Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN VI TUYẾT LINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2-HYDROXYPYRIDINE-3-CARBALDEHYDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA HỌC 2014 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN VI TUYẾT LINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2-HYDROXYPYRIDINE-3-CARBALDEHYDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ 2014 Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc Bộ môn Hóa học ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde. Sinh viên thực hiện: Vi Tuyết Linh MSSV: 2112043 Lớp Hóa dược – Khóa 37 Nội dung nhận xét:  Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: .......................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................  Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Những vấn đề còn hạn chế: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Kết luận, đề nghị và điểm: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2014 Cán bộ hướng dẫn Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc Bộ môn Hóa học ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán bộ chấm phản biện: Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde. Sinh viên thực hiện: Vi Tuyết Linh MSSV: 2112043 Lớp Hóa dược – Khóa 37 Nội dung nhận xét:  Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: .......................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................  Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Những vấn đề còn hạn chế: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Kết luận, đề nghị và điểm: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2014 Cán bộ chấm phản biện LỜI CẢM ƠN ---------Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kinh nghiệm, kiến thức cũng như cảm nhận được tình cảm của Quý thầy cô, các anh chị và bạn bè dành cho tôi. Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên. Cô đã truyền dạy những kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài. Cô luôn âm thầm hỗ trợ, động viên tinh thần và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua khó khăn hoàn thành tốt luận văn tốt nghiệp của mình. Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất! Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này. Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm Hóa sinh II đã giúp tôi làm quen với những thao tác thực hành cơ bản từ những ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ những khúc mắc của tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Các bạn bè đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng làm luận văn. Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi để tôi có thể an tâm hoàn thành chương trình Đại học. Chân thành cảm ơn! VI TUYẾT LINH i TÓM TẮT Các hợp chất dị vòng thơm có chứa khung sườn quinoline ngày càng được quan tâm nghiên cứu vì nhiều hoạt tính sinh học quý của chúng như kháng khuẩn, kháng virus, kháng ung thư, giảm đau, an thần,… đặc biệt là kháng HIV. Trong nghiên cứu này, hợp chất 2-hydroxypyridine-3carbaldehyde (3) được tổng hợp thành công qua hai bước. Bước 1 là tổng hợp 2-hydroxypyridine (2) từ tác chất đầu là 2-chloropyridine (1) bằng phản ứng thế thân hạch lên vòng thơm với tác nhân thân hạch là potassium hydroxide. Tiếp theo đó, bước 2 là formyl hóa hợp chất (2) theo phương pháp ReimerTiemann thu được hợp chất (3). Cấu trúc của những sản phẩm được xác định bởi các dữ liệu phổ 1H-NMR và khối phổ. Kết quả nghiên cứu này là cơ sở để tổng hợp các dẫn xuất quinoline tiếp theo. Từ khóa: dẫn xuất quinoline, formyl hóa, phản ứng Reimer -Tiemann. ii ABSTRACT Aromatic heterocyclic compounds containing quinoline skeleton have been increasingly studying due to their potential bioactivities such as antibiotics, anti-viral, anti-cancer, analgesic, tranquillizer and anti-HIV. In this study, 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde (3) was successfully synthesized through two steps. The first step was the synthesis of 2-hydroxypyridine (2) from 2-chloropyridine (1) by aromatic nucleophilic substitution reaction with potassium hydroxide as the nucleophilic reactant. In the second step, the formylation of compound (2) based on Reimer-Tiemann reaction yielded compound (3). The structures of the products were confirmed by 1H-NMR and mass spectra. The result of this thesis is the basis for synthesizing many next quinoline derivatives. Key words: quinoline derivatives, formylation, Reimer-Tiemann reaction. iii LỜI CAM ĐOAN Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực nghiệm. Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này. Vi Tuyết Linh iv MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn ........................................................................................................ i Tóm tắt Tiếng Việt ........................................................................................... ii Tóm tắt Tiếng Anh .......................................................................................... iii Lời cam đoan ................................................................................................... iv Mục lục ............................................................................................................. v Danh mục từ viết tắt ..................................................................................... vii Danh mục bảng ............................................................................................ viii Danh mục hình ............................................................................................... ix Chương 1: GIỚI THIỆU ................................................................................... 1 Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3 2.1 Quinoline ................................................................................................ 3 2.1.1 Giới thiệu chung về quinoline ......................................................... 3 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline .......................................................... 4 2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline ...................................... 9 2.2 Phản ứng thế thân hạch lên nhân thơm ................................................ 12 2.3 Phản ứng Reimer-Tiemann .................................................................. 13 2.3.1 Khái quát ....................................................................................... 13 2.3.2 Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann ................................................ 14 2.3.3 Một số hợp chất được tổng hợp bằng phương pháp ReimerTiemann .......................................................................................................... 16 Chương 3: PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP ....................................... 21 3.1 Phương tiện ........................................................................................... 21 3.1.1 Thiết bị và dụng cụ ........................................................................ 21 3.1.2 Hoá chất ....................................................................................... 21 3.2 Phương pháp ........................................................................................ 22 3.3 Nghiên cứu tổng hợp các chất .............................................................. 23 v 3.3.1 Tổng hợp 2-hydroxypyridine (2) ................................................. 23 3.3.2 Tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde (3) ........................ 23 Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 24 4.1 Tổng hợp 2-hydroxypyridine (2) ......................................................... 24 4.2 Tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde (3) ................................ 27 Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 32 5.1 Kết luận ................................................................................................ 32 5.2 Kiến nghị .............................................................................................. 32 Tài liệu tham khảo ........................................................................................... 33 Phụ lục ............................................................................................................ 35 vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ viết đầy đủ 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR CDCl3 Deuterated Chloroform CHCl3 Chloroform δ Chemical shift d Doublet DMSO Dimethyl sulfoxide EtOAc Ethyl acetate HCl Hydrochloric acid Hz Hertz J Coupling constant KOH Potassium hydroxide m Multiplet mL Milliliter MHz Mega-Hertz NaOH Sodium hydroxide ppm Part per million PE Petroleum ether Rf Retention factor s Singlet t Triplet to Temperature TLC Thin Layer Chromatography (Sắc kí lớp mỏng) UV Ultra violet vii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline .................................................. 4 Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học ............................ 10 Bảng 4.1 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2) ........................... 24 Bảng 4.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,10 (EtOAc) ..................... 26 Bảng 4.3 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (3) ........................... 27 Bảng 4.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất Rf = 0,30 (EtOAc) ......................... 29 viii DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................... 2 Hình 2.1 Mật độ electron trên vòng pyridine và quinoline ............................... 