Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(2-chlorophenoxy)aniline

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ HỒNG TƢƠI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA DƢỢC THÁNG 12/2013 TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ HỒNG TƢƠI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA DƢỢC CÁN BỘ HƢỚNG DẪN TS. NGUYỄN TRỌNG TUÂN CN. LÊ HOÀNG NGOAN THÁNG 12/2013 Luận văn đại học TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc BỘ MÔN HÓA HỌC Tự d H h h c ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN 1. Cá bộ hƣớng dẫn: 2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE 3. 4. 5. Si h viê thực hiện: TS. Nguyễn Trọ g Tuâ CN. Lê H à g Ng a Trần Thị Hồ g Tƣơi MSSV: 2102499 Lớ : Hóa Dƣợc Khóa 36 Nội dung nh xét: a. Nh xét về hì h thức lu n vă tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… b. Nh xét về nội dung lu vă tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………. c. Nh xét đối với si h viê tham gia thực hiệ đề tài: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………. d. Kết lu , đề nghị, điểm: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… Cầ Thơ, gày thá g ăm 2013 Cán bộ chấm hƣớng dẫn Trần Thị Hồng Tươi i 2102499 Luận văn đại học TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc BỘ MÔN HÓA HỌC Tự d H h h c ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN 1. Cá bộ hƣớng dẫn: TS. Nguyễn Trọ g Tuâ CN. Lê H à g Ngoan 2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE 3. Si h viê thực hiện: 4. Nội dung nh xét: a. Nh xét về hì h thức lu vă tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… b. Nh xét về nội dung lu vă tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………. c. Nh xét đối với si h viê tham gia thực hiệ đề tài: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………. d. Kết lu , đề nghị, điểm: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… Trần Thị Hồ g Tƣơi MSSV: 2102499 Lớ : Hóa Dƣợc Khóa 36 Cầ Thơ, gày thá g ăm 2013 Cán bộ chấm phản biện Trần Thị Hồng Tươi ii 2102499 Luận văn đại học LỜI CẢM ƠN Th t vi h dự và tự hà khi đƣợc trở thà h si h viê Kh a Kh a học Tự hiê , trƣờ g Đ i Học Cầ Thơ. Nhữ g kiế thức mà các thầy cô đã truyề đ t tr g suốt thời gia qua, đặc biệt à tr g quá trì h thực hiệ đề tài tốt ghiệ sẽ à hà h tra g quí báu gi em vữ g bƣớc và đời. Em xi châ thà h cảm ơ các Thầy cô Bộ mô Hóa đã cu g cấ ch em hữ g kiế thức quí báu tr g quá trì h học t t i trƣờ g. Em xi bày tỏ ò g biết ơ sâu sắc đế thầy Nguyễ Trọ g Tuâ cù g thầy Lê H à g Ng a đã t tì h hƣớ g dẫ , truyề đ t ki h ghiệm cho em tr g suốt quá trì h thực hiệ đề tài tốt ghiệ . C xi châ thà h cảm ơ gia đì h, cha, mẹ, em xi cảm ơ các a h, các chị đã uôi dƣỡ g và t điều kiệ , độ g viê c học t để có đƣợc hƣ gày hôm ay. Và cuối cù g tôi xi gửi ời cảm ơ đế tất cả các b ớ Cử hâ Hóa dƣợc K36 – Kh a Kh a học Tự hiê đã độ g viê và gi đỡ hiệt tì h về ti h thầ tr g suốt quá trì h học t và thời gia thực hiệ u vă . Tr g suốt thời gia thực hiệ u vă , dù đã cố gắ g h à thà h tốt u vă hƣ g d kiế thức, thời gia và ki h ghiệm thực tế cò h chế ê u vă tốt ghiệ khô g trá h khỏi hữ g thiếu sót. Rất m g h đƣợc sự thô g cảm và đó g gó ý kiế của quí thầy cô cù g các b . Xi châ thà h cảm ơ ! Cầ Thơ, gày thá g ăm 2013 Si h viê thực hiệ Trầ Thị Hồ g Tƣơi Trần Thị Hồng Tươi iii 2102499 Luận văn đại học TÓM TẮT Diaryl ether à một cấu tr c qua trọ g tr g tổ g hợ hữu cơ với hiều h t tí h si h học qua trọ g. Việc ghiê cứu tổ g hợ và thử ghiệm h t tí h si h học của các dẫ xuất diaryl ether gày cà g trở ê hổ biế . Trê cơ sở đó, u vă đƣợc tiế hà h với mục tiêu ghiê cứu tổ g hợ một dẫ xuất ami e dựa trê khu g sƣờ diary ether. Qui trì h tổ g hợ ba gồm ba