệu (7,7%) vào năm 2030; vùng Đông Nam Á tỷ lệ mắc đái tháo đường là 9,1%, với 101 triệu người [9]. Thống kê năm 2000 riêng tại Mỹ cho thấy có 17 triệu người bị mắc bệnh đái tháo đường (8,6%) trong đó có 5,9 triệu người bị đái tháo đường nhưng chưa được chẩn đoán và có 1 triệu người được chẩn đoán mới mắc mỗi năm [10]. 4 Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh ĐTĐ cũng ngày càng gia tăng một cách đáng lo ngại. Thành phố Hà Nội Huế TP. Hồ Chí Minh Năm 1991 2002 2003 1993 1994 2003 Tác giả Lê Huy Liệu Nguyễn Huy Cường Tạ Văn Bình Trần Hữu Dàng Mai Thế Trạch Tạ Văn Bình ĐTĐ 1,1% 2,42% 5,8% 0,98% 2,68% 4,7% Theo phân loại của IDF và WHO tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ ở Việt Nam nằm trong khu vực hai (tỷ lệ 2- 4,99%), tương tự các nước trong khu vực như Trung Quốc, Thái Lan, Indonesia [9]. 1.1.3. Phân loại ĐTĐ [11] + Đái tháo đường type 1 (Đái tháo đường phụ thuộc Insulin): Phần lớn xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi và thường có cơ chế do tự miễn. Loại này chiếm khoảng 5-10% tổng số bệnh nhân đái tháo đường. Tế bào Beta bị phá hủy thường đưa đến thiếu hụt insulin tuyệt đối. + Đái tháo đường type 2 (Đái tháo đường không phụ thuộc Insulin): Chủ yếu ở người trưởng thành nhưng bệnh đang gia tăng, gặp ở những người trẻ tuổi, thậm chí cả trẻ em. Thể bệnh đái tháo đường này chiếm xấp xỉ 90-95% trong toàn bộ các trường hợp bệnh đái tháo đường. Kháng Insulin kết hợp thiếu Insulin tương đối hoặc giảm tiết Insulin. + Đái tháo đường thai kỳ (GDM): Là trường hợp rối loạn dung nạp Glucose được chẩn đoán lần đầu tiên khi có thai. Mặc dù đa số trường hợp khả năng dung nạp glucose có cải thiện sau thời gian mang thai, nhưng vẫn có nguy cơ phát triển thành bệnh ĐTĐ type 2 về sau này. + Đái tháo đường khác: . Đái tháo đường do tụy: Viêm tụy, Xơ tụy. . Bệnh nội tiết khác: Hội chứng Cushing, Basedow, To đầu chi. . Do thuốc hoặc hóa chất: Glucocorticoid, Thiazid, T3, T4. 5 . Do di truyền: Turner, Klaifenter, Down. - Tiêu chuẩn chẩn đoán: Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo ADA (Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ) năm 2013 [12]: Chẩn đoán đái tháo đường khi có một trong các tiêu chuẩn dưới đây: + Glucose máu lúc đói (nhịn ăn 8-14h) ≥ 7mmol/l (126mg/dl) trong hai buổi sáng khác nhau,định lượng ít nhất 2 lần. + Glucose huyết tương bất kỳ ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl) kèm theo các triệu chứng của tăng đường máu (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút). + Glucose máu huyết tương 2h sau khi uống 75g glucose ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl) (nghiệm pháp tăng đường huyết). + HbA1c (định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp) ≥ 6,5% 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh Đái tháo đường type 2 Có 2 cơ chế cơ bản trong bệnh sinh của đái tháo đường type 2, đó là do sự đề kháng insulin và rối loạn tiết insulin. Ngoài ra còn có vai trò của yếu tố gen và môi trường [13], [14]. - Rối loạn tiết insulin: Ở người bình thường, khi đường máu tăng sẽ xuất hiện tiết insulin sớm và đủ để có thể kiểm soát nồng độ đường máu. Đối với người bị đái tháo đường, bài tiết insulin với kích thích tăng đường máu chậm hơn (không có pha sớm, xuất hiện pha muộn). - Kháng insulin: Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như ở người bình thường. Khi tế bào