Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN THỊNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMANTADIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI-2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN THỊNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU VÀ BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMANTADIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuy n ng nh: C ng nghệ dƣợc phẩm và bào chế thuốc M số: 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. TS. NGUYỄN THỊ LỘC 2. GS.TSKH. PHAN ĐÌNH CHÂU HÀ NỘI-2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn các cô, thầy hƣớng dẫn của tôi: TS Nguyễn Thị Lộc và GS Phan Đình Châu, đ cho t i cơ hội tham gia nhóm nghiên cứu và tận tình hƣớng dẫn tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới sự hƣớng dẫn, giúp đỡ của cô, thầy, đ d nh thời gian, ý tƣởng khoa học để giúp tôi phát triển khả năng nghi n cứu độc lập và công bố khoa học. Sự nhiệt tình của cô, thầy trong suốt quá trình nghiên cứu đ cung cấp cho tôi nhiều cảm hứng v động lực để hoàn thành luận án tiến sĩ này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS Trịnh Nam Trung, TS Nguyễn Trọng Điệp và các cán bộ, giảng viên và kỹ thuật viên của Viện Đ o tạo Dƣợc- Học viện Quân Y đ nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS Vũ Bình Dƣơng, đ hƣớng dẫn, giúp đỡ về ý tƣởng khoa học và hỗ trợ về tài chính. Tôi xin chân thành cảm ơn các th nh vi n của đề tài nghiên cứu, cảm ơn các cán bộ, kỹ thuật viên của Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất Thuốc- Học viện Quân Y – là những ngƣời giúp đỡ, hỗ trợ trực tiếp cho tôi thực hành các nội dung nghiên cứu của luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới l nh đạo, các cán bộ, nhân viên của Viện Nghiên cứu Y Dƣợc học Quân sự- Học viện Quân Y, GS Ho ng Văn Lƣơng, TS Vũ Tuấn Anh, TS Chử Văn Mến, Chử Đức Thành, Bùi Thị Thu Hà đ động vi n, giúp đỡ tôi thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của Viện Kiểm Nghiệm Dƣợc và Trang thiết bị Y tế Quân Đội, Giám đốc TS T Minh Hùng, Ths Ng Văn Tuyên, Lê Việt Đức, Đỗ Phong Tuệ, và các cán bộ, nhân viên của Viện đ giúp đỡ và cho phép tôi tiến hành thực nghiệm tại Viện. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Phòng, Ban của Học viện Quân y đ cho phép t i học tập và thực hiện luận án này. Cuối cùng, tôi xin gửi tới gia đình tôi và tất cả những ngƣời bạn đ ủng hộ tôi. Tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến vợ và các con tôi, là những ngƣời lu n động viên, khuyến khích tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019 Nguyễn Văn Thịnh LỜI CAM ĐOAN T i xin cam đoan số liệu trong đề t i luận án là một phần số liệu trong đề t i nghi n cứu có t n: ―Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin làm thuốc điều trị virus cúm A‖ có m số: CNHD.ĐT.063/15-17 thuộc: ―Chương trình KH&CN trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020‖. Kết quả đề t i n y l th nh quả nghi n cứu của tập thể m t i l một th nh viên chính. T i đ đƣợc Chủ nhiệm đề t i v to n bộ các th nh viên trong nhóm nghi n cứu đồng ý cho phép sử dụng đề t i n y v o trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ. Các số liệu, kết quả trong luận án l trung thực v chƣa từng đƣợc ai c ng bố trong bất kỳ c ng trình n o khác. Tác giả Nguyễn Văn Thịnh MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt và ký hiệu trong luận án Danh mục bảng Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid 3 1.1.1. Tính chất lý, hóa học của amantadin hydroclorid 3 1.1.2. Tác dụng dƣợc lý 5 1.2. Tổng quan về các phƣơng pháp tổng hợp amantadin 10 hydroclorid 1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp đi từ adamantan 10 1.2.2. Các phƣơng pháp tổng hợp đi từ dẫn xuất adamantyl 17 halogenid 1.2.3. Các phƣơng pháp tổng hợp đi từ các nguyên liệu khác 19 1.2.4. Lựa chọn phƣơng pháp tổng hợp 28 1.3. Một số dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 1.3.1. Dạng bào chế amantadin hydroclorid theo cơ chế bao giải 29 29 phóng kéo dài 1.3.2. Dạng cốt thân nƣớc giải phóng kéo dài 33 1.3.3. Dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 37 theo cơ chế thẩm thấu Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 40 2.1.1. Nguyên vật liệu 40 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 42 2.2. Phƣơng pháp nghi n cứu 43 2.2.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin 43 hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 2.2.2. Nghiên cứu kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 v đánh 54 giá độ ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid 2.2.3. Phƣơng pháp b o chế viên nén amantadin hydroclorid giải 57 phóng kéo dài 2.2.4. Phƣơng pháp xử lý số liệu 62 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin 63 hydroclorid quy mô 200 g/mẻ 3.1.1. Kết quả khảo sát, cải tiến quy trình tổng hợp amantadin 63 hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai đoạn tr n cơ sở công bố của Moiseev I.K. 3.1.