Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2 amino 4 aryl 4h chromen 3 cacbonitril thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------------- Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI – 2015 1 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN --------------- Lê Trần Tiệp NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4-ARYL-4H-CHROMEN-3CACBONITRIL THẾ Chuyên ngành : Hóa Học Hữu Cơ Mã số :60440144 Cán bộ hƣớng dẫn: TS.Phạm Văn Phong GS.TS Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI – 2015 2 3 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận. Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K56, các em sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 1 tháng 11 năm 2015 Học viên Lê Trần Tiệp 4 CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT IL – Ion liquid : Chất lỏng ion DMSO-d6 : Dimethyl sunfoxyd đƣợc deuteri hóa 1 H-NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton). 13 C-NMR : 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hƣởng từ hạt nhân cacbon-13) IR : Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại ) COSY : Correlation Spectroscopy phổ tƣơng quan H-H MHBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tƣơng quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết Đnc : Nhiệt độ nóng chảy δ : Độ chuyển dịch hóa học 5 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ............................................................................................... 9 CHƢƠNG 1:TỔNG QUAN ............................................................................ 11 1. 1. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION .............................................. 11 1.1.1:Vai trò của chất lỏng ion trong tổng hợp hữu cơ ................................... 11 1.1.2:Cấu trúc một số chất lỏng ion thƣờng gặp ............................................ 11 1. 2. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN.......................................................... 12 1. 2. 1. Cấu trúc của chromen ................................................................. 12 1. 2. 2. Hoạt tính sinh học của chromen.................................................. 12 1. 2. 3. Những phƣơng pháp chung để tổng hợp 2-amino-4Hchromen ................................................................................................... 14 1. 2. 4. Tính chất chung của 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril .......... 17 1. 2. 4. 1. Phản ứng với acid fomic ..................................................... 17 1. 2. 4. 2. Phản ứng với phenylisocyanat ............................................ 17 1. 2. 4. 3. Phản ứng với anhydrid acetic ............................................. 17 1. 2. 4. 4. Phản ứng với ure,thioure,semicacbazid và thiosemicacbazid ................................................................................. 18 1. 2. 4. 5. Phản ứng với formamid ...................................................... 18 1. 2. 4. 6. Phản ứng với cyclohexanon ................................................ 19 1. 2. 4. 7. Phản ứng với cacbon disulfide trong pyridin...................... 19 1. 2. 4. 8. Phản ứng với malononitril .................................................. 19 1. 3. Bảo vệ nhóm chức........................................................................... 19 1. 3. 1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ............................ 19 1. 3. 2.Bảo vệ nhóm chức trong cacbonhydrat .................................. 20 CHƢƠNG 2:THỰC NGHIỆM ....................................................................... 21 2. 1. TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYL AMONI AXETAT ..................................................................................................... 24 2. 2. TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 2-AMINO-4-ARYL-7HYDOXY-4H-CHROMEN-3- CACBONITRIL ....................................... 24 2. 2. 1. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl4H-chromen-3-cacbonitril....................................................................... 25 2. 2. 2. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)4H-chromen-3-cacbonitril ...................................................................... 25 2. 2. 3. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(4-clorophenyl)6 4H-chromen-3-cacbonitril....................................................................... 26 2. 2. 4. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4Hchromen-3-cacbonitril ............................................................................ 26 2. 3. TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 3-AMINO-4-ARYL-7HYDROXY-1,4-DIHYDROCHOMENO[2,3-c]PYRAZOL ..................... 27 2. 3. 1. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-phenyl-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol ............................................................. 27 2. 3. 2. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-methoxyl phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol ............................................................. 