Beta không còn khả năng tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, đường máu lúc đói sẽ tăng và xuất hiện đái tháo đường. Kháng Insulin chủ yếu ở gan, cơ, mô mỡ. Hậu quả của sự đề kháng insulin: + Tăng sản xuất glucose ở gan. + Giảm thu nạp glucose ở ngoại vi. + Giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi. 6 1.1.5. Các yếu tố nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ Béo phì, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu là ba yếu tố nguy cơ chính của đái tháo đường. Đây là nhân tố chính thúc đẩy làm xuất hiện bệnh, đồng thời làm cho bệnh nặng lên. - Tăng huyết áp: Đái tháo đường và tăng huyết áp là hai bệnh cảnh phối hợp nhau, chúng làm gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch và thận. Tăng huyết áp có thể xuất hiện trước hoặc sau khi có biểu hiện trên lâm sàng của bệnh đái tháo đường. Tỷ lệ Tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 tăng theo tuổi đời, tuổi bệnh, chỉ số khối cơ thể. Tăng huyết áp ở người mắc bệnh đái tháo đường có rất nhiều cơ chế, nhiều yếu tố phối hợp nhau làm thúc đẩy các biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn xuất hiện sớm, tổn thương nặng nề hơn, do vậy đòi hỏi việc điều trị tăng huyết áp phải chặt chẽ hơn, mục tiêu kiểm soát huyết áp ở người đái tháo đường phải thấp hơn ở người tăng huyết áp mà không có bệnh đái tháo đường, đặc biệt trong những trường hợp có tổn thương thận. Kiểm soát huyết áp là điểm cốt yếu trong phòng ngừa biến chứng tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường vì có đến ¾ số bệnh nhân đái tháo đường tử vong liên quan đến biến chứng tim mạch [15]. Một số đặc điểm tăng huyết áp trên bệnh nhân đái tháo đường là [16]: + Tăng nhạy cảm với muối natri. + Thể tích tuần hoàn tăng. + Thường tăng huyết áp tâm thu đơn thuần. + Mất trũng về đêm của biểu đồ tăng huyết áp. + Hạ huyết áp tư thế đứng, do đó cần đo huyết áp thay đổi tư thế mỗi lần khám. + Tăng đông, tăng kết tập tiểu cầu. - Rối loạn lipid máu: Các rối loạn chuyển hóa lipid huyết thanh làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường, thay đổi chức năng nội mạc mạch máu, 7 tăng nguy cơ biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường. Người mắc bệnh đái tháo đường type 2 có tỉ lệ rối loạn chuyển hóa lipid cao gấp 2-3 lần những người không bị mắc bệnh đái tháo đường [17]. Qua nhiều nghiên cứu người ta thấy rằng có tới 54-77% số bệnh nhân đái tháo đường type 2 có nồng độ cholesterol toàn phần cao. Khoảng 20% bệnh nhân có tăng triglycerid hoặc giảm HDL-C [18]. Giảm HDL-C là một yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành ở bệnh nhân đái tháo đường, nhiều nghiên cứu cho thấy, khi HDL < 0.9 mmol/l thì nguy cơ bệnh mạch vành tăng cao. Tăng LDL-C cũng rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 và có liên quan đến tình trạng kháng insulin. - Quá cân và béo phì. Quá cân và béo phì từ lâu đã được xác định là yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường type 2. Do ăn uống chất nhiều năng lượng, ít vận động thể lực do đó nguy cơ người béo phì ngày càng tăng. Béo phì là tình trạng dư thừa khối lượng mỡ trong cơ thể gây ra hậu quả xấu cho sức khỏe. Năm 1985 béo phì được Tổ chức y tế thế giới ghi nhận là một trong những yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ không phụ thuộc Insulin [19]. Ở người béo phì, lượng mỡ phân bố ở bụng nhiều dẫn