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ 82 adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn 3.1.3. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ 96 adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai bƣớc phản ứng 3.1.4. Kết quả nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin 101 hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm 200 g/mẻ 3.2. Kết quả kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 v đánh giá độ 106 ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid 3.2.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu amantadin hydroclorid 106 theo tiêu chuẩn USP 37 3.2.2. Kết quả đánh giá độ ổn định nguyên liệu amantadin 107 hydroclorid 3.3. Kết quả nghiên cứu bƣớc đầu bào chế viên nén amantadin 111 hydroclorid giải phóng kéo dài 3.3.1. Kết quả xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng 111 amantadin hydroclorid 3.3.2. Kết quả xây dựng thành phần công thức viên nén 112 amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 3.3.3. Kết quả đánh giá ti u chuẩn chất lƣợng và xây dựng tiêu chuẩn 122 cơ sở viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài Chƣơng 4. BÀN LUẬN 125 4.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin 125 hydroclorid 200 g/mẻ 4.1.1. Lựa chọn tổng hợp amantadin hydroclorid dựa tr n phƣơng 125 pháp của Moiseev I.K. và cộng sự 4.1.2. Cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ 127 adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai đoạn tr n cơ sở công bố của Moiseev I.K. 4.1.3. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, 132 có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn 4.1.4. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, 135 có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai đoạn 4.1.5. Nhận diện, xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và sản 136 phẩm amantadin hydroclorid 4.1.6. Nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy 140 mô 200 g/mẻ 4.2. Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 v đánh giá độ ổn định 141 của amantadin hydroclorid 4.3. Bƣớc đầu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 142 4.3.1. Lựa chọn dạng bào chế v h m lƣợng viên nén amantadin 142 hydroclorid giải phóng kéo dài 200 mg 4.3.2. Định lƣợng amantadin hydroclorid trong nghiên cứu bào 143 chế viên nén giải phóng kéo dài 4.3.3. Xây dựng và tối ƣu hóa c ng thức bào chế viên nén 144 amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 4.3.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén amantadin 146 hydroclorid giải phóng kéo dài KẾT LUẬN 148 KIẾN NGHỊ 150 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÝ HIỆU TRONG LUẬN ÁN STT Phần viết tắt 1. 13 C-NMR Phần viết đầy đủ Carbon-13 nuclear magnetic resonance (Cộng hƣởng từ hạt nhân 13C) 2. 1 H-NMR Proton nuclear magnetic resonance (Cộng hƣởng từ hạt nhân 1H) 3. Aq. Aqueous (Dung dịch trong nƣớc) 4. ASEAN Association of Southeast Asian Nations (Hiệp hội các Quốc gia Đ ng Nam Á) 5. BB Bromophenol blue 6. Cl Clearance (Độ thanh thải) 7. CT Công thức 8. DC Dƣợc chất 9. DCP Dicalci phosphat 10. DĐVN Dƣợc điển Việt Nam 11. DEG Diethylen glycol 12. ĐHT Độ hòa tan 13. EC Ethyl cellulose 14. FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm v Dƣợc phẩm) 15. GC Gas chromatography (Sắc ký khí) 16. GP Giải phóng 17. GPKD Giải phóng kéo dài 18. HPMC Hydroxypropylmethylcellulose 19. Hpƣ Hiệu suất phản ứng 20. Mp Melting point (Nhiệt độ nóng chảy) 21. Msp Khối lƣợng sản phẩm STT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 22. MtBE Methyl tert-butyl ether 23. TG1 1-adamantyl nitrat (Sản phẩm trung gian 1) 24. TG2 N-(1-adamantyl)acetamid (Sản phẩm trung gian 2) 25. TCCL Tiêu chuẩn chất lƣợng 26. TCCS Tiêu chuẩn cơ sở 27. TFA Trifluoroacetic acid 28. THF Tetrahydrofuran 29. TLC Thin layer chromatography (Sắc ký lớp mỏng) 30. Tnc Nhiệt độ nóng chảy 31. PE Polyethylen 32. PG Propylen glycol 33. PƢ Phản ứng 34. RF Reflux (Hồi lƣu) 35. RT Room temperature (Nhiệt độ phòng) 36. SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) 37. SP Sản phẩm 38. USP United States Pharmacopoeia (Dƣợc điển Mỹ) 39. WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) 40. X Giá trị trung bình DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tên bảng Thành phần hạt cốm chứa dƣợc chất của viên nang amantadin Trang 29 theo Smith I.K. và cộng sự 1.2. Thành phần phần dịch bao pellet của viên nang amantadin 30 theo Smith I.K. và cộng sự 1.3. Thành phần viên nang amantadin theo Smith I.K. và cộng sự 30 1.4. Kết quả thử độ hòa tan của pellet giải phóng kéo dài của 31 Smith I.K. và cộng sự 1.5. Công thức viên amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 32 theo Went G.T. và cộng sự 1.6. Các thông số dƣợc động học của ba dạng bào chế amantadin 33 giải phóng kéo d i (A,B,C), đối chứng với SYMMETREL® (IR) 1.7. Công thức viên amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 33 theo Grabowski S. và cộng sự 1.8. Công thức viên amantadin hydroclorid theo Befumo M. và 34 cộng sự 1.9. Công thức viên theo Werts C.F. và cộng sự 36 1.10. Công thức viên theo Cardinal J.R. và cộng sự 36 1.11. Dạng bào chế kiểm soát giải phóng theo cơ chế thẩm thấu 38 theo Verger J.A. và cộng sự 2.1. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu tổng hợp 40 amantadin hydroclorid 2.2. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu kiểm 41 nghiệm amantadin hydroclorid 2.3. Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu bào chế 42 Bảng Tên bảng Trang viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 2.4. Các công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải 59 phóng kéo dài 3.1. Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa acid nitric và adamantan trong 64 phản ứng tổng hợp 1-adamantyl nitrat 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng 64 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của thời gian phản ứng 65 3.4. Kết quả khảo sát tỉ lệ mol giữa acetonitril và 1-adamantyl 67 nitrat 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng giai đoạn 68 2 3.6. Kết quả khảo sát loại dung môi sử dụng ở phản ứng giai đoạn 70 3 3.7. Kết quả khảo sát m i trƣờng kiềm dùng trong phản ứng tổng 71 hợp amantadin 3.8. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ đến phản ứng 71 3.9. Kết quả khảo sát thời gian thực hiện phản ứng giai đoạn 3 72 3.10. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa NaOH và N-(1- 72 adamantyl)acetamid 3.11. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa PG và N- (1- adamantyl) 73 acetamid 3.12. Các biến độc lập và khoảng biến thiên 75 3.13. Kết quả thực nghiệm theo thiết kế của phần mềm Mode 8.0 75 3.14. Kết quả kiểm chứng lại dự đoán tr n phần mềm Modde 8.0 78 3.15. Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp N-(1- 83 adamantyl)acetamid Bảng Tên bảng 3.16. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol HNO3 và adamantan trong phản Trang 83 ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid 3.17. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol acetonitril và adamantan trong 84 phản ứng tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid 3.18. Kết quả khảo sát nhiệt độ phản ứng tổng hợp N-(1- 85 adamantyl)acetamid 3.19. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng tổng hợp 89 N-(1-adamantyl)acetamid trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng 3.20. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acid nitric và adamantan 90 trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng 3.21. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và adamantan 90 trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng 3.22. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng thời gian thực hiện phản ứng 91 giai đoạn 1 trong điều kiện gia nhiệt bằng vi sóng 3.23. Kết quả khảo sát lựa chọn loại dung môi 92 3.24. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol NaOH và N-(1- 93 adamantyl)acetamid 3.25. Kết quả khảo sát thời gian thực hiện phản ứng 93 3.26. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng 97 3.27. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của thời gian thực hiện phản ứng 97 3.28. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acetonitril và adamantan 98 3.29. Kết quả khảo sát tỷ lệ mol giữa acid sulfuric và adamantan 99 3.30. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp N-(1- 104 adamantyl)acetamid ở quy mô 200 g/mẻ 3.31. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp amantadin 105 Bảng Tên bảng Trang hydroclorid ở quy mô 200 g/mẻ 3.32. Kết quả kiểm nghiệm mẫu amantadin hydroclorid 106 3.33. Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 107 đƣợc của lô OD01 ở điều kiện lão hóa cấp tốc 3.34. Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 108 đƣợc của lô OD02 ở điều kiện lão hóa cấp tốc 3.35. Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 108 đƣợc của lô OD03 ở điều kiện lão hóa cấp tốc 3.36. Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 109 đƣợc của lô OD01 ở điều kiện thƣờng 3.37. Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 110 đƣợc của lô OD02 ở điều kiện thƣờng 3.38. Tóm tắt kết quả nghiên cứu độ ổn định amantadin tổng hợp 110 đƣợc của lô OD03 ở điều kiện thƣờng 3.39. Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 112 khảo sát ảnh hƣởng của HPMC K4M 3.40. Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 113 khảo sát ảnh hƣởng của dicalci phosphat 3.41. Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 113 khảo sát ảnh hƣởng của ethyl cellulose 3.42. Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 114 AM10, 11, 12 3.43. Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức 115 khảo sát tá dƣợc dính 3.44. Tỷ lệ (%) amantadin giải phóng theo thời gian từ công thức khảo sát lực gây vỡ viên 115 Bảng Tên bảng Trang 3.45. Các biến độc lập và khoảng biến thiên 116 3.46. Các biến đầu ra và yêu cầu 117 3.47. Giá trị các biến độc lập đƣa ra từ phần mềm 117 3.48. Kết quả (%) giải phóng dƣợc chất của 17 mẫu viên bào chế 118 (n=6) 3.49. Phƣơng trình hồi quy phần mềm Modde 8.0 120 3.50: Amantadin giải phóng theo thời gian của CT tối ƣu (%, 121 n=12) 3.51. Thành phần công thức cho lô 1.000 viên nén amantadin 123 hydroclorid giải phóng kéo dài 3.52. Kết quả đánh giá ti u chuẩn chất lƣợng các lô viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 123 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình 1.1. Cấu trúc hóa học của amantadin hydroclorid 1.2. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và acid Trang 3 10 hydrocyanic 1.3. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và 11 brom 1.4. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và tricloramin 11 1.5. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và 12 acid nitric đặc 1.6. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, acetonitril và 13 brom 1.7. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan và brom 13 1.8. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, acetonitril và 13 oleum 1.9. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ adamantan, nitrogen dioxid 14 và ozon 1.10. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan, 14 acetonitril và oleum 1.11. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan, 15 acetonitril và oleum 1.12. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan và 15 acid nitric 1.13. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ adamantan, 16 acetonitril và oleum 1.14. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril và acid sulfuric 17 Hình Tên hình Trang 1.15. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo 17 adamantan và acetonitril 1.16. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo 18 adamantan và amoniac 1.17. Sơ đồ tổng hợp amantadin đi từ 1-bromo adamantan và 19 cloramin 1.18. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid đi từ 1-bromo 19 adamantan và ure 1.19. Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 2,2,2-tricloroethyl ((3S,5S,7S)- 19 adamantan-1-yl)carbamat 1.20. Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-adamantan carboxylic acid 20 1.21. Sơ đồ tổng hợp amantadin từ các amin của halogen và 1- 20 adamantyl 1.22. Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-azidoadamantan 21 1.23. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-adamantyl 21 carboxamid 1.24. Sơ đồ tổng hợp amantadin theo Malik A.A. và cộng sự 22 1.25. Sơ đồ tổng hợp amantadin từ 1-nitroadamantan 22 1.26. Sơ đồ tổng hợp 1-adamantylamin trifloroacetat từ 1- 22 adamantanol 1.27. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1- 23 Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy 23 adamantylmagnesium bromid 1.28. adamantan 1.29. Sơ đồ tổng hợp amantadin adamantylmagnesium bromid hydroclorid từ 1- 24 Hình Tên hình Trang 1.30. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy 24 adamantan 1.31. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-hydroxy 25 adamantan 1.32. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ N-(1- 26 adamantyl)acetamid 1.33. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ dicyclopentadien 26 1.34. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ acid adamantan 27 carboxylic 1.35. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ 1-adamantyl 27 carboxamid 1.36. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ amantadin 28 1.37. Mô hình dạng bào chế chứa amantadin theo cơ chế thẩm thấu 37 2.1. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid cải tiến tr n cơ sở 44 công bố của Moiseev I.K. 2.2. Sơ đồ tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, 49 acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn 2.3. Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ 52 adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai đoạn 3.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải 58 phóng kéo dài 3.2. Đồ thị phân tích ảnh hƣởng của yếu tố đầu v o đến hiệu suất 77 phản ứng 3.3. Sơ đồ quy trình tổng hợp 1-adamantyl nitrat 79 3.4. Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl) acetamid 80 Hình Tên hình Trang 3.5. Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid 81 3.6. Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid thực hiện 86 ở điều kiện gia nhiệt th ng thƣờng 3.7. Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid thực hiện ở 87 điều kiện gia nhiệt th ng thƣờng 3.8. Sơ đồ quy trình tổng hợp N-(1-adamantyl)acetamid thực hiện 94 ở điều kiện gia nhiệt vi sóng 3.9. Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid thực hiện ở 95 điều kiện gia nhiệt vi sóng 3.10. Sơ đồ quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ 102 adamantan quy mô 200 g/mẻ 3.11. Đồ thị độ hòa tan của lô 1 (AMV27), lô 2 (AMV28), lô 3 (AMV29) 122