Tài liệu Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và dung nạp glucose ở bệnh nhân viêm gan c mạn tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Virus viêm gan C (Hepatitis C virus: HCV) là một trong những nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan. Trong những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm của nhiều nước trên thế giới và là một vấn đề lớn đối với sức khỏe toàn cầu. Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên do nhiều yếu tố tác động. Bên cạnh đó, một đặc điểm quan trọng của nhiễm HCV là, bê nê h diễn biến âm thầm, phức tạp, các triê uê chứng rất ít, mờ nhạt không có tính chất đă cê hiê uê thường để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh nhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chống bệnh cho cộng đồng còn gặp rất nhiều khó khăn. Theo ước tính, có khoảng 170 triệu người trên toàn thế giới bị viêm gan C. Trong số đó có khoảng 80% số người nhiễm virut viêm gan C chuyển sang viêm mạn . Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có khoảng 2-4 triệu người nhiễm viêm gan C mạn tính tại Hoa Kỳ, 5-10 triệu người tại châu Âu, khoảng 12 triệu người ở Ấn Độ. Hàng năm, số trường hợp mới mắc là 150.000 ở Mỹ và Tây Âu; 350.000 ở Nhật Bản. Viêm gan C mạn tính có thể gây ra nhiều biến chứng, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17% - 55% bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triển thành xơ gan và khoảng 1% - 23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy cơ phát triển thành ung thư tế bào gan và tử vong là 4% , , . Một đặc điểm đáng lưu ý là viêm gan C có các biểu hiện ngoài gan nhiều hơn viêm gan B và các nguyên nhân khác, người ta nhận thấy viêm gan virus C mạn tính làm tăng nguy cơ xuất hiện tình trạng kháng insulin và đái tháo đường type 2. Mối liên quan bệnh gan mạn tính với tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose đã được đề cập từ rất sớm. Năm 1898, Naunyn lần đầu tiên ghi nhận 2 có rối loạn chuyển hóa glucose ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính, đưa đến thuật ngữ “đái tháo đường do gan” (hepatogenous diabetes) và sự rối loạn chuyển hóa này tiến triển song song cùng với sự tiến triển của bệnh gan mạn tính tới giai đoạn xơ hóa gan. Từ đó đến nay đã có nhiều nghiên cứu cho rằng cơ chế gây ra tình trạng rối loạn trên là: do giảm dự trữ glycogen, giảm độ thanh thải insulin sau đó được bù lại bởi tăng tiết insulin, thay đổi độ nhạy cảm insulin ở mô mỡ …Và hiện nay, một trong cơ chế đang được đề cập và thu hút được nhiều quan tâm của các chuyên khoa khác nhau, đó là tình trạng kháng insulin trên bệnh nhân viêm gan C mạn tính. Yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong đánh giá đáp ứng điều trị ở BN viêm gan C mạn tính. Tỷ lệ thất bại trong điều trị viêm gan C genotype 1 có thế lên đến 50% theo một số nghiên cứu và các tác giả đang rất quan tâm tìm hiểu các yếu tố nào đóng góp trong việc không đáp ứng với điều trị ở BN viêm gan C. Ngoài genotype viêm gan C- một yếu tố đã được công nhận từ lâu và là một chỉ định xét nghiệm bắt buộc trước khi điều trị viêm gan C, các nghiên cứu cho thấy các yếu tố như IL28B, độ xơ hoá gan... trong đó có sự góp phần của tình trạng kháng insulin và rối loạn dung nạp glucose ở BN viêm gan C mạn tính. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về tình trạng kháng insulin và rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính, tuy nhiên ở nước ta những nghiên cứu về tình trạng kháng insulin chưa nhiều đặc biệt là ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính. Vì vậy để góp phần tìm hiểu thêm về vấn đề trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nghiên cứu tình trạng kháng insulin và dung nạp glucose ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính" với các mục tiêu chính sau: 1. Khảo sát tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính dựa vào chỉ số HOMA IR và QUICKI. 2. Nhận xét tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học của virus viêm gan C Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ước tính có ít nhất 3% dân số thế giới bị nhiễm HCV mạn tính , . Sự phân bố người nhiễm HCV mạn tính khác nhau tùy theo vùng địa lý và đặc điểm của nhóm dân cư , . Tỷ lệ thấp hơn được ghi nhận ở người trưởng thành tại Bắc Mỹ và Tây Âu, tỷ lệ này trung bình ở Nhật Bản và cao ở các vùng Đông Âu, Trung Đông và Nam Mỹ . Số lượng cá thể bị nhiễm đặc biệt cao ở Ai Cập. Tỉ lệ mắc bệnh cũng cao ở nhóm người già hơn ở khu vực Địa Trung Hải, bao gồm cả miền Nam nước Ý. Ở Việt Nam tỉ lệ nhiễm HCV ở người bình thường khoảng 2 - 4% . Tỉ lệ nhiễm HCV ở Hà Nội khoảng 1%. Tỉ lệ nhiễm 4% ở nhân viên y tế và phụ nữ mang thai, tỉ lệ đặc biệt cao ở người nghiện ma túy 31%. Ở TP Hồ Chí Minh tỉ lệ nhiễm ở quần thể bình thường 3,2 - 4,2%, ở người nghiện chích 87 - 96,9% . 