giai đ : Phả ứ g itr hóa tổ g hợ 1-bromo-4-nitrobenzene (2), phả ứ g thế thâ h ch vò g be ze e tổ g hợ 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) và hả ứ g khử Becham tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4). Các hả ứ g tr g qui trì h ày đƣợc thực hiệ tr g điều kiệ khá êm dịu, dễ thực hiệ và thu đƣợc hiệu suất khá tốt. Hai chất 2 và 4 đƣợc thử ghiệm h t tí h si h học trê 7 dò g vi si h v t và thu đƣợc kết quả h t tí h khá g Escherichia coli và Candida albiacans của chất 4. Các kết quả của ghiê cứu ày có thể đƣợc sử dụ g để tổ g hợ các dẫ xuất tiế the từ chất 4. Qui trì h tổ g hợ tr g ghiê cứu có thể đƣợc ứ g dụ g để ghiê cứu tổ g hợ các dẫ xuất diary ether với các he và ary ha ide khác. Đồ g thời, cấu tr c chất 4 cũ g có thể đƣợc biế đổi để có hiều h t tí h si h học khác m h hơ . Từ khóa: Diaryl ether, hả ứ g itr hóa, hả ứng thế thâ h ch vò g benzene, hả ứ g khử Becham . Trần Thị Hồng Tươi iv 2102499 Luận văn đại học ABSTRACT Diaryl ethers are important intermediates in organic synthesis with many important biological activities. The syntheses and tests of bioactivities of these derivatives are becoming more and more interest. On that basis, the study was done and its aim is synthesis of a amine derivative through diaryl ether frame. The synthetic process consists of three stages: Nitration of bromobenzene to synthesize 1-bromo-4-nitrobenzene (2), preparation of 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) via nucleophilic aromatic substitution reaction and 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) via Bechamp reduction. The reactions in this process was carried out in quite mellow conditions and easily done, obtained pretty good yield. Both compounds 2 and 4 were tested for the biological activity on seven species of microorganisms. Obtaining results indicate that compound 4 has the ability against Escherichia coli and Candida albacans. This pathway can be applied to other phenols and arylhalides in further researches. Also, the structure of 4 can be optimized to increase bioactivities. Key words: Diaryl ether, Nitration, Nucleophilic aromatic substitution reaction, Bechamp reduction. Trần Thị Hồng Tươi v 2102499 Luận văn đại học BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2013-2014 Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA 4-(2-CHLOROPHENOXY)ANILINE” LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………. Cầ thơ, gày thá g ăm 2013 Trần Thị Hồng Tƣơi Lu vă tốt ghiệ đ i học Chuyê gà h: Hóa Dƣợc Đã bả vệ và đƣợc duyệt Hiệu trƣở g:…………………………. Trƣở g Khoa:…………………………. Trƣở g Chuyê gà h Trần Thị Hồng Tươi Cá bộ hƣớ g dẫ vi 2102499 Luận văn đại học MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ............................................................................................. iii TÓM TẮT .................................................................................................... iv ABSTRACT .................................................................................................. v MỤC LỤC .................................................................................................. vii DANH MỤC HÌNH ..................................................................................... ix DANH MỤC BẢNG .................................................................................... xi DANH SÁCH PHỤ LỤC ........................................................................... xii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................... xiii CHƢƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1 1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ......................................................................... 