28 2. 3. 3. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy-4-(4-clo phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-7-ol...................................................... 29 2. 3. 4. Tổng hợp 3-amino-7-hydroxy4--(3-nitro phenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol ............................................................. 29 2. 4. TỔNG HỢP 1,2-O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1,4-FURANOSE ..................................................................... 30 2. 4. 1. Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-D-galactofuranose ...................... 30 2. 4. 2. Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose ............................................................................................................ 30 2. 5. TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-C]PYRAZOL-3-YL)-1,2-OTRICHLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN ............................................................................................... 31 2.5.1.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-phenyl-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin .................................................................................................... 32 2.5.2.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin ........................................................... 32 2.5.3.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(3-clorophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin ........................................................... 33 2.5.4.Tổng hợp N-[(7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol-3-yl)-1,2-O-tricloroethyliden-α-Larabino-pentodialdo-1,4-furanose]imin ........................................................... 34 7 CHƢƠNG 3:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................... 36 3.1.VỀ TỔNG HỢP CHẤT LỎNG ION 2-HYDROXY ETHYL AMONI AXETAT ...................................................................................... 36 3.2.VỀ TÔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL ................................................................. 36 3.3.VỀ TỔNG HỢP 3-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL .............................................. 40 3. 4. VỀ TỔNG HỢP 1,2-O-TRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINOPENTODIALDO-1,4-FURANOSE ........................................................... 50 3. 5. TỔNG HỢP N-[(4-ARYL-7-HYDROXY-1,4DIHYDROCHROMENO[2,3-c]PYRAZOL -3-YL )-1,2-OTRICLOROETHYLIDEN-α-L-ARABINO-PENTODIALDO-1,4FURANOSE]IMIN ..................................................................................... 51 KẾT LUẬN .................................................................................................... 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 55 PHỤ LỤC ....................................................................................................... 57 8 MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con ngƣời và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó đƣơc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con ngƣời và động vật. Trong thời gian gần đây chất lỏng ion đang đƣợc nhiều nhà hóa học chú ý nhiều hơn vì vừa có thể đóng vai trò nhƣ làm dung môi hữu cơ lại vừa có thể đóng vai trò nhƣ xúc tác cho các phản ứng hữu cơ. Bên cạnh đó còn rất nhiều ƣu điểm nhƣ không gây cháy, khó bay hơi. . . Các hợp chất 4H-chromen đƣợc phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thông qua sự nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen. Chất này không bền, đặc biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli tƣơng ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn nhƣ các pyranoflavonoid. Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thƣ…. Nƣớc ta là một nƣớc nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mƣa nhiều, khí hậu rất thuận lợi cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ của các loại vi khuẩn, virus đều đƣợc cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần của nó chủ yếu là oligo-hoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các phần giống nhau hoặc tƣơng tự nhau sẽ hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit đƣợc gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này của các nhóm hoạt động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất đƣợc quan tâm hiện nay. Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các chất lỏng ion cũng nhƣ nâng cao hoạt tính sinh học của các hợp chất chromen và monosaccarit, trong luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: +Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxy ethyl amoni axetat +Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3- 9 cacbonitril +Tổng hợp một số dẫn xuất 3-amino-4-aryl-7-hydroxy-1,4- dihydrochromeno[2,3-c]pyrazol. + furanose Tổng hợp 1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4- +Tổng hợp một số N-[(4-aryl-7-hydroxy-1,4-dihydrochromeno[2,3c]pyrazol-3-yl) -1,2-O-tricloroethyliden-α-L-arabino-pentodialdo-1,4furanose]imin. 10 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng 100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên đƣợc biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat , tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới đƣợc quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 bài nghiên cứu về nó đƣợc xuất bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng nhƣ nƣớc. Bên cạnh đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ . Ngoài ra khả năng tái sử dụng , không bắt lửa cũng nhƣ dẫn truyền điện tử thân thiện với môi trƣờng khiến chùng ngày càng đƣợc chú ý. 1.1.1. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trƣờng, thích hợp cho nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cƣờng tốc độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng. Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò nhƣ một xúc tác, hỗ trợ xúc tác. Trong một số trƣờng hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả hơn so với các phân tử dung môi thông thƣờng. Tuy nhiên một số quy trình phản ứng mà chất lỏng ion đƣợc sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề nảy sinh, chẳng hạn nhƣ một số quá trình xảy ra không giải thích đƣợc hoặc sự phân hủy không rõ nguyên nhân. 1.1.2. Cấu trúc của một số các chất lỏng thƣờng gặp 11 Hình 1. 1:Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thƣờng gặp. Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL đƣợc phân làm 3 nhóm chính:  Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation nhƣ imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium, amoni,. . . . Ở trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản ứng với các nucleophin.  Nhóm phosphnium cation với trung tâm mang điện dƣơng là photpho.  Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dƣơng là nguyên tử lƣu huỳnh. Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều nhƣ : acetat (CH3COO-); trifloro-acetat (CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2,. . . . [4,5,6,7,8,9,10,21] 1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1.2.1. Cấu trúc Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên và nó đƣợc đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc nhƣ chroman, 2H-chromen và 4H-chromen (Hình 1. 1). O Chroman O 2H-Chromen O 4H-Chromen Hình 1. 1 1.2.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã đƣợc báo cáo trong rất nhiều các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất đƣợc báo cáo bao gồm 5,7dimetoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 1. 2), cả hai đều đƣợc phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh. 12 CH3 CH3 CH3 O CH3 O O CH3 O O O H3C H3C 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen chromen 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H- Hình 1. 2 Trái ngƣợc với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thƣờng và chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này đƣợc phân lập. 7hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà đƣợc thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) đƣợc phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dƣơng. CH3 O CH3 O O H3C HO H3C O H3C CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O Hình 1. 3. 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen Hình 1. 4. Uvafzlelin Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã đƣợc phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh trùng đƣờng ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã đƣợc chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu. O CH3 CH3 HO O CH3 O O O H3C OH O CH3 OH O O CH3 O O CH3 O H3C 13 CH3 CH3 Hình 1. 5. Corauinone A Hình 1. 6. Erysenegalensenin C Trong các nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen đƣợc phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy2,2-dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali. O N OH NC CH3 O CH3 Hình 1. 7. Cromakalim Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động nhƣ là chất ức chế insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm tăng cƣờng bộ nhớ và chức năng học tập. Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ mỹ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã đƣợc sử dụng nhƣ là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng nhƣ để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ. O O Hình 1. 8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen 1.2.3. Những phƣơng pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen Sau đây là tóm tắt các phƣơng pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất cả các phƣơng pháp này đều đã đƣợc sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất 4H-chromen khác nhau. 14 OH R2 CHO NC R1 + R2 acid/base + CN CN O R1 NH2 Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm, malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bƣớc đầu hình thành sản phẩm ngƣng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4Hchromen. CHO Al2O3 CH2Cl2 NC + 2 NC CN CN CN 0,5h 64% OH O NH2 Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của nó đƣợc sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phƣơng pháp này hai liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngƣng tụ tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4H-chromen. X Cl X OH CO 2Et Ac O, H SO X 2 2 4 MeCOCH2CO2Et Na, Et2O , 84% OH CO 2Et 95% COMe O CH3 Phản ứng ngƣng tụ hai bƣớc của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất nƣớc của hợp chất trung gian thu đƣợc trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4H-chromen. COAr H N OH X OH + COPh Ac2O,AcOH 2h, 89% O X 15 O Rƣợu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lƣu trong một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4Hchromen hiệu suất cao. OH CH 2OH 1700C, 24h + H2C OAc OH 40% O Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phƣơng pháp phổ biến để tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lƣợng dƣ vinyl acetat, dƣới áp suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nƣớc từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình. CH2Br + + CO 2CH3 Toluen - Ph3P -C H-CO 2CH3 OCOPh 57-580 6h, 98% O Ph Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng. X X AcOH t0, 1h 79% O O OH 2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã đƣợc chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie bromid với coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu. H3C H3C N N CH3 n-BuLi ,Et2O O + + 58,2% O Br 16 CH3 Đôi khi, 4H-chromen đã đƣợc điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride đã đƣợc sử dụng cho mục đích này. OH CO 2Me PPA 0 1h, 100 C MeOH O HCl O 72h, 83% O OMe CO 2Me N2 atm 71% O 3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este đƣợc đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen. 1.2.4. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen Phản ứng với acid formic 1.2.4.1. Sự ngƣng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3). O CN CN NH HCOOH O NH2 t 0 O 1 + O N 3 2 Phản ứng với phenylisocyanat 1.2.4.2. Đun hồi lƣu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion (4). NH CN O NH2 Ph N PhNCS pyridin O S 4 1 1.2.4.3. N H Phản ứng với anhydrid acetic Đun hồi lƣu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid 17 O phosphoric trong nhiều giờ thu đƣợc các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6) Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu đƣợc là oxazinon (7). O NH O 5 O CH3 N CN Ac2O/H3PO4 + CN t0 O Ac2O/pyridin O t0 NH2 O 1 O N CH3 7 CH3 6 Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid 1.2.4.4. Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và thiosemicarbazid tƣơng ứng cho các aminopyrimidin (8). NH2 X CN H2N C NH2 N X=O,S O NH2 nóng chay O N H X 8 1 Phản ứng với formamid 1.2.4.5. Đun hồi lƣu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid (DMF) thu đƣợc aminopyrimidin (9). NH2 CN O NH2 HCONH2 N DMF, hoi luu O 9 1 1.2.4.6. Phản ứng với cyclohexanon 18 N Ngƣng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10) NH2 CN cyclohexanon O  NH2 O N 10 1 Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin 1.2.4.7. Đun hồi lƣu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12). NH CN O CN CS2 / pyridin hoi luu NH2 O 1 HS pyridin NH S  S O N H 12 11 Phản ứng với malononitril 1.2.4.8. Đun hồi lƣu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4-pyridinon (13). CN O NH2 O CH2(CN)2 / DMF.piperidin CN t0 O 1 N H NH2 13 Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen[10,12,15,20]. 1.3. BẢO VỆ NHÓM CHỨC 1.3.1. Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ Trong tổng hợp hữu cơ nói, khi mà chất đầu phản ứng có từ hai nhóm chức trở lên khi tham gia phản ứng rất có thể xảy ra tình trạng các nhóm chức cùng tham gia vào cùng một phản ứng dẫn đến việc sinh ra các sản phẩm không nhƣ mong muốn. Chẳng hạn nhƣ việc tổng hợp (4-hydroxymethyl)cyclohexanon bằng cách khử hóa methyl 4-oxocyclohexancacboxylate bằng LiAlH4 . Sản phẩm của quá trình này thức tế sẽ sinh ra (4-hydroxymethyl)cyclohexanol. Do 19 S LiAlH4 là một chất khử mạnh nên vừa có thể khử đƣợc nhóm CO este vừa khử đƣợc nhóm CO keton: O LiAlH4 O OH O + O HO HO Sản phẩm Sản phẩm mong muốn. thực tế. Hay nhƣ trong quá trình tổng hợp 4-(1-hydroxyethyl)benzaldehit , chất đầu 4-bromobenzaldehit phản ứng với Mg trong dung môi diethylete để tạo thành hợp chất cơ Grignard tiếp sau đó đƣợc phản phản ứng với axetandehit và cuối cùng thủy phân trong môi trƣờng axit để thu đƣợc sản phẩm nhƣ mong muốn . Tuy vậy vấn đề ơ đây đó là ngay khi hợp chất cơ Grignard tạo thành rất dễ quay lại phản ứng với chính nhóm cacbonyl có sẵn trong phân tử : O H O 1)Mg , C H OC H 2 5 2 5 H O HO 2)CH3CHO H + 3)H+ Br HO Br OH Sản phẩm Sản phẩm mong muốn. thực tế. Qua hai ví dụ trên , một khái niệm “bảo vệ nhóm chức” đã đƣợc đƣa ra trong tổng hợp hữu cơ nhằm hạn chế các sản phẩm phụ sinh ra cũng nhƣ hạn chế các hƣớng phản ứng không nhƣ mong muốn. 1.3.2. Bảo vệ nhóm chức của cacbohydrat Cacbonhydrat nói chung là những hợp chất có polyhydroxycacbonyl và dẫn xuất của chúng . Trong đó monosaccarit là nhóm các phân tử cacbonhydrat đơn giản nhất do không thể thủy phân thành các phân tử cacbibhydrat đơn giản hơn . Cấu tạo của phân tử monosaccarit có chứa các nhóm hydroxy -OH và cacbonyl C=O. Ta xét một phân tử đại diện điển hình cho nhóm các hợp chất đó là glucose. 20