Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 2 (1h) on thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội – 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYỄN THỊ THANH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ Mã số:60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Cán bộ hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân GS.TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2015 LỜI CẢM ƠN Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tôi đã hoàn thành luận văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến: GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà chỉ bảo tôi trong suốt thời gian nghiên cứu. TS. Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí báu trong thời gian học tập. Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập và làm việc. Cuối cùng,xin gửi lời cảm ơn cácanh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡnhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện luận văn. Hà Nội, tháng 9 năm 2015 Họcviên Nguyễn Thị Thanh MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU 1 Chương 1- TỔNG QUAN 3 1.1.Tổng quan về hợp chất Quinolin 3 1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon 3 1.1.2. Phương pháp tổng hợp 4 1.1.3. Hoạt tính sinh học 8 1.2. Tổng quan về THIOSEMICARBAZID 8 1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid 8 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 9 1.3. Tổng quan về chất lỏng ion 10 1.3.1. Cấu trúc của IL 11 1.3.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ 12 Chương 2- THỰC NGHIỆM 15 2.1. Tổng hợp một số chất lỏng ion 15 2.1.1. Tổng hợp [Bmim]OH 15 2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion [Bmim]OAc 16 2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion [DAPmim]OAc 17 2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion [HEA]OAc 18 2.2. Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4-methylquinolin 18 2.2.1. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OH 18 2.2.2. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OAc 19 2.2.3. Phản ứng sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc 19 2.2.4. Phản ứng sử dụng xúc tác [HEA]OAc 20 2.3. Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on 20 2.3.1. Quy trình tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (1a) 20 2.3.2. Quy trình tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on 21 2.3.3. Quy trình tổng hợp 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one 22 2.3.4. Quy trình tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (1d) 22 2.3.5.Quy trình tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (1e) 23 2.3.6.Quy trình tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (1f) 24 2.3.7. Quy trình tổng hợp 4-methyl-6-ethylquinolin-2(1H)-on (1g) 25 2.3.8. Quy trình tổng hợp 5-cloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on 25 2.3.9. Quy trình tổng hợp 4-nitro-quinolin-2(1H)-on (1i) 26 (1b) (1c) (1h) Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28 3.1. Tổng hợp một số chất lỏng ion 28 3.2. Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4- 29 methylquinolin-2(1H)-on không thế 3.3. Tổng hợp các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 31 3.3.1. Phổ hồng ngoại của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 33 3.3.2. Phổ 1H NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 35 3.3.3. Phổ 13C NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 37 3.3.4. Phổ MS của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 38 KẾT LUẬN 39 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp xúc tác 28 Bảng 3.2. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on 29 Bảng 3.3. Một số hợp chất 4-methylquinolin thế 30 Bảng 3.4. Phổ IR của một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on 33 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (2a) 34 Hình 3.2. Phổ 1H NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on 36 Hình 3.3. Phổ 13C NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on 37 Hình 3.4. Phổ MS 6-metoxy- 4-methylquinolin-2(1H)-on 38 CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa. Đnc : Điểm nóng chảy. IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại). IL :Chất lỏng ion (Ionic liquid) DCM : Dicloromethan. 1 :1H H NMR Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton). 13 C NMR :13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon). :Mass spectrometry (phổ khối lượng). MS [Bmim]Br : 1-Butyl-3-methylimidazolibromide. [Bmim]Cl : 1-Butyl-3-methylimidazolicloride. [Bmim]OH : 1-Butyl-3-methylimidazolihydroxide. [DAPmim]OAc: 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H-imidazoli acetat. [HEA]OAc : 2-Hydroxyethylamoniacetat. δ : Độ chuyển dịch hóa học. h :Hiệu suất phản ứng (%). MỞ ĐẦU Trong thời kì phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này, ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật. Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng tiểu cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9, 18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.Các hợp chất quinolon đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thếm những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú.Một số dẫn xuất của quinolon được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác dụng rộng lên cả Gram âm và Gram dương và có thể áp dụng trên tất cả các bệnh nhiễm trùng khu trú. Quinolonđược biết đến với rất nhiều ứng dụng quan trọng cho con người như điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hô hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm dạ dày ruột và mô mềm. Bên cạnh đó, các quinolon có hoạt tính sinh học lớn như kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16]. Một số báo cáo chỉ ra rằng thuốc kháng sinh quinolon và các hợp chất liên quan có khả năng hỗ trợ cho những loại thuốc chống nấm. Người ta còn biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng virut, chống ung thư [9,16], chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của monosaccarid có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccarid làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, 1 ethanol…Ngoài ra, các dẫn xuất của thiosemicarbasen còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut và chống ung thư [9]. Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lỏng ion thường dùng trong tổng hợp hữu cơ ở qui mô phòng thí nghiệm, một cách rất kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết và có hiệu suất cao phù hợp với các tiêu chí của Hóa học Xanh. Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp chất 4-methylquinolon thế đã được tiến hành. Để thực hiện mục đích này, khóa luận đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau: +Tổng hợp 1số chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc, [HEA]OAc. +Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon thế. + Tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vòng Knorr có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion. + Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ. 2 Chương 1- TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN 1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon, thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3]. H N   H N    O  O benzo--pyridon benzo--pyridon Hình 1. Công thức cấu tạo của benzopyridon Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mô tỉ lệ có tác dụng phụ thấp. Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon [11, 22, 25]. Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21]. 3 O COOH H3C N N C2 H5 Acid nalidixic Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó[16]. 1.1.2. Phương pháp tổng hợp Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một môi trường acid, trong khi đó, sự tấn công của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi về mặt nhiệt động học[4]. Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat trong các dung môi có điểm sôi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp 4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng và các chuyển hóa hóa học [5, 16]. Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp onepot không có mặt của dung môi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được 4 tổng hợp dưới điều kiện có tính acidêm dịu, không dung môi và không cần xúc tác[22]. CH3 O O R C 40 0-1 11 H2SO4 o R + CH3COCH2COOEt NH2 H C l, NH CH3 Acetoacetanilid 0 R N H C R T O O CH3 R O Ph2O R NH OC2H5 Ethyl  _anilinocrotonat N H CH3 Phương pháp sớm nhất để tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol nội phân tử xúc tác base tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng đóng vòng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4( tổng hợp Knorr).Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons[22]. Tuynhiên trong thực nghiệmcủa luận văn này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorrđể tổng hợp các hợp chất của 4-methy-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện,dễ thực hiện và hiệu suất khá cao. 1.1.2.1. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr a. Phản ứng đóng vòng Knorr Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on [27]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acidmethansulfonic, acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc một acid Lewis như AlCl3[30]. 5 Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin [30]: b. Phản ứng oxi hóa Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thông qua phản ứng oxi hóa các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide. Theo một số tài liệu [13,15] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa Pb(COOCH3)4.Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2. Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vòng benzen liền kề là hiệu quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC. Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng: CH3COCH3 + CH3COCHO SeO2 + Se + H2O Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vòng cũng có tác động tới sự oxi hóa của nhóm methylen hoặc nhóm methyl. Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4quinaldehyd: 6 CHO CH3 SeO2 xylen N N Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó chưng cất phân đoạn. Mặt khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid acetic, dioxan và một số dung môi khác. Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung môi được sử dụng. Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở alcohol do sử dụng acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [28]. c. Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được 2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd tổng hợp từacetoacetanilidthông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid H2SO4bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống[30]. Sau đó tiến hành phản ứng oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung môi dioxan: CH3 H3C CH 3COCH 2COOEt NH2 H3C O 0 O H2SO4 H3C 0 160 C NH 90_95 C CH3 N H SeO2 O di oxan CHO H3C N H O 1.1.2.2. Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo ra các dẫn xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid polyphosphoric ở 140-150°C 7 1.1.3. Hoạt tính sinh học 2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehydlà hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm [21], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh trong việc chữabệnh nhiễm trùng [25]. Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản. 1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [20]. Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngoài ra, các dẫn xuất của chúng còn có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng. Một số phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất này như sau: 1. Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin R1 N C S + R3 R4 N N H R2 8 R3 S R1 N N N R2 H R4 Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản[7,13]. 2. Phản ứng khử thiosemicarbasen bằng NaBH4 R4 N S N R3 H NaBH 4 NH R1 S N R4 N R3 N R1 H Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di- hoặc tri- của thiosemicarbazid [14]. 3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ: R3 R5 N NH R4 S + X N R2 - HX R1 R5 S R1 N N R4 N R2 R3 X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S 4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua R5 R3 N R4 N H2 S CN R5 S H N N R4 N R3 H Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid. 1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid 1. Phản ứng với các aldehyd 9 CHO Cl CH3COOH CH N NH C NH2 + H2O S Cl H2N C NH NH2 + S C2H5OH 2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2 và tetramethyl thiuram disulfide (TMTD). Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956. Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50%. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước. Phương trình phản ứng như sau: N N R NH C NHNH2 + CS 2 + NaOH R NH S S SNa + NaHS + H2O + H N N R NH S SH TMTD hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit... 1.3. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION Chất lỏng ion, IL (ionic liquids), với những tính chất lí tưởng của nó, trong những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa 10 học (môi trường phản ứng, dung môi ly trích, xúc tác). Chất lỏng ion được xem như một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hòa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào môi trường. Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống. IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hòa tan trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực. Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một số khác kỵ nước (hydrophobic). Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt. Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%. Các IL khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung môi an toàn cho môi trường (green solvents). 1.3.1. Cấu trúc của IL Dựa trên phân loại cation, thì IL có 3 nhóm chính:  Nhóm cation amoni bậc bốn, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại cation như imidazoli, morpholini, pyrrolidini, pipperidini, amoni, piperazini, pyridini ... Ở trạng thái hóa trị 3, nitơ vẫn còn một cặp electron tự do nên trở thành một electron có khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophil để hình thành nitơ mang điện tích dương.  Nhóm cation phosphoni với nguyên tử mang điện dương là phosphor  Nhóm cation sulphoni với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử (P) . lưu huỳnh (S). Dựa trên phân loại anion thì ILrất đa dạng: acetat (CH3COO‒), trifluoroacetat (CF3COO‒), bis(trifluoromethansulfonyl)imid ( CF3SO2)2N‒) hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2, hexafluorophosphat(PF6‒ ), tetrafluoroborat trifluoromethansulfonat hay còn gọi là tripflat (Tf= CF3SO3‒), ... 11 (BF4‒),