2 1.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ......................................................................... 2 CHƢƠNG 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 2.1.1 2.1.2 2.2 2.2.1 2.2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 NITRO THƠM ............................................................................................. 4 Sơ lƣợc........................................................................................ 4 Điều chế ...................................................................................... 4 DIARYL ETHER.......................................................................................... 7 Sơ lƣợc........................................................................................ 7 Điều chế ...................................................................................... 8 ARYLAMINE ............................................................................................... 9 Sơ lƣợc........................................................................................ 9 Điều chế .....................................................................................10 Trần Thị Hồng Tươi vii 2102499 Luận văn đại học CHƢƠNG 3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 3.1.1 3.1.2 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM ...........................14 Thiết bị và dụng cụ ...................................................................14 Hóa chất ....................................................................................15 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM ...............................................................................15 Tổng hợp p-bromonitrobenzene (2) .........................................15 Tổng hợp 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) ....................17 Tổng hợp 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) ...............................19 PHƢƠNG PHÁP THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG SINH ...............................22 Các chủng vi sinh vật thử nghiệm ............................................22 Môi trƣờng nuôi cấy .................................................................23 Phƣơng pháp thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định .......23 CHƢƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 4.1.1 4.1.2 4.2 Tổng hợp p-bromonitrobenzene (2) ............................................................24 Kết quả tổng hợp chất 2 ...........................................................24 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 2..........................................26 Tổng hợp 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) ........................................29 4.2.1 Tổng hợp chất 3 ........................................................................29 4.2.2 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 3 ....................................................30 4.3 4.3.1 4.3.2 4.4 Tổng hợp 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) ..................................................34 Tổng hợp chất 4 ........................................................................34 Khảo sát điều kiện tổng hợp chất 4..........................................36 Thử nghiệm hoạt tính kháng nấm kháng khuẩn của chất 3 và 4 .....41 CHƢƠNG 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN .........................................................................................43 5.2 KIẾN NGHỊ ........................................................................................43 TÀI LIỆU THAM KHẢO ...........................................................................44 PHỤ LỤC.....................................................................................................47 Trần Thị Hồng Tươi viii 2102499 Luận văn đại học DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Cấu tr c itr thơm (a) và Ch ram he ic (b). ........................... 