Tài liệu Nghiên cứu tình trạng hiv kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị arv tại một số tỉnh, thành phố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG HÀ NỘI – 2014 Công trình được hoàn thành tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Người hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS Nguyễn Thanh Long 2. TS Nguyễn Vân Trang Phản biện 1: GS.TS Đào Văn Dũng, Ban Tuyên giáo trung ương Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Đức Hiền, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Vũ Trung, Trường Đại học Y Hà Nội Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án nhà nước họp tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, vào hồi ... giờ ... , ngày ... tháng ... năm 20.... Có thể tìm hiểu luận án tại: 1. Thư viện Quốc gia 2. Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -----------------*------------------- ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 ii DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh HIV Human immunodeficiency virus AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome HAART High active antiretroviral therapy ARV Antiretroviral NNRTI Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors NRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitors PI Protease inhibitors 3TC Lamivudine ABC Abacavir AZT Zidovudine EFV Efavirenz NVP Nevirapine TDF Tenofovir BN KTC confidence interval RT Reverse transcriptase TAM Thymidine analogue mutations WHO World Health Organization TTYT PKNT OR Odd Ratio PCR Polymerase Chain Reaction TLVR T1 T2 TTPC HIV/AIDS Nghĩa tiếng Việt Virus gây suy giảm miễn dịch ở người Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao Kháng retrovirus Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside Nhóm thuốc ức chế protease Bệnh nhân Khoảng tin cậy Gen sao chép ngược Các đột biến tương tự thymidine Tổ chức Y tế Thế giới Trung tâm y tế Phòng khám ngoại trú Tỷ suất chênh Phản ứng chuỗi trùng hợp Tải lượng vi rút Thời điểm bắt đầu điều trị Thời điểm kết thúc nghiên cứu Trung tâm phòng chống HIV/AIDS 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến sự xuất hiện và lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hoặc do nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV. Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam. Tuy nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc. Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu quả của điều trị ARV. Tại Việt Nam hiện chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu nào về tình trạng HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Do đó, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh thành phố” với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012. 2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị. Những đóng góp mới của luận án: 1. Cung cấp dữ liệu thực tế và các ý nghĩa của từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị trong mối liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc. 2. Cung cấp dữ liệu về HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV, bao gồm tỷ lệ HIV kháng thuốc bắt đầu điều trị, tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, dự phòng HIV kháng thuốc thành công trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1, các đột biến HIV kháng thuốc. Đây chính là các cơ sở khoa học trong việc đưa ra định hướng các chính sách liên quan đến việc xây dựng chiến lược mở rộng điều trị ARV hiệu quả, hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc tại Việt Nam. 2 Bố cục của Luận án: Luận án gồm 142 trang (không kể phụ lục ), 4 chương gồm Đặt vấn đề: 2 trang; Chương 1- Tổng quan: 29 trang; Chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 24 trang; Chương 3- Kết quả: 35 trang; Chương 4- Bàn luận: 32 trang; Kết luận: 2 trang; Kiến nghị: 1 trang; 41 bảng, 13 biểu đồ, 3hình, 3 sơ đồ và 142 tài liệu tham khảo, trong đó 22 tài liệu tiếng Việt và 120 tài liệu tiếng Anh. Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc phản ảnh về việc thực hành điều trị ARV tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS bao gồm việc kê đơn theo hướng dẫn chuẩn quốc gia, việc cung ứng thuốc ARV, các yếu tố liên quan đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, tải lượng HIV và tình trạng duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1. Các yếu tố này có liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều trị ARV. 1.2. Tình hình HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 1.