1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán viêm gan virus C 1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C 1.2.1.1. Nhiễm virus viêm gan C cấp tính Thời kỳ ủ bệnh trung bình của viêm gan virus C cấp là 7 - 8 tuần. Nhiễm HCV có thể phát hiện qua xét nghiệm máu trong 1 tuần đầu sau khi phơi nhiễm bằng phương pháp PCR (polymerase chain reaction) . Nhiễm virus tiềm tàng trong máu nhưng chưa có đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn cửa sổ, lúc đó chưa có sự xuất hiện Anti-HCV trong huyết thanh. Những biểu hiện của giai đoạn viêm gan C cấp là tăng ALT ở mức nhẹ và trung bình, khoảng hơn hai phần ba trường hợp là không có triệu chứng và không có vàng da. 4 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HCV cấp có thể theo các con đường:  Phục hồi và sạch virus: ở 20 - 50% trường hợp, thường xảy ra khi chất lây nhiễm virus viêm gan C ít. Trong trường hợp này ALT bình thường và xét nghiệm HCV RNA nhiều lần âm tính trong khi Anti-HCV vẫn dương tính trong nhiều năm.  Diễn tiến thành viêm gan mạn tính có biểu hiện về mặt sinh hóa cùng với sự tăng và biến đổi của enzym ALT.  Diễn tiến thành những bệnh nhân mang HCV không triệu chứng với ALT vẫn duy trì ở mức bình thường trong thời gian dài. 1.2.1.2. Nhiễm virus C mạn Nhiễm HCV mạn tính được xác định khi có sự tồn tại HCV RNA trong huyết thanh trên 6 tháng. Lúc đầu thường không có diễn biến cấp tính. Vì vậy bệnh nhân nhiễm HCV mạn thường được chẩn đoán tại các giai đoạn nhiễm khác nhau và có thể biểu hiện lâm sàng ở những giai đoạn khác của bệnh gan. - Viêm gan mạn hoạt động: Diễn biến lâm sàng của viêm gan C mạn tính với ALT tăng thường không dự đoán trước được ở mỗi bệnh nhân. Trong một số trường hợp, tiến trình diễn ra từ từ đến nặng dần và chuyển thành bệnh gan tiến triển, và cuối cùng chuyển thành xơ gan. Sự tiến triển thành xơ gan có thể là vài năm hoặc vài chục năm. - Giai đoạn xơ gan còn bù: Ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính với HCV RNA dương tính lâu dài và ALT tăng liên tục hoặc tăng gián đoạn, có thể có những diễn biến như sau: không tiến triển, tiến triển chậm, tiến triển trung bình, tiến triển nhanh với ước tính khoảng thời gian từ lúc lây nhiễm đến khi tiến triển thành xơ gan tương ứng là hơn 50 năm, 15 - 30 năm và 3 - 10 năm . - Giai đoạn cuối của bệnh gan mạn tính: Những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính đã đến giai đoạn xơ gan, nguy cơ tiến triển bệnh nặng hơn và các biến chứng ở giai đoạn cuối tăng lên 5 rõ rệt. Quá trình suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa sẽ đưa đến các biến chứng ở bệnh nhân xơ gan như: cổ trướng, hôn mê gan, xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản. Tuổi cao hơn và thời gian mắc bệnh gan kéo dài, nhiễm đồng thời HBV, nghiện rượu nặng, quá tải sắt và gan nhiễm mỡ là yếu tố nguy cơ ung thư gan. Ở những bệnh nhân xơ gan còn bù, tỉ lệ sống sót sau 5 năm khoảng 85 - 90%, tuy nhiên, sau giai đoạn mất bù đầu tiên, tỉ lệ sống sót sau năm năm chỉ còn 45 - 55% và ung thư tế bào biểu mô gan là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến tử vong ở 47 - 72% . 1.2.2. Chẩn đoán 1.2.2.1. Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán nhiễm virus viêm gan C - Phát hiện Anti-HCV Xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng HCV là công cụ chủ yếu trong việc kiểm tra và chẩn đoán đã nhiễm HCV trước đó hay đang nhiễm , . Kháng thể kháng HCV có thể được phát hiện bằng phản ứng miễn dịch enzym thế hệ thứ 3 (EIAs). Tính đặc hiệu của các phương pháp phát hiện kháng thể kháng HCV hiện đang sử dụng đạt hơn 99%. Trong nhiễm cấp tính, việc phát hiện kháng thể kháng HCV có thể bị chậm hơn so với sự xuất hiện của HCV RNA. - Phát hiện HCV RNA: HCV RNA: Xác định trực tiếp và định lượng virus HCV trong huyết thanh, là dấu hiệu của sự đang lây nhiễm HCV và đang có sự sao chép virus. Vì sự sao chép HCV xảy ra với mức độ thấp, do đó HCV RNA cần được khuếch đại để có thể xác định được trong huyết thanh. Có hai phương pháp chẩn đoán có thể kiểm tra HCV RNA trong huyết thanh: định tính và định lượng. Phương pháp định tính được tiến hành bằng phản ứng trùng hợp chuỗi (PCR), real - time PCR, hoặc phản ứng khuếch đại qua trung gian sao mã (transcriptionmediated amplication: TMA). Các phương pháp định tính này là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm HCV đang tiến