4 Hình 2.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa be ze e............................................... 5 Hình 2.3 Sự đị h hƣớ g hóm thế tr g hả ứ g itr hóa ha be ze e. .. 7 Hình 2.4 Cấu tr c diary ether...................................................................... 7 Hình 2.5 Một số hƣơ g há tổ g hợ diary ether. ................................... 9 Hình 2.6 Các ary ami e b c 1, 2, 3. ...........................................................10 Hình 2.7 Tổ g hợ ary ami e bằ g hƣơ g há U ma . ........................10 Hình 2.8 Tổ g hợ ary ami e bằ g hả ứ g Buchwa d – Hartwig. ...........11 Hình 2.9 Tổ g hợ ary ami e bằ g hả ứ g cộ g hợ Cha – Lam. .........11 Hình 2.10 Tổ g hợ ary ami e bằ g hƣơ g há Becham ........................12 Hình 2.11 Các giai đ của quá trì h khử hợ chất itr ............................12 Hình 3.1 Phả ứ g tổ g hợ chất 2. ............................................................15 Hình 3.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa tổ g hợ chất 2. .................................16 Hình 3.3 Phả ứ g tổ g hợ chất 3 the hƣơ g há SNAr .......................17 Hình 3.4 Cơ chế hả ứ g tổ g hợ chất 3. ................................................17 Hình 3.5 Phả ứ g tổ g hợ chất 4. ............................................................19 Hình 3.6 Cơ chế hả ứ g hợ chất 4. ........................................................20 Hình 4.1 TLC dịch chiết sả hẩm hả ứ g tổ g hợ chất 2 (PE:EA=100:1). ............................................................................24 Hình 4.2 TLC sắc ký cột (PE:EA = 100:1) và chất 2 ti h chế bằ g sắc ký cột. ....................................................................................................25 Hình 4.3 Ti h thể (a) và TLC (PE) sả hẩm chất 2 ti h chế bằ g kết ti h i, Rƒ = 0,31 (b). ..........................................................................26 Hình 4.4 TLC (PE:EA=100:1) khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 2. .. ....................................................................................................26 Hình 4.5 TLC (PE:EA=100:1) khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 2. . ....................................................................................................27 Trần Thị Hồng Tươi ix 2102499 Luận văn đại học Hình 4.6 TLC (PE:EA=10:1) hả ứ g tổ g hợ chất 3. ............................29 Hình 4.7 Ti h thể chất 3 (a) và TLC sả hẩm (PE:EA=10:1) (b) ti h chế bằ g kết ti h i tr g etha 96%. .............................................30 Hình 4.8 TLC khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 3 (PE:EA=10:1). .31 Hình 4.9 TLC khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 3 (PE:EA=10:1). 32 Hình 4.10 TLC khả sát tỉ ệ m KOH/chất 2 hả ứ g tổ g hợ chất 3 (PE:EA=10:1). ..............................................................................32 Hình 4.11 TLC khả sát tỉ ệ m o-C6H4C OH/chất 2 hả ứ g tổ g hợ chất 3 (PE:EA = 10:1). .........................................................................33 Hình 4.12 TLC sả hẩm hả ứ g tổ g hợ chất 4 the hai cách: cách 1 (a) và cách 2 (b). ................................................................................34 Hình 4.13 TLC (PE:EA = 7:3) sả hẩm hả ứ g tổ g hợ chất 4..............35 Hình 