đến tỉ lệ vòng bụng/vòng mông cao hơn bình thường. Béo bụng có liên quan chặt chẽ với hiện tượng kháng insulin do thiếu hụt sau thụ thể trong tác dụng của insulin dẫn đến sự thiếu insulin tương đối do giảm số lượng thụ thể ở các mô ngoại vi (chủ yếu mô cơ, mô mỡ). Do tính kháng insulin cộng với giảm tiết insulin dẫn tới giảm tính thấm màng tế bào đối với glucose ở tổ chức cơ và mô mỡ, ức chế quá trình phosphoryl hóa và oxy hóa glucose, làm chậm quá trình chuyển hóa hydratcacbon thành mỡ, giảm tổng hợp glucose ở gan, tăng tân tạo đường mới [20]. 8 Tạ văn Bình (2003), Nguyễn Kim Lương, Thái Hồng Quang (2000) và một số tác giả khác cho thấy tỷ lệ béo trung tâm chiếm khoảng 39,6% [21], [22]. - Các yếu tố nguy cơ khác: + Phụ nữ có tiền sử đẻ con >4 kg. + Phụ nữ đã từng bị bệnh đái tháo đường trong lúc mang thai. + Trong gia đình có chị em gái hoặc em trai bị bệnh đái tháo đường. + Có cha mẹ ruột bị bệnh đái tháo đường. + Người cao tuổi từ 45-65 tuổi ít hoạt động. 1.1.6. Các biến chứng của bệnh Đái tháo đường 1.1.6.1. Các biến chứng cấp tính của bệnh nhân Đái tháo đường [7],[14] - Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu: Thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. - Hôn mê nhiễm toan Ceton: Thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường typy 1. - Hôn mê nhiễm toan Acid Lactic: Thường do tác dụng phụ của điều trị Metformin. - Hôn mê hạ đường máu: Do điều trị làm giảm đường huyết <3.9mmol/l. 1.1.6.2. Các biến chứng mạn tính [7] Đái tháo đường là bệnh mạn tính, diễn biến kéo dài thường sớm xuất hiện các biến chứng. Biến chứng đái tháo đường thường xảy ra cùng một lúc ở những cơ quan khác nhau. Thời gian tăng glucose máu càng dài thì nguy cơ của các biến chứng mạn tính càng tăng. Bệnh nhân đái tháo đường type 2 thường có một thời gian dài tăng glucose máu mà không được phát hiện, do vậy nhiều bệnh nhân khi mới được chẩn đoán đái tháo đường type 2 thường xuất hiện nhiều biến chứng ở một số cơ quan đích. Biến chứng mạn tính phân thành hai loại: Biến chứng mạch máu và Biến chứng không phải mạch máu. a. Biến chứng mạch máu: 9 - Biến chứng mạch máu nhỏ: Tổn thương dày màng đáy vi mạch và gây dễ vỡ thành mao mạch. Chính vì vậy làm chậm dòng chảy các mạch máu gây tăng tính thấm mao mạch. + Biến chứng võng mạc ĐTĐ: Bệnh võng mạc do đái tháo đường là một nguyên nhân thường gặp gây mù lòa. Tổn thương võng mạc được chia làm 2 loại: Bệnh võng mạc ĐTĐ tăng sinh và bệnh võng mạc ĐTĐ không tăng sinh. Ngoài bệnh lý võng mạc mắt, ở bệnh nhân đái tháo đường hay gặp là đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp. + Biến chứng thận: . Tổn thương cầu thận có 2 dạng xơ hóa ổ hoặc lan tỏa hoặc phối hợp cả hai. Tổn thương thận sẽ nặng lên do các bệnh lý phối hợp như nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát, viêm thận kẽ… Tiến triển qua các giai đoạn: Giai đoạn đầu, im lặng: tăng mức lọc cầu thận. Albumin niệu vi thể 30-300mg/ngày Albumin niệu đại thể >500 mg/ngày (Mức lọc cầu thận giảm 1ml/1 tháng) có thể kèm theo hội chứng thận hư (Kimmelstiel-Wilson) Suy thận giai đoạn cuối. . Các biến chứng thận khác như viêm hoại tử đài bể thận ít găp hơn. + Biến chứng thần kinh: Biến chứng thần kinh do đái tháo đường thường gặp nhất và là biến chứng vi mạch thường gặp nhất ở bệnh nhân đái tháo đường. Tăng Glucose máu mạn tính gây mất myelin của sợi thần kinh, dẫn đến mất chức