triển. Các phương pháp này cần thiết trong chẩn đoán viêm gan C ở các cá thể suy giảm miễn dịch, những cá thể này có 6 nồng độ kháng thể kháng HCV không đáng kể và ở giai đoạn sớm của viêm gan C cấp tính trước khi có sự chuyển dịch Anti - HCV huyết thanh. Phương pháp định lượng HCV RNA trong huyết thanh dựa trên thành tựu của công nghệ khuếch đại đích (PCR hoặc real - time PCR) hoặc các khuếch đại tín hiệu (phương pháp DNA phân nhánh (b. DNA)). Các phương pháp này giúp xác định lượng virus trong máu của bệnh nhân và là công cụ để theo dõi các liệu pháp điều trị kháng virus. - Xác định genotype HCV: Xác định genotype của HCV: Sự phân tích chuỗi gen của virus để xác định kiểu gen, kiểu gen phụ của HCV, bản chất biến đổi gen của HCV. Có 6 kiểu gen chính của HCV được xác định. Các kiểu gen này phân bố khác nhau tùy theo vùng địa lý và tỷ lệ mắc cũng khác nhau tùy theo sự phân bố dịch tễ học. Việc xác định kiểu gen của HCV có lợi ích trên lâm sàng đối với các bệnh nhân đang được điều trị kháng virus, giúp cho việc xác định liều dùng và thời gian điều trị cũng như dự đoán khả năng đạt duy trì đáp ứng đối với virus. Ở nước ta thường gặp nhất là kiểu gen 1b (khoảng 40%) và kiểu gen 6 (chiếm khoảng 50%). Kiểu gen 1a và 1b là những kiểu gen có đáp ứng thấp với điều trị bằng PEG IFN/RBV . 1.2.2.2. Các phương pháp giúp chẩn đoán viêm gan mạn Sinh thiết gan, đánh giá mức độ xơ hóa của gan bằng FibroScan, xét nghiệm Fibrotest. - Vai trò của sinh thiết gan trong việc đánh giá những bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính: Trong bệnh gan mạn tính sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng để đánh giá sự xơ hoá. Tuy nhiên, kết quả sinh thiết gan có thể bị hạn chế do những sai sót trong việc lấy mẫu, dẫn đến những chẩn đoán sai về tình trạng xơ hoá gan, đặc biệt khi lượng mẫu lấy quá nhỏ hoặc không đủ , . Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng chẩn đoán xơ gan đã bị bỏ qua ở 10 - 20% các trường hợp sinh thiết qua da ở cùng những bệnh nhân này. Bởi vì sinh thiết gan cần phải tiến hành thủ 7 thuật, tốn kém và phải tiến hành trong bệnh viện. Phương pháp thay thế không cần thủ thuật có thể hữu ích trong tiên lượng xơ hoá gan. Một số phương pháp có tiềm năng hiện nay đang được đánh giá là dựa vào các chỉ số đặc trưng và một loạt xét nghiệm sinh hoá và xác định độ cứng của gan bằng phương pháp đàn hồi. Đó là một số phương pháp triển vọng sẽ được sử dụng trên lâm sàng trong tương lai nhằm giảm bớt các trường hợp chỉ định sinh thiết gan để xác định tình trạng xơ hoá gan ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính cũng như các bệnh về gan khác . - FibroScan: FibroScan là một kỹ thuật hứa hẹn nhất trong đánh giá xơ hóa gan . Mục tiêu hướng tới là định lượng sự xơ hoá gan bởi một thiết bị mới không xâm nhập: đầu dò đo độ đàn hồi dịch chuyển (shear elasticity probe) hay Fibroscan. Thiết bị này dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua (transient elastography) một chiều, một kỹ thuật sử dụng cả sóng siêu âm (5MHz) và sóng đàn hồi tần số thấp (50Hz), sự truyền vận tốc của các sóng này liên quan trực tiếp tới tính đàn hồi. Fibroscan là một kỹ thuật không xâm nhập, bệnh nhân không đau, có thể lặp lại, thực hiện nhanh chóng và khách quan để định lượng xơ hoá gan. Độ đàn hồi đạt được đánh giá nhờ vận tốc sóng đàn hồi tần số thấp ở vùng được xác định từ 2,5 đến 4,5 cm bên dưới bề mặt da. Vùng này được chọn tránh mô dưới da và bao xơ của gan ở đa số các bệnh nhân và đảm bảo rằng các chỉ số nhiễu của siêu âm cho phép đánh giá tốt các biến dạng của mô . Mức độ xơ hoá và hoạt động của gan được xác minh bởi chỉ số bán định lượng của giải phẫu bệnh (METAVIR). Với mức độ xơ hoá gan –F (Fibrose), chỉ số này sắp xếp từ F0 đến F4 (F0: không có sự xơ hoá; F1: xơ hoá khoảng cửa mà không có vách ngăn; F2: có một vài vách ngăn; F3: có nhiều vách ngăn mà không có xơ gan; F4: xơ gan) . 8 * Độ đàn hồi của gan được xếp theo phân loại Metavir Theo phân loại này, giá trị lớn hơn 12,5 kPa xếp F4 và trải dài đến 75 kPa, vì vậy mức độ chênh lệch về tổn thương cũng nhiều trong F4 tùy theo chỉ số kPa. Do đó trong điều trị tùy bệnh nhân, nếu F4 mà FibroScan chưa lớn hơn 20 kPa có thể nói xơ gan giai đoạn đầu, mức độ nhẹ. 1.3. Điều trị viêm gan C và các yếu tố đánh giá đáp ứng điều trị 1.3.1. Điều trị viêm gan C * Mục tiêu điều trị VGVR C - Tiêu diệt VR lâu dài - Hạn chế diễn biến xấu của VGVR C * Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị: - Đáp ứng VR nhanh (RVR = rapid virologic response), người ta định lượng HCV - RNA vào tuần thứ tư sau khi bắt đầu điều trị để đánh