4.14 Ti h thể (a) và TLC (PE:EA = 7:3) (b) sả hẩm chất 4. .............36 Hình 4.15 TLC khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3). ...37 Hình 4.16 TLC khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3). ..38 Hình 4.17 TLC khả sát tỉ ệ đƣơ g ƣợ g Fe/chất 3 tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3). .....................................................................39 Hình 4.18 TLC khả sát ồ g độ HC tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3).................................................................................39 Hình 4.19 TLC khả sát ả h hƣở g của tốc độ khuấy đế hả ứ g tổ g hợ chất 4 (PE:EA=7:3). .....................................................................40 Trần Thị Hồng Tươi x 2102499 Luận văn đại học DANH MỤC BẢNG Bảng 4.1 Dữ iệu hổ 1H-NMR của chất có Rƒ = 0,31 (PE:EA = 100:1) ......25 Bảng 4.2 Kết quả khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 2 .....................27 Bảng 4.3 Kết quả khả sát thời gia Bảng 4.4 Số iệu khả sát tỉ ệ m hả ứ g tổ g hợ chất 2 ....................27 HNO3/chất 1 hả ứ g tổ g hợ chất 2 .28 Bảng 4.5 Điều kiệ tốt hất tổ g hợ chất 2 ................................................28 Bảng 4.6 Dữ iệu hổ của chất 3 ..................................................................29 Bảng 4.7 Kết u điều kiệ tổ g hợ chất 3 ...............................................33 Bảng 4.8 Dữ iệu hổ của chất 3 ..................................................................35 Bảng 4.9 Số iệu khả sát hiệt độ hả ứ g tổ g hợ chất 4 ......................36 Bảng 4.10 Số iệu khả sát thời gia hả ứ g tổ g hợ chất 4 .....................37 Bảng 4.11 Số iệu khả sát tỉ ệ đƣơ g ƣợ g Fe/chất 3 tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4 .....................................................................................38 Bảng 4.12 Số iệu khả sát ồ g độ HC tr g hả ứ g tổ g hợ chất 4 .....39 Bảng 4.13 Số iệu khả sát ả h hƣở g của tốc độ khuấy đế hả ứ g tổ g hợ chất 4 .....................................................................................40 Bảng 4.14 Điều kiệ đề ghị để hả ứ g tổ g hợ chất 4 xảy ra tốt hất.....41 Bảng 4.15 Kết quả thử ghiệm h t tí h khá g si h của chất 3 và chất 4 ......41 Trần Thị Hồng Tươi xi 2102499 Luận văn đại học DANH SÁCH PHỤ LỤC Phụ lục 1 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene. ..................................48 Phụ lục 2 Phổ 1H-NMR của 1-bromo-4-nitrobenzene (dã rộ g). .................49 Phụ lục 3 Phổ 1H-NMR của 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene. ..................50 Phụ lục 4 Phổ 1H-NMR của 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (dã rộ g). .51 Phụ lục 5 Phổ 1H-NMR của 4-(2-chlorophenoxy)aniline . ............................52 Phụ lục 6 Phổ 1H-NMR của 4-(2-chlorophenoxy)aniline (dã rộ g). ...........53 Phụ lục 7 Phổ HRMS của 4-(2-chlorophenoxy)aniline (Positive). ...............54 Phụ lục 8 Phiếu trả kết quả thử ghiệm h t tí h khá g si h của 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene................................................55 Phụ lục 9 Phiếu trả kết quả thử ghiệm h t tí h khá g si h của 4-(2-chlorophenoxy)aniline . ........................................................56 Trần Thị Hồng Tươi xii 2102499 Luận văn đại học DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT δ Chemical shift d Doublet dd Doublet of doublet s Singlet m multiple DMSO Dimethyl sulfoxide h Giờ m Ph t r.t Room temperature J Hằ g số ghé cặ ppm Parts per million PE Petroleum ether EA Ethyl acetate 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR Rf Retention factor UV Ultra Violet Ar Aryl IC50 Inhibition concentration