3 Hình 2.2 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................................ 4 Hình 2.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc một ................................................................................................................... 5 Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup .................. 5 Hình 2.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ...... 6 Hình 2.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp DoebnerMiller ................................................................................................................ 6 Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes ........ 7 Hình 2.8 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp ConradLimpach ............................................................................................................ 7 Hình 2.9 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp GouldJacobs ................................................................................................................ 8 Hình 2.10 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang nhóm thế ở vị trí ortho ...................................................................................... 8 Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedländer 9 Hình 2.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger ... 9 Hình 2.13 Cơ chế phản ứng thế thân hạch lên vòng thơm .............................. 12 Hình 2.14 Sản phẩm bình thường trong phản ứng formyl hóa phenol ........... 13 Hình 2.15 Sản phẩm formyl hóa p-cresol ....................................................... 14 Hình 2.16 Sản phẩm của phản ứng Reimer-Tiemann bất thường .................. 14 Hình 2.17 Phản ứng Reimer-Tiemann của potassium pyrrol-1-ide ................ 14 Hình 2.18 Cơ chế hình thành sản phẩm 2-hydroxybenzaldehyde .................. 16 Hình 2.19 Sản phẩm phản ứng Reimer-Tiemann formyl hóa o-cresol .......... 17 Hình 2.20 Tổng hợp 2-hydroxy-1-naphthaldehyde ........................................ 17 Hình 2.21 Sản phẩm formyl hóa từ tác chất 2-hydroxy-5,6,7,8tetrahydronaphthalene ..................................................................................... 17 Hình 2.22 Catechol, resorcinol, hydroquinone và monomethyl ether ............ 18 ix Hình 2.23 Sản phẩm của quá trình formyl hóa salicyclic acid ....................... 18 Hình 2.24 Sản phẩm formyl hóa của phenolphthalein ................................... 18 Hình 2.25 Benzaldehyde, thiophenol và hydroxyphenylarsonic acid ............ 19 Hình 2.26 Sản phẩm formyl hóa của hai tác chất là 2,6-di-tert-butyl-4methylphenol và 2,4,6-trimethylphenol .......................................................... 19 Hình 4.1 Sơ đồ tổng hợp hợp chất (2) ............................................................. 24 Hình 4.2 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (2) (EtOAc) ........................... 25 Hình 4.3 Sản phẩm có Rf = 0,10 (EtOAc)....................................................... 25 Hình 4.4 Cơ chế phản ứng thế thân hạch vào vòng pyridine bởi tác nhân thân hạch là ion OH ................................................................................................ 27 Hình 4.5 Sơ đồ tổng hợp hợp chất (3) ............................................................ 27 Hình 4.6 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (3) (EtOAc) ........................... 28 Hình 4.7 Sản phẩm có Rf = 0,30 (EtOAc)....................................................... 28 Hình 4.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (3) từ hợp chất (2) .................. 31 x Luận văn đại học CHƯƠNG 1 GIỚI THIỆU 1.1 Giới thiệu về đề tài Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phổ biến trong tự nhiên. Từ xưa, con người đã biết phân lập ra những hợp chất thiên nhiên từ cây cỏ và động vật, từ đó tinh chế chúng thành những hợp chất tinh khiết và dùng làm thuốc chữa bệnh. Cùng với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật hiện đại; bên cạnh việc nghiên cứu, tách chiết, tổng hợp thuốc và các sản phẩm hỗ trợ điều trị bệnh từ hợp chất thiên nhiên; các nhà khoa học đã và đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất. Điều này mở ra xu hướng mới trong việc nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp, tạo ra các hoạt chất mới có hoạt tính sinh học cao, có tiềm năng trong phòng ngừa và điều trị nhiều bệnh nguy hiểm, phục vụ tốt hơn cho đời sống hiện đại. Nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã được công bố rộng rãi trên thế giới cho thấy các dẫn xuất quinoline có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế, tổng hợp nhiều hợp chất với những tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học được biết bao gồm kháng vi sinh vật, kháng virus, kháng ung thư, kháng lao, kháng sốt rét, giảm đau, an thần,… đặc biệt là kháng HIV. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất này không những có ý nghĩa về mặt khoa học mà còn có ý nghĩa về mặt thực tiễn. Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất chứa khung sườn quinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp 2hydroxypyridine-3-carbaldehyde” được thực hiện. 1.2 Mục tiêu của đề tài Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3carbaldehyde từ tác chất ban đầu là 2-chloropyridine ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinoline (Hình 1.1). Vi Tuyết Linh 1 Luận văn đại học Hình 1.1 Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline 1.3 Nội dung nghiên cứu Ứng dụng phản ứng thế thân hạch vào nhân thơm, đề tài tiến hành tổng hợp hợp chất (2) từ 2-chloropyridine. Sau đó, đề tài tiếp tục tổng hợp 2hydroxypyridine-3-carbaldehyde là hợp chất (3) từ hợp chất (2) bằng phản ứng formyl hóa sử dụng phương pháp Reimer-Tiemann. Vi Tuyết Linh 2 Luận văn đại học CHƯƠNG 2 TỔNG QUAN 2.1 Quinoline 2.1.1 Giới thiệu chung về quinoline [1-3] Quinoline là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, có công thức phân tử là C9H7N. Quinoline gồm một vòng benzene kết hợp với một vòng pyridine, sự kết hợp này dẫn đến sự phân bố mật độ electron ở các vị trí trong vòng không đều nhau. So sánh với pyridine, mật độ electron của quinoline có xu hướng chuyển dịch về phía vòng benzene (Hình 2.1). Hình 2.1 Mật độ electron trên vòng pyridine và quinoline Vào năm 1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất được quinoline từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất quinoline cho đến hiện nay. Cũng như các hợp chất thơm dị vòng khác, quinoline cũng được xem là một trong những tác nhân gây ô nhiễm môi trường. Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặc trưng. Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thành màu nâu. Quinoline ít tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ như alcol, ether, carbon disulfide. Một số tính chất vật lí của quinoline được trình bày trong Bảng 2.1. Vi Tuyết Linh 3 Luận văn đại học Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline Tính chất Giá trị Khối lượng phân tử 129,16 đvC Tỷ khối ở 25°C 1,009 Nhiệt độ nóng chảy 15°C Nhiệt độ sôi (760 mmHg) 237,63°C Áp suất hoá hơi ở 25°C 9,1010-3 mmHg Độ tan trong nước ở 25°C 6,110 mg/L Khối lượng riêng 1,093 g/mL pKa 9,5 Quinoline là một base yếu, có thể chuyển thành muối trong môi trường acid và phản ứng tương tự như benzene, pyridine. Quinoline có thể tham gia vào cả sự thế thân điện tử và thân hạch. 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline Các dẫn xuất quinoline có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau, nhưng có thể tóm tắt theo hai hướng như sơ đồ Hình 2.2. C C C C N C C N C A N N C C B C C C N N C C Hình 2.2 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline Một số phương pháp tổng hợp theo hướng A phổ biến gồm có phương pháp tổng hợp Skraup, Doebner-Miller và Combes (Hình 2.3). Vi Tuyết Linh 4 Luận văn đại học O OH HO OH R N H N NH2 (5) (4) Tổng hợp Skraup O O R Tổng hợp Combes (6) Tổng hợp Doebner-Miller R R N R (7) Hình 2.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc một Tổng hợp Skraup là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinoline và các dẫn xuất của nó [1] (Hình 2.4). Bản chất của phương pháp này là dựa trên phản ứng đun nóng giữa amine thơm bậc một (4) (còn ít nhất một vị trí ortho trống) và glycerol với sự có mặt của acid sulfuric và một chất oxy hóa yếu. OH + HO H2SO4, PhNO2 OH 130oC NH2 (4) N (5) Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup Trong phương pháp này glycerol bị dehydrate hóa thành acroline (10) (Hình 2.5). Tiếp theo là sự cộng hợp của (4) vào (8), sau đó là sự loại nước, đóng vòng nội phân tử và cuối cùng là sự oxy hóa 1,2-dihydroquinoline (9) tạo thành hệ vòng thơm quinoline (5). Vi Tuyết Linh 5 R Luận văn đại học OH HO -2H2O H2SO4 OH O (8) NH2 H (4) C O H C OH H + N H O H OH -H2O -H N H N H N H (9) (8) [O] N N H (9) (5) Hình 2.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup Trong trường hợp tổng hợp vòng quinoline theo Doebner-Miller (Hình 2.6), bản chất của phản ứng này là sự đun nóng (4) với α,β-carbonyl không bão hòa trong môi trường acid, tạo thành vòng quinoline (6) có chứa nhóm thế ở vị trí C-2 [1]. O + R NH2 H H to N (4) R (6) Hình 2.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp DoebnerMiller Phương pháp Combes (Hình 2.7) dựa trên sự ngưng tụ của hợp chất βdiketone với (4) để bước đầu tạo ra các β-aminoenone (11), và tiếp theo, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc, phản ứng đóng vòng dehydrate hóa xảy ra, dẫn tới việc tạo thành hợp chất (7) [1]. O R NH2 (4) O O R R R N (11) R H2SO4 - H2O N R (7) Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes Vi Tuyết Linh 6