giá khả năng tái phát. Bệnh nhân đạt được RVR (nồng độ HCV - RNA dưới mức phát hiện) ở tuần thứ 4 có thể xem xét việc rút ngắn thời gian điều trị (ngưỡng phát hiện 50IU/ml hoặc 100 bản sao/ml). - Đáp ứng VR sớm (EVR = early virologic response), đánh giá HCVRNA tuần thứ 12 để xác định thời gian điều trị. Bệnh nhân nào đạt được EVR (nồng độ HCV - RNA dưới mức phát hiện hoặc giảm ≥ 2log10 bản sao/ml so 9 với trước điều trị). Nếu bệnh nhân nào không đạt được EVR (HCV - RNA còn trên mức phát hiện và giảm <2log10 bản sao/ml so với trước điều trị), kéo dài thời gian điều trị có thể mang lại một số lợi ích nhất định. EVR là tiêu chuẩn xem xét việc ngừng điều trị sớm. Nếu nồng độ HCV - RNA không giảm ≥ 2log10 bản sao/ml so với lúc trước điều trị ở tuần 12 và nồng độ HCV-RNA trên mức phát hiện ở tuần thứ 24 nên xem xét việc ngừng điều trị để hạn chế độc tính. - Đáp ứng VR cuối đợt điều trị (ETR = end-of treatmeant viral respone hoặc EOT) được định nghĩa khi HCV - RNA dưới mức phát hiện ở thời điểm cuối đợt điều trị. - Đáp ứng VR bền vững (SVR = Sustained virologic response) là tiêu chuẩn vàng đối với điều trị HCV. SVR được định nghĩa: nồng độ HCV-RNA dưới mức phát hiện ở tuần thứ 24 sau khi kết thúc điều trị . - Đáp ứng sinh hoá (ALT) và mô học cũng chỉ nên được xem là thứ yếu. Sinh thiết gan không bắt buộc để khởi đầu điều trị đặc biệt các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2, 3. Tuy nhiên sinh thiết gan trước điều trị có thể cung cấp thông tin giúp tiên lượng . 1.3.1.1. Điều trị VGVR C mạn tính Các thuốc điều trị viêm gan virus C mạn tính: các loại thuốc cơ bản điều trị viêm gan virus C mạn tính hiện nay là: Interferon, Peginterferon, Ribavirin  Interferon đơn trị liệu Năm 1996 Interferon là thuốc được lựa chọn để điều trị bệnh nhân VGVR C mạn tính: hiệu quả điều trị còn hạn chế với liều 3 triệu IU/lần/tuần trong 6 tháng, tỷ lệ đáp ứng lâu dài về VR và sinh hoá lúc 6 tháng sau khi ngừng điều trị khoảng 10% – 20%. Với liều cao hơn tỷ lệ đáp ứng cải thiện đáng kể nhưng lại gây ra nhiều tác dụng phụ và tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị cao hơn .  Phối hợp Interferon và Ribavirin Từ năm 2002 Interferon phối hợp Ribavirin được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân VGVR C mạn tính. Thời gian điều trị phụ thuộc vào genotype và nồng độ VR trong máu: 48 tuần đối với HCV genotype 1 và 24 tuần với HCV genotype 2, 3. Theo nghiên cứu của Reichard điều trị VGVR C 10 mạn tính phối hợp Interferon và Ribavirin có đáp ứng VR cuối đợt điều trị là 52% (genotype khác 1) thời gian điều trị 24 tuần và đáp ứng VR cuối đợt điều trị là 45% (genotype 1) thời gian điều trị 48 tuần . Interferon α: Interferon alpha có 13 phân týp khác nhau có tác động kháng VR khác nhau và cũng có chức năng miễn dịch khác nhau cho từng phân týp. Interferon α có tác dụng kháng VR bên trong tế bào. Thuốc tham gia vào việc tạo ra những enzym gây thoái biến axit nucleic của VR và ức chế tổng hợp protein của VR. Ngoài ra một số nghiên cứu cho thấy Interferon α cải thiện tình trạng viêm và tạo xơ ngay cả khi thuốc không gây được đáp ứng lâu dài về mặt VR. Thuốc làm giảm nguy cơ ung thư gan hay không, cho đến nay vẫn còn đang bàn cãi. Tác động chống tạo mô xơ có lẽ do Interferon alpha ức chế sự tạo ra chất TGF beta , . Interferon thường được tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 3 – 12 giờ sau tiêm, nồng độ giảm dần trong 16 giờ. Thời gian bán huỷ 2 – 3 giờ. Liều dùng 3 – 10 triệu IU . Pegylated-Interferon: Khi ta thêm phân tử polyethylene glycol (Peg) vào interferon, người ta đã tạo ra một sản phẩm thời gian bán huỷ dài hơn đáng kể và tác dụng dược lý tốt hơn. Pegylated-Interferon chỉ cần dùng 1lần/1tuần, liều 180 µg/tuần , . Peg-Intron là biệt dược của Peg-interferonα-2b (hãng Schering-Plough) được chỉ định điều trị VGVR C cho những bệnh nhân ≥ 18 tuổi. Ribavirin (1-beta-D ribofuanosy l-1, 24-triazole-3-carboxamide) là một chất tương tự nucleoside tổng hợp, có hoạt tính kháng VR phổ rộng (kháng lại cả VR DNA và RNA) sau khi được phosphoryl hoá bên trong tế bào. Người ta nhận thấy rằng ở những bệnh nhân có nồng độ VR trong máu cao thường kém đáp ứng với điều trị Interferon. Tỷ lệ đáp ứng được cải thiện nhờ việc phối hợp Interferon với Ribavirin. Những kết quả từ các nghiên cứu thử 11 nghiệm có nhóm chứng về điều trị phối hợp cho thấy tỷ lệ đáp ứng đã tăng lên gấp đôi. Ribavirin có tác dụng sau: làm gia tăng đáp ứng ban đầu đối với Interferon (Ribavirin không có tác dụng kháng VR đáng kể khi dùng một mình). Ribavirin làm giảm rõ rệt tỷ lệ tái phát, có thể do Ribavirin kiểm soát sự nhân đôi của VR ở những vị trí kháng thuốc Interferon hoặc do thuốc làm thay đổi những điều kiện VR bên trong tế bào gan. Cơ chế tác dụng của Ribavirin còn chưa được hiểu rõ hoàn toàn , .  