at 50% eq Equivalent MIC Minimum inhibitory concentration MBC Minimum bactericidal concentration TLC Sắc ký bả mỏng SNAr Nucleophilic aromatic substitution HRMS High Resolution Mass Spectrometry CFU Colony Forming Units Trần Thị Hồng Tươi xiii 2102499 Luận văn đại học Chƣơng 1 GIỚI THIỆU 1.1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thế giới gày cà g tiế bộ, sự hát triể của kh a học cô g ghệ cũ g khô g gừ g tă g ê , cuộc số g c gƣời gày cà g đƣợc h à thiệ , các dịch vụ chăm sóc sức khỏe cũ g gày cà g tốt hơ . Tuy hiê , đồ g hà h với sự tiế bộ khô g gừ g đó thì sự gia tă g của các bệ h ý và các vấ đề về sức khỏe gày cà g trở ê ghiêm trọ g. Trong hà g gà ăm qua, có thể ói, ch g ta vẫ uô chiế đấu khô g gừ g với bệ h t t. Từ khi c gƣời hiểu biết về các cơ chế si h học chi hối quá trì h tra đổi chất của tế bà , ợi ích của việc tìm ra các hợ chất có khả ă g gă chặ h ặc biế đổi quá trì h ày khô g gừ g hát triể . Rất hiều hợ chất đã đƣợc ghiê cứu hằm mục đích tìm ra cách điều trị hiệu quả hất chố g i các bệ h khác hau. Tuy hiê , hiệ ay, dù với các tiế bộ vƣợt b c của y học hiệ đ i, vẫ cò tồ t i một số bệ h ở gƣời chƣa có hƣơ g há điều trị tối ƣu và uô uô xuất hiệ các ca bệ h mới. Sự tă g ê khô g gừ g số ƣợ g các ca u g thƣ đã trở thà h mối g i ớ đối với cộ g đồ g, sự hát triể và biế đổi khô g gừ g của các chủ g vi khuẩ , virus cũ g đa g à vấ đề khiế ch các hà ghiê cứu hải đau đầu. Tr g hữ g th kỷ gầ đây, h á học, đặc biệt à h á học hữu cơ đã có hữ g bƣớc hát triể kỳ diệu. Rất hiều hợ chất hức t có cấu tr c ti h vi đã đƣợc ghiê cứu tổ g hợ t à hầ và bá t à hầ , tr g các quá trì h đó cũ g đã hát mi h ra hiều hƣơ g há tổ g hợ mới đem i hiệu quả ca . Bê c h các hƣơ g há tổ g hợ ti h vi hiệ đ i, thì các hƣơ g há tổ g hợ cơ bả hằm t ra các hợ chất đơ giả hƣ g có h t tí h si h học ca vẫ đa g đƣợc các hà tổ g hợ hữu cơ qua tâm ghiê cứu. Khi ói đế diaryl ether, khô g hữ g có hiều h t tí h si h học hƣ khá g ấm, khá g khuẩ [1,2],… mà diaryl ether cò đƣợc tổ g hợ dễ dà g bằ g hiều hƣơ g há với hiều tác chất và x c tác khác hau. Sự hát triể các hóm thế dựa trê khu g sƣờ diary ether hƣ các dẫ xuất amine, azo, diazonium, amide, itr sami e, az e,… với hiều h t tí h si h học khá hấ dẫ hƣ h t tí h khá g ấm, khá g khuẩ , khá g u g thƣ, khá g HIV, khá g virus[3,4,5]. D đó, diaryl ether từ âu đã trở ê que thuộc với các hà ghiê cứu và đƣợc ứ g dụ g rộ g rãi tr g hóa học hữu cơ. Từ hữ g í d trê , u vă đƣợc tiế hà h với mục tiêu tổ g hợ và thử ghiệm h t tí h Trần Thị Hồng Tươi 1 2102499 Luận văn đại học si h học của một dẫ xuất của diaryl ether à 4-(2-chlorophenoxy)aniline từ bromobenzene. 1.2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu ghiê cứu của u vă à:  Tổ g hợ một dẫ xuất diary ether từ tác chất ba đầu à bromobenzene thô g qua ba hả ứ g: Phả ứ g itr hóa, hả ứ g thế thâ h ch vò g be ze e và hả ứ g khử Bechamp.  Thử ghiệm h t tí h khá g khuẩ , khá g ấm của hai sả hợ đƣợc. hẩm tổ g Qui trì h tổ g hợ bắt đầu từ một chất hữu cơ ba đầu à bromobenzene (1). Các dẫ xuất p-bromonitrobenzene (2), 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) và 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) sẽ đƣợc tổ g hợ the sơ đồ đƣợc tóm tắt ở Hì h 1.1. HO Br Br Cl Cl O HNO3/H2SO4 50 - 600C, 20m 1000C, 1,5h O2N NO2 1 Bromobenzene 2 3 1-Bromo-4-nitrobenzene 2-Chloro-(4-nitrphenoxy)benzene Fe/HCl 30m 1000C Cl O H2N 4 4-(2-Chlorophenoxy)aniline Hì h 1.1 Qui trì h tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline . 1.