năng của nó. Có nhiều giả thiết về quá trình sinh bệnh học bệnh thần kinh đái tháo đường, bao gồm sự hình thành các sản phẩm glycat hóa muộn, tăng sorbitol, tăng hoạt tính protein kinase. Tất cả đều gây phá hủy mao mạch nuôi dưỡng thần kinh. 10 - Bệnh mạch máu lớn: Đái tháo đường là một trong các yếu tố nguy cơ lớn gây ra xơ vữa động mạch. Xơ vữa động mạch xảy ra sớm hơn, lan rộng hơn và gây ảnh hưởng tới các động mạch ở xa mạch máu lớn. + Bệnh lý mạch vành: Nhiều nghiên cứu dịch tễ đã chứng minh bệnh nhân đái tháo đường type 2 có nguy cơ bệnh mạch vành cao gấp 2-4 lần so với người không bị Đái tháo đường. Khi dòng máu đến tim giảm sẽ có cơn đau thắt ngực, tắc động mạch hoàn toàn sẽ gây nhồi máu cơ tim. + Bệnh lý mạch máu ngoại biên: Bệnh lý mạch máu ngoại biên thể hiện chủ yếu bằng viêm động mạch chi dưới. Bệnh mạch máu ngoại vi dễ dẫn đến loét, hoại tử chân, phải cắt cụt [23],[24]. b. Biến chứng không phải mạch máu: - Bệnh lý thần kinh tự động: + Hệ tim mạch: Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp tư thế và kém dung nạp khi gắng sức. + Hệ tiêu hóa: Rối loạn chức năng thực quản, liệt dạ dày, tiêu chảy, táo bón thường xảy ra về đêm. + Hệ niệu sinh dục: Rối loạn cương, xuất tinh trào ngược, bàng quang thần kinh, bất lực nam. + Thần kinh mạch máu: Suy yếu tưới máu ở da, không dung nạp nhiệt độ cao, khô da. + Chuyển hóa: Mất nhạy cảm với hạ đường huyết, làm cho triệu chứng hạ đường huyết khó được nhận biết như đổ mồ hôi và đánh trống ngực. - Bệnh lý thần kinh: Bệnh lý thần kinh xa gốc đối xứng do đái tháo đường, bệnh lý thần kinh gốc do đái tháo đường, biến chứng thần kinh tại chỗ (tổn thương dây thần kinh sọ não, viêm đơn dây thần kinh hay viêm đa dây thần kinh). - Bệnh lý nhiễm trùng: Viêm da, lao phổi, viêm bàng quang. 11 - Biến chứng bàn chân: Biến chứng bàn chân nặng trong bệnh đái tháo đường bao gồm loét, bệnh xương khớp (bàn chân Charcot) và cắt cụt chi. Tổn thương bàn chân đái tháo đường là hậu quả của bệnh lý thần kinh ngoại biên do giảm nhạy cảm và rối loạn thần kinh tự động và thiếu máu do xơ vữa của các mạch máu ở chân. Nhiễm trùng gây ra những hoại tử mô rộng, tạo nên các vết loét bàn chân do đái tháo đường. 1.2. Homocystein Năm 1969 Mc Cully là người đầu tiên đã phát hiện mối liên quan giữa tăng nồng độ homocystein và bệnh lý xơ cứng động mạch, và trong thập niên qua nhiều nghiên cứu lâm sàng về homocystein huyết thanh với xơ vữa thành mạch ở các nước phát triển cho thấy có sự tương quan mạnh giữa nồng độ homocystein và bệnh lý tắc nghẽn mạch vành, mạch máu não và mạch máu ngoại biên [25]. 1.2.1. Cấu trúc và các dạng Homocystein trong huyết thanh Homocystein là acid amin chứa Sulfur tạo ra trong quá trình chuyển hóa methionine, một acid amin cần thiết có từ thức ăn. Trong huyết thanh homocystein tồn tại ở các dạng tự do và kết hợp: [26] [27] - Dạng tự do: chiếm khoảng 1% HOOC–CH–CH2–CH2–SH NH2 - Dạng kết hợp; + Dạng 2 phân tử homocystein kết hợp với nhau bằng cầu disulfua (Hcy-Hcy): chiếm 5-10% NH2 HOOC–CH–CH2–CH2–S HOOC–CH–CH2–CH2–S 12 NH2 + Dạng 1 phân tử hcy kết hợp với 1 phân tử cystein bằng cầu disulfua (hcy-cystein): chiếm 5-10% NH2 HOOC–CH–CH2–CH2–S HOOC–CH–CH2–S NH2 +Dạng kết hợp với Albumin: Là dạng chủ yếu, chiếm 70% HOOC–CH–CH2–CH2–S– albumin NH2 Định lượng homocystein toàn phần (tHcy) trong huyết thanh là bao gồm tất cả các dạng trên, dựa theo nguyên lý miễn