Chống chỉ định - Chống chỉ định tuyệt đối: Bệnh trầm cảm nặng không kiểm soát, viêm gan tự miễn hoặc những tình trạng khác được biết chính xác do interferon và ribavirin, cường tuyến giáp không điều trị, phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ không thể dùng các phương pháp tránh thai đầy đủ, những bệnh đồng thời nguy hiểm khác như tăng huyết áp nghiêm trọng, suy tim, dấu hiệu bệnh mạch vành, đái tháo đường kiểm soát kém, tắc nghẽn đường thở, dưới 3 tuổi, tăng mẫn cảm với những thuốc điều trị HCV. -Chống chỉ định tương đối: Bệnh gan giai đoạn mất bù; ghép tạng (không phải gan); có mắc các bệnh: thiếu máu nặng (hemoglobin < 100 g/L), thiếu bạch cầu trung tính (số bạch cầu trung tính < 0,75 G/L), thiếu tiểu cầu (tiểu cầu < 75 G/L), bệnh lý hồng cầu, bệnh tim mạch không kiểm soát (suy tim sung huyết, dấu hiệu loạn nhịp), bệnh mạch não, suy thận tiến triển (độ thanh thải creatinine < 50 mL/phút).  Các thuốc kháng virus có tác động trực tiếp (DAA : Direct Acting Antiviral) Những năm qua, hiểu biết ngày càng sâu về bộ gen và các protein của virus viêm gan C đã tạo tiền đề cho việc ra đời nhiều thuốc điều trị viêm gan virus C mới. Trong đó nổi bật là các thuốc kháng virus tác động trực tiếp. Đây là những phân tử tác động trực tiếp vào các protein không cấu trúc (NS) đặc 12 hiệu của virus viêm gan C qua đó làm gián đoạn sự nhân lên và quá trình gây nhiễm của virus. Năm 2011 thế hệ thuốc DAA đầu tiên gồm telaprevir và boceprevir được công nhận. Nâng tỷ lệ đáp ứng bền vững về mặt virus học từ 40 – 50% lên 65 – 75%. Các thuốc DAA thế hệ thứ 2 bao gồm: + Thuốc ức chế protease NS 3/4A: Simeprevir, faldaprevir... + Thuốc ức chế polymerase nucleoside NS5B : Sofosbuvir + Thuốc ức chế polymerase không nucleoside NS5B: Dasabuvir + Thuốc ức chế NS5A: Daclatasvir Với những ưu điểm vượt trội như tỷ lệ đáp ứng bền vững về mặt virus học >90%, thời gian điều trị ngắn 2 – 3 tháng, ít tác dụng phụ và dễ sử dụng. Tuy nhiên nhược điểm lớn nhất của các thuốc DAA hiện nay là chi phí điều trị rất cao, nhất là Sofosbuvir. Đây là rào cản lớn cho việc tiếp cận điều trị HCV ở Việt Nam. Hy vọng trong tương lai, các thuốc DAA điều trị viêm gan virus C sẽ được sử dụng rộng rãi để có thể mang lại lợi ích hơn nữa trong việc điều trị. 1.3.2. Các yếu tố tiên lượng trong điều trị viêm gan C 1.3.2.1. Vai trò của vật chủ + Yếu tố tuổi, giới tính ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị đã được ghi nhận. Giới tính nữ là một tiêu chí dự đoán SVR trong những nghiên cứu sử dụng IFN dạng cơ bản điều trị, nhưng không có trong những nghiên cứu sử dụng PegIFN – Ribavirin . Những người trẻ (< 40 tuổi) có tỉ lệ SVR cao hơn khi sử dụng PegIFN – Ribavirin điều trị , . + Béo phì và tình trạng kháng Insulin: Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rõ ràng tỷ lệ SVR thấp hơn ở những trường hợp nhiễm HCV có tương quan với BMI, kháng insulin và/hoặc tình trạng gan nhiễm mỡ. Cơ sở sinh lý học của sự suy giảm đáp ứng với interferon ở những trường hợp có các tình trạng này chưa được hiểu đầy đủ nhưng dường như mối tương quan lớn nhất là với tình trạng béo phì. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh những bệnh nhân béo phì (BMI>30), không mắc gan nhiễm mỡ, 13 thu được thấp hơn 80% tỷ lệ có SVR trong quá trình điều trị HCV khi so với nhóm không bị béo phì. Ảnh hưởng của tình trạng béo phì đến đáp ứng điều trị có thể do giảm hoạt động sinh hóa của thuốc, tăng cường oxi hóa và ức chế quá trình truyền tín hiệu tải nạp interferon kết quả của sự giảm hiệu quả của dòng gen cảm ứng. Ngoài ra, tình trạng kháng insulin có liên quan với béo phì có thể dẫn đến gan nhiễm mỡ và xơ hóa phát triển, và những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển này được ghi nhận có ít đáp ứng hơn khi điều trị bằng interferon. Cũng có khả năng kháng insulin có liên quan tới sự tăng tái phát virus. Mặc dù các cơ chế này chưa được biết đầy đủ nhưng những can thiệp làm cải thiện và giảm BMI và/hoặc cải thiện tình trạng kháng insulin có thể tạo ra kết quả điều trị tốt hơn. + Đa hình thái di truyền kiểu gen IL28B là một yếu tố dự báo đáp ứng với điều trị đáng kể trước điều trị. Cần xem xét để yêu cầu xét nghiệm khi IL28B có khả năng ảnh hưởng đến quyết định của bác sĩ hoặc quyết định của bệnh nhân để bắt đầu điều trị. Chưa có đủ dữ liệu để xác định có phải xét nghiệm IL28B có thể được sử dụng để khuyến cáo lựa chọn điều trị chuẩn theo chế độ điều trị dựa trên thuốc ức chế protease với một genotype thuận lợi (CC) và trong việc quyết định về thời gian điều trị với mỗi chế độ điều trị hay không. + Tình trạng xơ hóa lan tỏa và xơ gan được cảnh báo là một dấu hiệu xấu nhất cho tiên lượng về hiệu quả liệu pháp điều trị dựa vào IFN , . Bệnh nhân mắc bệnh xơ gan thường có đáp ứng kém với liệu pháp điều trị bằng IFN chuẩn, với tỉ lệ SVR là 5% - 20% . Tỉ lệ này tăng lên khi sử dụng IFN hay PegIFN kết hợp cùng Ribavirin, kết quả là tỉ lệ SVR: 33 - 44% , . 