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU u Nhằm tìm ra điều kiệ tốt hất để tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline, vă đƣợc thực hiệ với các ội du g sau:  Nghiê cứu và khả sát điều kiệ tốt hất cho hả ứ g tổ g hợ 1-bromo-4-nitrobenzene (2). Trần Thị Hồng Tươi 2 2102499 Luận văn đại học  Nghiê cứu và khả sát điều kiệ tốt hất cho hả ứ g tổ g hợ 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3).  Nghiê cứu và khả sát điều kiệ tốt hất ch hả ứ g tổ g hợ 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4).  Thử ghiệm h t tí h khá g khuẩ , khá g ấm của hai sả hẩm 2-chloro-(4-nitrophenoxy)benzene (3) và 4-(2-chlorophenoxy)aniline (4) tổ g hợ đƣợc. Với các yếu tố khả sát gồm:  Khả  Khả  Khả  Khả sát hiệt độ hả ứ g. sát thời gia hả ứ g. sát tỉ ệ x c tác/tác chất. sát tốc độ khuấy. Các kết quả khả sát đƣợc hâ tích, s sá h dựa trê sắc ký bả mỏ g (TLC) và hiệu suất hả ứ g thu đƣợc. Trần Thị Hồng Tươi 3 2102499 Luận văn đại học Chƣơng 2 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 NITRO THƠM 2.1.1 Sơ lƣợc Nitr thơm à một cấu tr c hữu cơ có khu g sƣờ ba gồm một vò g ary gắ với một hóm itr (–NO2) (Hì h 2.1). OH O O R OH NH N O Cl (a) Cl N+ O O- (b) Hì h 2.1 Cấu tr c itr thơm (a) và Ch ram henicol (b). Hầu hết các itr thơm có đƣợc từ tổ g hợ hữu cơ. Một tr g hữ g itr thơm đƣợc sả xuất và ứ g dụ g rộ g rãi trê thị trƣờ g à ch ram he ic . Ch ram he ic à một khá g si h kiềm khuẩ với hổ khá g khuẩ rộ g, h t tí h khá g sinh trê hiều i vi khuẩ và dễ tổ g hợ ê rất đƣợc ƣa chuộ g. Trong tự hiê , chỉ có một vài itr thơm hiệ diệ bởi sự xy hóa các hóm ami [6]. Nitro thơm à một tác hâ thâ điệ tử khá m h ê ó dễ dà g chuyể hóa thà h hiều dẫ xuất có h t tí h si h học khác hƣ các amine, hydoxylamine, hydrazine, azo-, nitroso-, azoxy...[7,8]. Bê c h đó, itr thơm i đƣợc điều chế dễ dà g bằ g hiều cách hƣ itr hóa các dẫ xuất aryl (các hydr carb thơm, acid ary b r ic, ary ha ide và seud ha ide, acid ary carb xy ic), xy hóa các ary ami e b c 1 và azide h ặc bằ g hả ứ g itrate hóa Zi cke[9,10]. Ch ê các hợ chất itr thơm à một chất tru g gia qua trọ g khô g chỉ tr g hóa học hữu cơ mà cả tr g cô g ghiệ hóa chất. 2.1.2 Điều chế[7,11] Nitrobenzene thƣờ g đƣợc tổ g hợ bằ g hƣơ g há itr hóa hợ chất vò g thơm. Vò g be ze e có thể đƣợc itr hóa bằ g hỗ hợ acid Trần Thị Hồng Tươi 4 2102499 Luận văn đại học HNO3 và H2SO4 đ m đặc. Tác hâ thâ điệ tử tr nitronium (NO2+). g hả ứ g ày à i Ng ài hỗ hợ acid HNO3 và H2SO4 đ m đặc, tr g một số trƣờ g hợ có thể dù g tác hâ itr hóa à muối itr iumtetraf u r b rate, + ¯ (NO2 BF4 ). Sự itr hóa khi đó xảy ra ở hiệt độ hò g h ặc thấ hơ và hiệu suất khá ca . Cơ chế hả ứ g itr hóa các hợ chất vò g thơm, x c tác acid đƣợc trì h bày ở Hì h 2.2. HNO3 O2 S H2SO4 + ONO2 H3O+ + OH O2S HSO4- + ONO2 HSO4- + OH R R NO2 + NO2+ R NO2 H NO2 OH2 + H3O+ Hì h 2.2 Cơ chế hả ứ g itr hóa be ze e. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến phản ứng nitro hóa  Ảnh hƣởng của nhiệt độ Phả ứ g itr hóa à hả ứ g tỏa hiệt m h. Tốc độ hả ứ g itr hóa và hiệu suất hả ứ g hụ thuộc rất hiều và hiệt độ. Nhiệt độ tốt hất cho hả ứ g hụ thuộc và i hợ chất và bả chất của chất đƣợc itr hóa. V tốc hả ứ g tă g khi hiệt độ hả ứ g tă g, hƣ g hiệt độ ca sẽ àm hát si h thêm hả ứ g xy hóa, t ra hiều t chất. D v y, việc điều chỉ h hiệt độ thích hợ ch từ g hả ứ g à điều rất cầ thiết.  Ảnh hƣởng của sự khuấy trộn Phả ứ g itr hóa thƣờ g xảy ra giữa hai ha, một bê kia à ha acid. Để hai ha ày tiế x c tốt đƣợc với trộ m h. Tr g điều kiệ cù g hiệt độ, khuấy trộ cà xảy ra cà g ha h, khuấy trộ cà g giảm thì tốc độ hả ứ bê à ha hữu cơ, hau hải có khuấy g tốt thì hả ứ g g cà g giảm.  Ảnh hƣởng của nồng độ acid Hỗ hợ acid dù g để itr hóa ba gồm HNO3 và H2SO4. Vai trò của H2SO4 tr g hả ứ g à àm x c tác, cu g cấ r t để t ra NO2+ và đồ g thời h t bớt ƣớc gă cả khô g ch HNO3 hâ y thà h H+ và NO3- hƣ Trần Thị Hồng Tươi 5 2102499