dịch huỳnh quang cạnh tranh. Bình thường giá trị này ở người khỏe mạnh là 10 µmol/l (từ 5-10 µmol/l), giá trị này thay đổi theo tuổi và giới: ở trẻ em nồng độ tHcy thấp và tương tự nhau ở cả hai giới; ở tuổi thiếu niên tHcy tăng lên đáng kể; ở nam nhiều hơn nữ; ở người già, tHcy tăng cao hơn, có thể là do hậu quả của thiếu hụt vitaminB, acid Folic, suy giảm chức năng thận [28] và những thay đổi khác liên quan đến tuổi già [26]. Ngoài ra, ở phụ nữ có thai nồng độ tHcy sẽ giảm xuống còn một nửa và trở lại bình thường 2 - 4 ngày sau khi sinh [29], phụ nữ sau mãn kinh nồng độ tHcy sẽ tăng lên [30]. 1.2.2. Sự tạo thành và chuyển hóa Homocystein 1.2.2.1. Sự tạo thành Homocystein Homocystein được tạo thành từ methionine (Met) bằng quá trình loại bỏ nhóm methyl. Qúa trình này xảy ra như sau: - Hoạt hóa nhóm metyl của met bằng phản ứng tạo S- adenosyl methionin (SAM) từ ATP và methionin dưới tác dụng của MAT (Methionin Adenosyl Transferase). ATP + Met MAT S- Adenosyl Methionin (SAM) 13 - SAM là chất cung cấp metyl sinh học quan trọng cho nhiều quá trình metyl hóa phospho lipid, protein, cathecolamin sản phẩm của các quá trình metyl hóa đó là: S-Adenosyl Homocysteine (SAH) SAM + R SAH + RCH3 - SAH bị phân hủy tạo thành Hcy. Đây là phản ứng thuận nghịch: SAH +H2O -H2O Adenosine + Hcy 1.2.2.2. Sự chuyển hóa của Homocystein Homocystein được chuyển hóa theo 2 con đường: - 50% homocystein chuyển hóa theo con đường chuyển đổi sulfur với serin tạo thành cystathionin rồi tách thành cystein và alpha – ketobutyrat. - 50% tham gia vào chu trình metyl hóa tạo methionin. +Tái methyl hóa để tạo thành methionin: Quá trình này xảy ra ở phần lớn các mô, homocystein nhận nhóm methyl trong phản ứng xúc tác bởi men methionine synthase (MS). VitaminB12 (Cobalamin) là đồng yếu tố (Cofactor) cần thiết cho MS. Ở một số ít các mô như gan chức năng này được thực hiện nhờ enzym betaine homocystein methyl transferase (BHMT). N5methyl-tetrahydrofolate là cơ chất cho methyl trong phản ứng này, chức năng N5, N10-methyl enetetrahydrofolate reductase (MTHF) là chất xúc tác trong quá trình tái methyl hóa. + Con đường thứ 2 là đường chuyển Sulfur, xảy ra khi hiện diện quá nhiều methionine hay đòi hỏi nhu cầu tổng hợp cystein, trong đường này homocystein kết hợp với serine tạo thành cystathionine nhờ sự xúc tác của enzym cystathionine beta-synthase (CBS) có cofactor là vitamin B6. Cystathionine sau đó thủy phân tạo cystein có thể kết hợp glutathione hay chuyển hóa Sulfate và bài tiết qua thận. 14 Sơ đồ 1.1: Sơ đồ chuyển hóa của Hcy [31] Chú thích: CBS : Cystathionine- β-synthetase MAT : Methionine adenosyl transferase MS : Methionine synthetase MTHF : 5,10- Methylenetetrahydrofolatreductase BHMT : Betain homocysteine methyltransferase SAM : S- adenosylmethionine SAH : S-adenosylhomocysteine THF : Tetrahydrofolat 15 1.2.2.3. Điều hòa chuyển hóa Homocystein [31] - Khi methionin thấp ->S-Adenosyl methionin thấp, homocystein sẽ chuyển hóa trực tiếp theo con đường tái metyl hóa tạo thành methionin dưới tác động của enzym MS có chất xúc tác là enzym B12. Cơ chất của phản ứng này là metyltetrahydrofolate reductase (MTHFR). Enzym này có ảnh hưởng gián tiếp, mạnh mẽ lên quá trình gắn metyl của homocystein. - Khi Methionin cao ->S-Adenosyl methionin cao homocystein sẽ chuyển hóa theo con đường tạo thành cystathionine và cystein bởi hai phản ứng phụ thuộc vitamin B6. Bất kỳ sự mất cân bằng nào trong quá trình chuyển hóa homocystein đều dẫn đến tăng nồng độ homocystein trong máu. Nếu xảy ra sự sai sót, thiếu hụt hay mất cân đối của một trong các enzym bao gồm cả vitamin của quá trình chuyển hóa đều làm suy giảm chu trình metyl hóa và làm tăng nồng độ homocystein. 