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV Có sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể trước điều trị ARV, dao động từ 4,8% - 6,8% từ năm 2007 - 2010. Chủ yếu là sự gia tăng đột biến với nhóm thuốc NNRTI. Điều này liên quan đến việc mở rộng sử dụng Nevirapine trong dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con. 1.2.2. HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV Theo báo cáo của WHO năm 2012, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công chung cho các quốc gia sau 12 tháng điều trị là 76,1%, tỷ lệ HIV kháng thuốc là 5,1% và có khả năng có HIV kháng thuốc là 18,8%. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc, nhưng là các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu theo dõi trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV. Chưa có nghiên cứu nào về thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc từ khi bắt đầu điều trị ARV. 3 Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp được Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo cho các nghiên cứu về HIV kháng thuốc. 2.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 2.1.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: - BN điều trị ARV phác đồ bậc 1; - Có thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu tại thời điểm thu thập đối với từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc. Tiêu chuẩn loại trừ: - Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc đang điều trị ARV phác đồ bậc 2. - Có thời gian bắt đầu điều trị ARV không phù hợp với thời gian yêu cầu của từng chỉ số trong việc thu thập mẫu. 2.1.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: 42 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS tại 23 tỉnh, thành phố được lựa chọn theo các tiêu chí dưới đây: - Là cơ sở đang điều trị ARV từ ít nhất một năm trở lên - Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện - Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung và miền Nam Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 - 12/2012. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 2.1.2.1. Thiết kế nghiên cứu: phương pháp mô tả cắt ngang 2.1.2.2. Các chỉ số nghiên cứu: 5 chỉ số nghiên cứu được lựa chọn bao gồm: 1) EWI 1: Tỷ lệ bệnh nhân (BN) được kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng dẫn của Bộ Y tế; 2) EWI 2: Tỷ lệ BN bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1; 3) EWI 3: Tỷ lệ BN duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị; 4) EWI 4: Tỷ lệ BN tái khám đúng hẹn trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1; 5) EWI 5: Số tháng trong kho được cung ứng đủ tất cả các loại thuốc ARV. 2.1.2.3. Khung thời gian thu thập mẫu: Đối với các chỉ số EWI 1, EWI 2, EWI 3: Thời gian các mẫu được lựa chọn cho từng năm thu thập số liệu, cụ thể như sau: Năm 2010: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2009. 4 Năm 2011: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2010. Năm 2012: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2011. Đối với các chỉ số EWI 4: Tất cả bệnh nhân đang điều trị ARV đến hẹn theo lịch vào quý 4 của năm trước năm thu thập số liệu. Đối với chỉ số EWI 5: tất cả các báo cáo về tình trạng xuất nhập thuốc ARV của từng tháng của năm trước năm thu thập số liệu. 2.1.2.4. Cỡ mẫu Công thức tính cỡ mẫu thực hiện theo khuyến cáo của WHO: N = n0 / (1 + (n0-1)/n); n0 = Z2*p*(1-p) / e2 Trong đó: Z = 1,96; p = 0,5 (tỷ lệ hiện mắc ước tính của mỗi chỉ số); e = độ chính xác = 0,07 (dựa trên khoảng tin cậy 95% với sai lệch ±7%); n = Số bệnh nhân điều trị ARV tại mỗi cơ sở điều trị. Tuy nhiên, căn cứ số liệu thực tế, nhóm nghiên cứu đã quyết định thu thập toàn bộ các trường hợp đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Bảng 2.1. Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm Các chỉ số EWI 1 Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn đúng phác đồ theo quy định của Bộ Y tê EWI 2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV EWI 3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1 sau 12 tháng EWI 4 Tỷ lệ bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn trong quý EWI 5 Số tháng trong năm cơ sở không hết bất kỳ loại thuốc ARV Số bệnh án/báo cáo thu thập theo từng năm 2010 2011 2012 5.122 4.542 4.678 5.631 4.778 4.727 5.631 4.778 4.727 4.365 5.134 5.536 12 12 12 5 2.1.3. Xử lý số liệu Số liệu được làm sạch, nhập liệu và quản lý bằng phần mềm Excel. 2.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 2.2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn Là người lớn nhiễm HIV đăng ký điều trị tại các PKNT thỏa mãn cả 3 tiêu chuẩn: 1) Trên 16 tuổi; 2) đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu và 3) Đồng ý và xác nhận vào giấy cam kết tham gia vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ BN có bất kỳ tiêu chuẩn nào dưới đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu: 1) đang tham gia một nghiên cứu thuần tập hoặc một nghiên cứu lâm sàng khác tại cơ sở nghiên cứu; 2) BN chưa đủ tiêu chuẩn điều trị ARV hoặc đang được điều trị ARV bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu; 3) BN chuyển đến từ cơ sở khác trong khi đang điều trị ARV hoặc được điều trị lại ARV sau khi đã ngưng điều trị và 4) BN đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại. 2.2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại 4 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTPC HIV/AIDS Hải Dương, TTYT quận 1 TP Hồ Chí Minh và TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh. Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2009 đến tháng 12/2011. 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp theo dõi tiến cứu. 2.2.2.2. Cỡ mẫu Theo hướng dẫn của WHO, cỡ mẫu tối thiểu (n) tại thời điểm kết thúc nghiên cứu được tính theo công thức sau: N * (p * (1 - p)) n = ------------------------------------(N - 1) * (e2 / z2) + (p * (1 - p)) Trong đó: n : cỡ mẫu tối thiểu tại thời điểm kết thúc nghiên cứu; N: Số bệnh nhân đang điều trị ARV của cơ sở triển khai nghiên cứu; p: tỉ lệ hiện mắc 6 HIV kháng thuốc ước tính; e: độ sai lệch so với giá trị p thực, giả thiết là 10%; z là điểm α/ 2 trong phân bố chuẩn và khi không tính tới hiệu chỉnh của quần thể thì công thức này được đơn giải hóa thành: z2 * (p * (1 - p)) n = ------------------e2 n = 96 Từ công thức trên, WHO khuyến cáo cần có ít nhất 96 bệnh nhân tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV. Để có được ít nhất 96 bệnh nhân tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, cỡ mẫu thực tế được thu thập tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu là 501 bệnh nhân, cụ thể với mỗi PK: - PKNT BV Việt – Tiệp Hải Phòng: 127 bệnh nhân - PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương: 118 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 1 TP Hồ Chí Minh: 134 bệnh nhân - PKNT TTYT Quận 10 TP Hồ Chí Minh: 122 bệnh nhân Tổng số bệnh nhân được thu thập tại 4 PKNT là 501 bệnh nhân 2.2.2.3. Các kết quả của HIV kháng thuốc trong nghiên cứu HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định khi có đột biến HIV kháng thuốc vào thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV. HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1: gồm 3 kết quả sau: - Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi người nhiễm HIV vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và có tải lượng HIV kháng thuốc < 1000 bản sao/ml. - HIV kháng thuốc: được xác định khi gồm đủ các điều kiện dưới đây: +) vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị hoặc vào thời điểm trước khi chuyển sang phác đồ ARV bậc 2 nhưng vẫn trong vòng 12 tháng sau điều trị; +) có tải lượng HIV tại thời điểm trên ≥ 1000 bản sao/ml; +) có các đột biến gen HIV kháng thuốc ARV. - Có khả năng có HIV kháng thuốc: được xác định khi tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV, người nhiễm HIV thuộc 1 trong các tiêu chí dưới đây: +) bỏ điều trị hoặc ngừng điều trị; +) có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc. +) không được làm xét nghiệm tải lượng HIV 7 2.2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu: Sơ đồ 2.1: Diễn tiến quá trình nghiên cứu 2.2.2.5 Quy trình thực hiện nghiên cứu Thu nhận bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) Tại thời điểm T1 trong lần tư vấn cuối cùng, tất cả BN đủ tiêu chuẩn điều trị và đồng ý tham gia