1.3.2.2. Yếu tố thuộc về virus + Genotype: là yếu tố dự đoán quan trọng về đáp ứng điều trị và xác định thời gian điều trị. Tỉ lệ SVR là 42% - 60% đối với HCV genotype 1 điều trị 48 tuần bằng Peginterferon kết hợp Ribavirin, so với 76 - 95% HCV genotyp 2, 3 điều trị 48 tuần , . 14 Tỉ lệ SVR ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 điều trị bằng Peg IFN alfa và RBV trong 48 tuần nằm trong khoảng 76 – 95% . Không có sự khác biệt về tỉ lệ SVR thu được ở nhóm bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 khi thay đổi thời gian điều trị hoặc liều RBV sử dụng (p > 0,2 cho cả 2 trường hợp). Thực tế, điều trị 24 tuần (với liều RBV 800 mg) thu được tỉ lệ SVR cao nhất (84%). Trong nghiên cứu cộng đồng, chế độ liều RBV cố định (800mg/ngày) có hiệu quả như chế độ liều RBV theo cân nặng (800–1400 mg/ngày) trong việc tạo ra đáp ứng virus bền vững (SVR) trên bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 (60% so với 62%, p = 0,26) . Virus viêm gan C genotype 4 thường gặp ở châu Phi và các quốc gia phía đông khu vực Địa Trung Hải và phổ biến ở 60% dân số Ả rập và tới 90% ở người Ai cập. Fried (2001) và Hadziyannis (2004) đã báo cáo tỉ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 4 điều trị bằng Peg IFN alfa - 2a cùng RBV trong vòng 48 tuần là 77 - 82%. Các bệnh nhân được sử dụng ngẫu nhiên Peg IFN alfa - 2b (1,5 µg/kg/ tuần) cùng RBV (1 – 1,2 g/ngày) trong 24, 36, 48 tuần. Tỉ lệ SVR xuất hiện lần lượt là 24%, 66%, 69% ở các bệnh nhân điều trị 24, 36, 48 tuần tương ứng. Rất ít dữ liệu về điều trị ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 5 hoặc 6. Theo một nghiên cứu hồi cứu về hồ sơ bệnh nhân nhiễm HCV genotype 5, D’Heygere (2005) thông báo tỉ lệ SVR thu được là 55%. Bệnh nhân được điều trị trong vòng 48 tuần bằng Peg IFN alfa - 2a 180µg/tuần và RBV (1 – 1,2 g/ngày). Năm 2005, Bonny thông báo tỉ lệ SVR thu được ở nhóm bệnh nhân nhiễm HCV genotype 5 lần đầu điều trị bằng PegIFN alfa - 2b hoặc PegIFN alfa - 2a (60%) cùng với RBV giống như ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Interferon nguyên gốc (64%). Cả 2 đều sử dụng liệu trình điều trị 48 tuần. + Lượng HCV RNA trước điều trị: Ít quan trọng hơn yếu tố genotype virus, là một yếu tố tiên đoán đáp ứng virus bền vững khi sử dụng liệu pháp điều trị IFN . Khi lượng HCV RNA cao cho phép dự đoán tỉ lệ đáp ứng sẽ thấp. Lượng virus cao (giá trị giới hạn là 2.000.000 copies/ml hoặc 800.000 15 IU/ml) ảnh hưởng tới tỉ lệ đáp ứng của bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 (41% và 56%) nhưng không ảnh hưởng tới những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 (74% và 81%) , . Trong trường hợp đã phát hiện HCV genotype của bệnh nhân viêm gan C, xét nghiệm xác định lượng HCV RNA chỉ có giá trị và được khuyến cáo sử dụng cho trường hợp nhiễm HCV genotype 1; dường như không đúng với những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 . 1.3.2.3. Các yếu tố khác + Tuân thủ điều trị của bệnh nhân: Tuân thủ điều trị nghiêm ngặt với pegylated IFN alfa và ribavirin đi kèm với cải thiện tỷ lệ SVR. Khuyến cáo EASL 2014 cho rằng việc giảm liều cần được xem xét lại và liều tối ưu được tái tục sớm nhất có thể để đạt được và duy trì sự phơi nhiễm tối đa với mỗi loại thuốc. Tuân thủ liệu pháp điều trị trong HCV theo định nghĩa là nhận được ≥ 80% pegylated IFN alfa theo kế hoạch và liều lượng ribavirin nhận được là ≥ 80% thời gian điều trị, tuy nhiên định nghĩa này không phân biệt giữa bỏ lỡ điều trị và ngưng điều trị. Phơi nhiễm IFN gần tối ưu chủ yếu là do ngưng điều trị sớm, hơn là do bỏ lỡ một vài liệu trình điều trị. Ghi nhận cho thấy rằng cả bác sĩ và đối tượng được điều trị đều đánh giá quá cao việc tuân thủ liệu pháp điều trị HCV. Tuân thủ điều trị đầy đủ với tất cả các thuốc kháng virus nên được xem là mục tiêu nhằm tối ưu hóa tỷ lệ SVR và làm giảm nguy cơ xuất hiện kháng thuốc đặc hiệu. + Bệnh nhân nhiễm đồng thời HCV và HIV thường có đáp ứng điều trị kém hơn so với những bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc . Tiến triển của bệnh gan là tăng dần ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV-HIV, đặc biệt ở những bệnh nhân với số lượng CD4+ thấp và mất chức năng miễn dịch. Vì lý do này, điều trị liệu pháp kháng virus sớm nên được xem xét ở các bệnh nhân đồng nhiễm HCV-HIV. Nếu bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nặng nề, với CD4+ <200/microl, số lượng CD4 nên được cải thiện bằng cách sử dụng liệu pháp kháng virus HIV hoạt hóa cao trước khi bắt đầu điều trị kháng HCV. Trong quá trình điều trị với PegIFN/RBV, không được sử dụng didanosine, stavudine, 16 zidovudine. Vai trò của abacavir vẫn còn bàn cãi và các dữ liệu công bố gần đây không có chống chỉ định về việc sử dụng ribavirin. Mức độ nghiêm trọng của bệnh gan không nên được đánh giá bằng sinh thiết hay các đánh giá không xâm nhập (huyết thanh học hay LSM) trước khi điều trị. 1.4. Viêm gan virus C với kháng insulin và ĐTĐ type 2 1.4.1. Đái tháo đường type 2 và rối loạn dung nạp glucose Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn về chuyển hóa do hậu quả của sự giảm tiết insulin, giảm tác dụng của insulin hoặc kết hợp cả hai. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hóa các chất glucid, protid và lipid. Tăng glucose máu lâu ngày gây tổn thương, suy giảm và rối loạn chức năng nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu. Bệnh sinh ĐTĐ týp2 là quá trình tác động qua lại phức tạp của sự đề kháng insulin và khiếm khuyết tiết insulin, không có sự hủy hoại tế bào β miễn dịch với sự tham gia của các yếu tố môi trường và yếu tố gen. Một số kết quả khảo sát cho thấy phần lớn bệnh nhân ĐTĐ týp2 có thể trạng béo thì yếu tố khiếm khuyết chính là tình trạng đề kháng insulin ngược lại ở bệnh nhân ĐTĐ týp2 thể trạng gầy có sự giảm tiết insulin là chính. + Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của ADA 2010 - HbA1c ≥ 6,5% Xét nghiệm nên thực hiện tại phòng xét nghiệm sử dụng phương pháp chuẩn - Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) Đường huyết lúc đói được định nghĩa là đường huyết khi đo ở thời điểm nhịn đói ít nhất 8 giờ. - Đường huyết 2 giờ trong nghiệm pháp dung nạp 75g glucose ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL). - Có các triệu chứng lâm sàng của bệnh ĐTĐ, nồng độ glucose máu tại thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) Lưu ý: Nếu bệnh nhân không có triệu chứng của tăng glucose máu, cần phải thử lại glucose máu lần 2 để xác định chẩn đoán. 17  Rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose Trong năm 1997 và năm 2003, Ủy ban Chuyên gia về chẩn đoán và phân loại Đái tháo đường đã công nhận rằng một nhóm trung gian gồm các cá thể có lượng glucose máu chưa đủ đáp ứng tiêu chuẩn để chẩn đoán ĐTĐ, nhưng vẫn cao hơn so với ngưỡng bình thường. Các cá thể này được gọi là tiền ĐTĐ, có nguy cơ cao cho sự phát triển thành ĐTĐ trong tương lai. Có hai khái niệm để chỉ các rối loạn này, gồm: - Rối loạn dung nạp glucose (IGT): giá trị glucose huyết tương tại thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống (OGTT) từ 7,8 mmol/L (140 mg/dL) đến 11,0 mmol /L (199 mg/dL). - Rối loạn đường huyết lúc đói (IFG): giá trị glucose huyết tương lúc đói từ 5,6 mmol/L (100mg/dL) đến 6,9 mmol/L (125 mg/dL), và lượng glucose máu ở thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống dưới 7,8 mmol/L (140 mg/dL). 1.4.2. Tình hình kháng Insulin 1.4.2.1. Khái niệm, định nghĩa kháng insulin Kháng insulin là thuật ngữ đầu tiên dùng để chỉ những bệnh nhân ĐTĐ týp 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ngày mới kiểm soát được glucose máu. Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện các kháng thể kháng lại insulin. Do vậy kháng insulin được định nghĩa là: “Đáp ứng sinh học dưới mức bình thường đối với nồng độ insulin đã dùng điều trị”. Hay nói cách khác “Kháng insulin là tình trạng gia tăng liều insulin thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông thường” , . Ngày nay thuật ngữ kháng insulin dùng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid… và đặc biệt hay được dùng trong hội chứng chuyển hóa . Kháng insulin được định nghĩa: “Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ quan, tổ chức đối với tác động của insulin , . 18 Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận cả những trường hợp bình thường không dùng insulin nên định nghĩa kháng insulin đã được khái quát hơn: “Kháng insulin là sự gia tăng nồng độ insulin trong khi đường máu bình thường hay gia tăng”. “Kháng insulin là sự kháng lại tác dụng bắt giữ glucose ở tế bào do insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự gia tăng nồng độ insulin huyết tương so với nồng độ glucose huyết tương” . Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào, làm giảm glucose máu. Kháng insulin làm giảm đáp ứng của insulin với glucose gây tăng glucose máu và tăng tiết insulin . Kháng insulin có thể xảy ra do bất thường tại vị trí tiền thụ thể - nghĩa là trước khi insulin tác động lên tế bào, hoặc tại tế bào đích là nơi insulin liên kết với thụ thể, hoặc bất thường sau thụ thể, hoặc phối hợp . Kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu . Năm 1998, TCYTTG đã đưa ra định nghĩa: “Được xem là kháng insulin khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng” , . 1.4.2.2. Các phương pháp xác định kháng insulin  Các phương pháp nội sinh Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kết hợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không.  Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói: Là phương pháp đơn giản và được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tình trạng kháng insulin, chỉ cần định lượng nồng độ insulin lúc đói (I0). Có thể định lượng insulin theo các phương pháp sau: Phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio Immuno Assay) Đo lượng phóng xạ miễn dịch học Kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA-Electro Chemi Lumi-nessance Immuno Assay). Kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể đơn dòng kháng insulin. 19  Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống. Nghiệm pháp được thực hiện như sau: Định lượng nồng độ glucose và insulin lúc đói (G0, I0), sau đó cho uống 75g glucose. Sau 30 phút và 120 phút, lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin (G30, I30, G120, I120). Các chỉ số glucose, insulin máu, tỷ số của chúng và diện tích dưới đường biểu diễn ở các thời điểm của nghiệm pháp được sử dụng để đánh giá tình trạng kháng insulin.  Các phương pháp ngoại sinh  Kỹ thuật “kẹp glucose” (the glucose clamp) Phương pháp này được coi là chính xác nhất, hay “tiêu chuẩn vàng”. Nồng độ glucose được kẹp chặt hay cố định ở một mức nhất định trong khi đánh giá sự tiết của insulin hoặc cố định nồng độ insulin trong khi đo hoạt tính của nó. Kỹ thuật “kẹp glucose” được thực hiện như sau: Tiêm insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đó truyền tĩnh mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100 μU/ml. Trong khi đó bệnh nhân đồng thời được truyền glucose tĩnh mạch để ngăn không cho giảm glucose máu và “kẹp” hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl (5,5mmol/L). Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô và qua đó tính được sự chuyển hoá glucose qua trung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại mô. Nếu khi làm nghiệm pháp bệnh nhân cần một lượng lớn glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó không kháng insulin hoặc có kháng nhẹ với insulin. Ngược lại nếu chúng ta chỉ cần một lượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin. Đánh giá cụ thể: Tốc độ truyền: > 7,5 mg glucose/ phút: BN nhạy cảm insuluin. Tốc độ truyền: < 4 mg glucose/ phút: BN có kháng insuluin. 20 Tốc độ truyền: 4,1 - 7,5 mg glucose/ phút: BN có rối loạn dung nạp glucose (tiền kháng insuluin). Đây là kỹ thuật xâm nhập và khá phức tạp, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật và thời gian do vậy khó thực hiện.  Nghiệm pháp dung nạp insulin (insulin tolerance test) Tiêm tĩnh mạch insulin sau đó định lượng glucose máu. Phương pháp này đơn giản nhưng có nguy cơ gây hạ glucose máu nên hiện nay ít được áp dụng.  Nghiệm pháp dung nạp insulin đường tĩnh mạch ngắn (intravenous insulin tolerance test, minimal model) Bonara đã đưa ra phương pháp này với một vài cải tiến để khắc phục nhược điểm của phương pháp trên. Thời gian tiến hành phương pháp chỉ kéo dài 15 phút và glucose máu được đo mỗi phút nên tránh được tai biến hạ glucose máu.  Nghiệm pháp ức chế insulin: Bệnh nhân được truyền epinephrine và propanonol cùng lúc với insulin và glucose. Phương pháp này ít được áp dụng vì epinephrine hay gây tác dụng phụ.  Một số chỉ số đánh giá kháng insulin .  Chỉ số HOMA-IR Io(U/mL)  Go (mmol/L) 22,5 HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance – Chỉ HOMA IR  số kháng insulin theo phương pháp đánh giá ổn định nội môi. I0: Nồng độ insulin lúc đói tính bằng μU/ml. G0: Nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/L. Phương pháp này phản ánh sự nhạy cảm insulin ở tình trạng cơ bản thật sự trong khi các phương pháp khác phải chích hay truyền glucose (hoặc insulin). Được coi là kháng insulin khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị trên của nhóm chứng như TCYTTG đã quy ước năm 1998 , .