1.2.3. Nguyên nhân gây tăng Homocystein Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có nhiều nguyên nhân gây tăng homocystein trong máu, nhưng nguyên nhân chủ yếu là: - Do thiếu hụt hay mất cân bằng enzym MS, MTHFR. - Do dinh dưỡng: Chính là sự thiếu hụt các vitamin cofactor (Acid Folic, Vitamin B12, B6) cần thiết cho quá trình chuyển hóa homocystein. Selhub và cộng sự đã báo cáo rằng sự thiếu hụt một hay nhiều vitamin nhóm B là yếu tố góp phần tương ứng 2/3 trường hợp tăng homocystein máu [32]. Cung cấp vitamin có thể bình thường hóa nồng độ homocystein trong máu. Bất kỳ sự thiếu hụt một enzym hay một số coenzym có liên quan sẽ dẫn đến tăng homocystein trong tế bào và bài xuất vào máu gây tăng homocystein máu. 16 - Do các nguyên nhân khác: + Một số yếu tố khác ảnh hưởng đến nồng độ homocystein trong máu là các bệnh lý liên quan như: tăng creatinine ở bệnh nhân suy thận, đặc biệt giai đoạn cuối, bệnh về gan, bệnh nhược giáp, bệnh lý thiếu máu ác tính, các bệnh ung thư như: K vú, K tụy, lơ xe mi, bệnh tự miễn [26] [33] …các bệnh này cũng làm tăng nồng độ homocystein trong máu. Một vài loại thuốc thường dùng cũng có thể gây tăng homocystein máu như: metrothexate, theophylin, cyclosporine, thuốc chống động kinh… + Uống cà phê nhiều, rượu, hút thuốc lá hoặc ít hoạt động thể lực. 1.2.4. Cơ chế tác dụng của Homocystein Các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng nồng độ homocystein cao trong máu có thể gây tổn thương mạch máu bằng một trong những cách sau: làm tổn thương các tế bào nội mô, kích thích tế bào cơ trơn thành mạch gián phân, phá hủy thành mạch, ảnh hưởng tới các yếu tố đông máu và Oxy hóa lipoprotein tỉ trọng thấp [34]. Hậu quả là tạo ra nhiều mảng bám làm hẹp lòng mạch gây xơ cứng thành mạch và huyết khối. Tất cả những yếu tố này làm tăng nguy cơ Bệnh mạch vành, Bệnh mạch não và Bệnh mạch máu ngoại vi [25]. - Gây tổn thương tế bào nội mô: trong In vitro đã có nhiều bằng chứng về sự phá hủy của Homocystein lên tế bào nội mô thành mạch [34] [35], người ta nhận thấy có sự bất thường của tế bào nội mô sau khi tiêm homocystein từ 530 ngày, đó là sự bong tróc các mảng tế bào và sự lệch lạc các sợi cơ do lắng đọng lipid giống như tổn thương xơ vữa mạch máu [36]. Ngoài ra, homocystein còn đẩy nhanh quá trình gián phân của tế bào cơ trơn thành mạch, gây phì đại thành mạch, giảm khả năng đàn hồi của mạch máu [37]. Mặc dù cơ chế thực sự gây tổn thương nội mô chưa được biết rõ, nhưng có nhiều bằng chứng cho rằng homocystein đẩy mạch quá trình oxy hóa, tạo ra các gốc tự do. Homocystein ở dạng tự do trong huyết thanh thường nhanh 17 chóng tự oxy hóa tạo thành hỗn hợp disulfides và homo thiolactone. Từ phản ứng tự oxy hóa này sẽ tạo ra hydrogen peroxide(H 202), chất này cùng với nhóm SH của homocystein có thể phản ứng với Fe 2+, Cu2+ trong cơ thể để tạo ra gốc hydroxyl và gốc homocystenyl. Các gốc tự do này sẽ gây ra tình trạng bệnh lý do: Gây độc trực tiếp tế bào, oxy hóa lipid, và phản ứng với oxit nitơ (NO). Nồng độ homocystein cao trong máu cũng sẽ tự oxy hóa tạo ra superoxide. Như vậy, superoxide, hydroxyl và hydrogen peroxide được tạo ra trong suốt quá trình tự oxy hóa homocystein. Các gốc tự do và các chất oxy hóa được sinh ra trong tế bào nội mô sẽ đe dọa chức năng của tế bào do quá trình peroxyl hóa màng tế bào. Nhiều bằng chứng cho rằng homocystein gây tổn thương tế bào nội mô phần lớn do hydrogen peroxide. Harker và cộng sự đã đề nghị trung gian gây tổn thương tế bào nội mô là do hydrogen peroxide dưới cơ chất và tế bào cơ trơn lần lượt phá hủy và đẩy nhanh sự hoạt hóa tiểu cầu và bạch cầu. Ngoài ra, nồng độ Hcy cao còn ức chế hoạt động của enzym glutathionine peroxidase, một enzym có vai trò quan trọng bảo vệ thành mạch, chống lại các tác nhân oxy hóa. Gốc hydroxyl tạo ra còn có khả năng oxy hóa lipid, có thể coi đó là nguyên nhân oxy hóa lipoprotein trọng lượng thấp (LDL-C) thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch [38] [39]. - Gây huyết khối: Tế bào nội mô tổn thương là yếu tố quan trọng thúc đẩy quá trình hình thành huyết khối. Ngoài ra, Homocystein tăng cao còn làm tăng hoạt hóa yếu tố đông máu V và VII, ngăn chặn hoạt động của heparin, giảm hoạt động của protein phản ứng C, tăng quá trình ngưng kết tiểu cầu [40] [41]. Như vậy, Homocystein tăng cao trong máu phá hủy tế bào nội mô thành mạch, thúc đẩy quá trình xơ cứng động mạch và tạo huyết khối, gây tổn thương các động mạch như: Mạch não, mạch vành, mạch ngoại vi…tạo ra những hậu quả nặng nề như: Nhồi máu cơ tim, đột quỵ... 18 1.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ Hcy máu và đái tháo đường Nồng độ homocystein ở bệnh nhân đái tháo đường tăng là do bệnh lý thận không đào thải được homocystein cũng như tình trạng rối loạn hấp thu acid folic, vitamin B12, vitamin B6 nên không chuyển hóa homocystein thành methionin, cystein [42]. Nồng độ Hcy tăng cao trong máu là yếu tố gây phá hủy thành mạch dẫn đến rối loạn chức năng vận mạch, tạo huyết khối gây tổn thương hệ thống mạch máu (cả mạch máu lớn và hệ thống vi mạch). Ở bệnh nhân đái tháo đường với nguy cơ cao về biến chứng mạch máu thì homocystein cũng góp phần gây tổn thương thành mạch ở các cơ quan như: gan, thận, não, mắt…Sự tăng nồng độ homocystein ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 liên quan tới tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch và tăng nguy cơ tử vong [42],[43],[44],[45]. Như vậy, việc tìm hiểu kỹ mối liên quan giữa nồng độ homocystein và đái tháo đường sẽ giúp cho việc chẩn đoán và điều trị sớm biến chứng của đái tháo đường nhằm ngăn chặn sớm sự suy giảm sức khỏe và tàn phế cho người bệnh. 1.2.6. Tình hình nghiên cứu về Hcy máu trên thế giới và Việt Nam 1.2.6.1. Trên thế giới Năm 1962 người ta phát hiện bệnh nhi có homocystein niệu là do rối loạn gen trong quá trình chuyển hóa methionin dẫn tới nồng độ homocystein trong máu tăng cao và cũng làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở người trưởng thành.[46][47]. Theo Okada E và cộng sự (1990) nghiên cứu trên 145 bệnh nhân ĐTĐ type 2 ở Nhật Bản thấy rằng bệnh nhân có nồng độ homocystein máu cao bị xơ vữa mạch vành và tỷ lệ tử vong cũng cao hơn nhóm có nồng độ homocystein máu thấp (p< 0.0009) [48]. 19 Passaro A, Nora ED Italy (2003) cho rằng: nồng độ homocystein có liên quan đến nồng độ đường và HbA1C trong máu. Nó cũng liên quan thuận với thời gian bị bệnh đái tháo đường. Thời gian bị bệnh đái tháo đường < 5 năm nồng độ homocystein thấp hơn bệnh nhân bị bệnh > 10 năm và nguy cơ bị biến chứng mạch ở nhóm bị bệnh > 10 năm cao hơn nhóm < 5 năm (p=0.005) [49]. Rudy A và cộng sự (2005) nghiên cứu 95 bệnh nhân đái tháo đường type 2 cũng cho kết luận tăng homocystein máu dường như là nguyên nhân chính liên quan đến bệnh mạch vành và thiếu máu cơ tim cục bộ (p=0.0097). Mặt khác nghiên cứu cũng cho thấy tăng homocystein máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 là nguyên nhân chính gây tăng tỷ lệ tử vong [50]. Theo Konukoglu và cộng sự thì bệnh nhân đái tháo đường có nồng độ homocystein cao sẽ tăng khả năng bị bệnh tim mạch như tăng huyết áp và rối loạn chuyển hóa lipid. Nghiên cứu về tỉ lệ tử vong ở 1484 bệnh nhân tuổi từ 50-70 ở Hà Lan trong 5 năm của Hogeveen E K, Kostense P J (2000) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có tăng tHcy >14 µmol/l là 25,8%. Tỷ lệ tử vong ở nhóm đái tháo đường có nồng độ homocystein cao là 2,51%, còn nhóm có tăng nồng độ homocystein nhưng không có đái tháo đường là 1,34%. Như vậy tỷ lệ tử vong của bệnh nhân đái tháo đường có nồng độ homocystein máu cao cũng tăng gấp 2 lần so với người không bị đái tháo đường [51]. Kết quả một số công trình nghiên cứu cho thấy việc có thể giảm nồng độ homocystein máu bằng cách bổ sung vitamin B6, B12, folat [52], [53], [48]. 1.2.6.2. Ở Việt Nam Nguyễn Thị Hương (Học Viện Quân Y) nghiên cứu về nồng độ homocysteine ở bệnh nhân tăng huyết áp năm 2006 cho thấy nồng độ tHcy ở nhóm có tăng huyết áp cao hơn nhóm chứng và giá trị Hcy tăng dần theo các giai đoạn THA (P<0,005) [54]. 20 Dương Thị Tuyết (Bệnh viện Bạch Mai) nghiên cứu nồng độ Hcy máu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 năm 2006 cho thấy nồng độ tHcy máu ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn nhóm chứng (p<0,005) [55]. Nguyễn Thị Lan Hương (ĐH Y Hà Nội): Nghiên cứu về tổn thương võng mạc mắt và nồng độ homocystein máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cho thấy nồng độ homocystein máu ở nhóm không có bệnh võng mạc đái tháo đường thấp hơn nhóm bệnh võng mạc đái tháo đường (p<0,001)[56] Công trình nghiên cứu của các tác giả: Nguyễn Đức Hoàng, Lê Thanh Hải, Lê Chuyển, Hoàng Khánh, Huỳnh Dình Chiến, Phan Thị Danh (Bệnh viện Thừa Thiên Huế) nghiên cứu nồng độ homocystein ở bệnh nhân nhồi máu não cấp năm 2004 cho thấy: nồng độ Hcy máu trong nhóm nhồi máu não cấp cao hơn hẳn nhóm chứng có ý nghĩa thống kê (p<0,001). Có sự tương quan thuận giữa nồng độ homocystein máu với hematocrite, ure, creatinin máu [57]. Cao Phi Phong (ĐH YD TP HCM) Bước đầu nhận xết nồng độ homocystein trong huyết thanh ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cấp cho thấy 60% bệnh nhân đột quỵ thiếu máu có sự phối hợp giữa nồng độ homocystein và mảng xơ vữa động mạch [58]. Huỳnh Văn Thuận (BVĐK Bình Định) nghiên cứu hiệu quả điều trị tăng homocystein ở bệnh nhân suy thận mạn bằng chạy thận nhân tạo chu kỳ kết hợp bổ sung acid folic, vitamin B6, vitamin B12 trong 1 tháng cho thấy nồng độ homocystein trong chạy thận đơn thuần giảm từ 26,44 ± 8,65 µmol/l xuống còn 24,48 ± 9,23 µmol/l. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Còn nhóm chạy thận kết hợp bổ sung acid folic, vitamin B6: 1000 µg thì nồng độ homocystein giảm từ 25,64 ± 7,57 µmol/l xuống còn 15,65 ± 3,62 µmol/l. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [59].