nghiên cứu ký xác nhận vào “Phiếu đồng ý tham gia vào nghiên cứu”. Nếu không đồng ý tham gia, BN vẫn được điều trị ARV theo quy trình thường quy tại cơ sở điều trị. Các BN được lấy máu làm xét nghiệm TLVR vào buổi sáng ngày nhận thuốc ARV lần đầu tiên. Các trường hợp có TLVR ≥ 1000 bản sao/ml được được giải trình gen và làm xét nghiệm đột biến gen HIV kháng thuốc. Thông tin các lần tái khám và lĩnh thuốc được ghi nhận vào Phiếu tái khám và lĩnh thuốc. Vào thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, tất 8 cả BN còn duy trì phác đồ ARV bậc 1 hoặc các BN đủ tiêu chuẩn điều trị phác đồ ARV bậc 2 theo quy trình thường quy được lấy máu để làm xét nghiệm tải lượng HIV. Các trường hợp có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml được giải trình gen và làm xét nghiệm đột biến gen HIV kháng thuốc.Viện Pasteur Tp. Hồ Chí Minh là đơn vị thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV và xét nghiệm gen HIV kháng thuốc. Đây là phòng xét nghiệm được WHO công nhận là phòng xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc đạt tiêu chuẩn của WHO. Chuỗi gen của các mẫu giải trình tự thành công sẽ được phân tích bằng phần mềm Seqman – DNASTAR V9.0, sau đó được nhập vào ngân hàng dữ liệu trực tuyến về HIVKT – Stanford phiên bản tháng 5/2013 để đánh giá tình trạng kháng thuốc. Mức độ kháng đối với từng thuốc được đánh giá dựa trên tổng điểm của tất cả các đột biến được phân thành 5 cấp độ: Nhạy, có khả năng kháng thấp, kháng mức độ thấp, kháng mức độ trung bình và kháng mức độ cao. 2.2.2.6 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu Số liệu được làm sạch, nhập vào phần mềm EpiInfo 6.0. Dữ liệu được nhập 2 lần nhằm kiểm tra chất lượng nhập liệu.Phần mềm STATA 11 được sử dụng để phân tích số liệu. 2.2.3. Đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu được Hội đồng Y đức của Trường Đại học Y tế công cộng và Bộ Y tế đồng ý cho phép triển khai. 9 Chương 3 KẾT QUẢ 3.1. Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 3.1.1 Kết quả chung Bảng 3.1. Số bệnh án và báo cáo được thu thập trong 3 năm Các chỉ số % bệnh nhân được kê đơn đúng EWI 1 phác đồ khi bắt đầu điều trị ARV Mục tiêu: 100% % bệnh nhân bỏ trị trong vòng 12 EWI 2 tháng điều trị ARV Mục tiêu: ≤ 20% EWI 3 EWI 4 % bệnh nhân duy trì phác đồ điều trị bậc 1 sau 12 tháng điều trị ARV Mục tiêu: ≥70% % bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn Mục tiêu: ≥80% Số bệnh án được thu thập Tổng số BN được bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu Số BN được kê đúng phác đồ chuẩn Tổng số BN bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu Tổng số BN bỏ trị trong số BN bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu Tổng số BN bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu Tổng số BN còn duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1 Tổng số BN được hẹn đến khám trong quý Tổng số BN tái khám đúng hẹn Số tháng được báo cáo Số tháng trong về tình hình tồn kho năm cơ sở không thuốc trong năm EWI 5 bị hết bất kỳ loại Số tháng trong năm thuốc ARV nào được báo cáo không bị Mục tiêu: 100% hết bất kỳ loại thuốc ARV nào 2010 2011 5122 4542 5116 4542 (99,9%) (100%) 5631 304 (5,4%) 5631 2012 4678 4678 (100%) 4778 4727 277 (5,8%) 280 (5,9%) 4778 4727 4615 3898 3939 (82,5%) (82,1%) (83,6%) 4365 5134 5536 3938 4454 4918 (90,2%) (86,8%) (88,8%) 12 12 12 12 12 12 10 Nhận xét: 100% các cơ sở điều trị đạt mục tiêu không có tháng nào có tình trạng thiếu thuốc ARV trong kho. Phần lớn các cơ sở điều trị đều thực hiện kê đơn theo phác đồ chuẩn. Các chỉ số bỏ trị, duy trì phác đồ ARV bậc 1 và tái khám đúng hẹn đều đạt mục tiêu của WHO. 3.1.2 Kết quả theo từng chỉ số EWI: EWI 1 (thực hành kê đơn chuẩn): Trừ năm 2010, có 3 phòng khám với 6 BN không được kê đơn theo phác đồ chuẩn. Các năm 2011 và 2012 100% PKNT đều đạt mục tiêu của WHO. EWI 2 (tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng): Tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng chung cho 42 PKNT trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 5,4% (dao động từ 0% - 28,3%), 5,8% (dao động từ 0% - 24,5%), 5,9% (dao động từ 0% - 17,1%). Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị đạt mục tiêu ≤20% của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 97,6%, 90,5% và 100%. EWI 3 (Tỷ lệ duy trì ARV phác đồ bậc 1): Kết quả EWI 3 chung cho 41 PKNT trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 82,5% (dao động từ 56,5% - 100%), 82,1% (dao động từ 55,1%- 97,4%), và 83,6% (dao động từ 47,1% - 100%). Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ BN duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 ≥70% đạt mục tiêu của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 88,1% và 88,1%. EWI 4 (tỷ lệ tái khám đúng hẹn): Kết quả EWI 4 chung cho 42 PKNT trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 90,2% (dao động từ 16,7% 100%), 86,8% (dao động từ 42,3% - 100%), và 89% (dao động từ 43,4% 100%). Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ BN tái khám đúng hẹn đạt mục tiêu ≥80% của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 76,2% và 81%. EWI 5 (đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục): 100% PKNT đều đạt mục tiêu cung ứng thuốc ARV liên tục trong năm. 3.1.3. Các EWI tại 4 cơ sở điều trị theo dõi tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV: Các PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV bao gồm PKNT tại TTPC Hải Dương, BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTYT quận 1 và TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh.3/5 EWI (EWI 2, EWI 3 và EWI 5) đạt mục tiêu của WHO. Chỉ số EWI 1, trong năm 2010, 98,9% bệnh nhân được kê đơn theo đúng hướng dẫn của Bộ Y tế. Có 2 cơ sở có tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn dưới 80% là PKNT TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương (69,6%) và PKNT TTYT quận 10 thành phố Hồ Chí Minh (76%). Năm 2012 các EWI tại cả 4 phòng khám đều đạt mục tiêu của WHO. 11 3.2. Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc (HIVKT) tại thời điểm T1 3.2.1.1. Đặc tính nhân khẩu học Trong số 504 BN đủ tiêu chuẩn điều trị ARV bậc 1, có 2 BN từ chối tham gia nghiên cứu, 1 BN không có mẫu, còn 501 BN đủ tiêu chuẩn điều trị. Nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ (63,3% và 36,7%). Tuổi trung bình là 32,5%. Đường lây truyền qua quan hệ tình dục đồng giới là 57,7%, qua tiêm chích ma túy là 39,2%, 1 BN lây truyền qua quan hệ tình dục đồng giới nam, 13 BN không rõ đường lây truyền (2,8%). Đặc tính lâm sàng, miễn dịch lúc bắt đầu điều trị ARV Tại thời điểm T1, có 32 bệnh nhân (6,4%) có tiền sử điều trị ARV, 147 bệnh nhân mắc lao và được điều trị lao (29,3%). Phân bố CD4 khi bắt đầu điều trị được trình bày trong bảng 3.10 Bảng 3.10. Phân bố CD4 tại thời điểm bắt đầu điều trị Q1-Tp, HCM Đặc tính (n = 134) Số lượng CD4 (tế bào/ml) Trung bình 144 Trung vị 142 Biến thiên 1-725 Mức CD4, số lượng (%) Q10-Tp, HCM (n = 122) Hải Dương (n= 127) Hải Phòng (n = 118) Tổng cộng (501) 142,3 167 2–408 97,1 56 14-603 123,1 87,5 4-387 126,8 106 1-725 177 (35,3) 51–100 10 (7,5) 18 (14,8) 23 (18,1) 18 (15,3) 69 (13,8) 211 101–250 72 (53,7) 66 (54,1) 34 (26,8) 39 (33,1) (42,1) 251–350 8 (6,0) 5 (4,1) 4 (3,2) 15 (12,7) 32 (6,4) >350 5 (3,7) 2 (1,6) 4 (3,2) 1 (0,9) 12 (2,4) Nhận xét: CD4 trung vị khi bắt đầu điều trị là 106 tế bào/mm3, trong đó Hải dương là có CD4 trung vị thấp nhất là 56 tế bào/mm3, cao nhất là quận 10 TP Hồ Chí Minh với CD4 trung vị là 167 tế bào/mm3.. TLVR khi bắt đầu điều trị được trình bày trong bảng 3.14 ≤50 39 (29,1) 31 (25,4) 62 (48,8) 45 (38,1) 12 Bảng 3.14. Tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị Tải lượng Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải HIV HCM HCM Dương Phòng Tổng cộng (bản sao/ml) (N = 134) (N = 122) (N= 127) (118) (501) Trung bình 316.228 436.516 537.032 239.883 371.535 <250 4 (3,0) 1 (0,8) 0 (0,0) 2 (1,7) 7 (1,4) 250- <1000 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,8) 2 (1,7) 3 (0,6) ≥ 1000 – 5000 3 (2,2) 1 (0,8) 0 (0,0) 2 (1,7) 6 (1,2) >5000 127 (94,8) 120 (98,4) 126 (99,2) 112 (94,9) 485 (96,8) Nhận xét: Tải lượng HIV trung bình tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV là 371.535 bản sao/ml. Hầu hết đều có tải lượng HIV trên 5.000 bản sao/ml (96,8%) khi bắt đầu điều trị ARV. 3.2.1.3. Đột biến HIV kháng thuốc và mức độ kháng với các thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T1 Trong số 501 BN tham gia nghiên cứu có 491 mẫu có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml được giải trình tự làm xét nghiệm gen HIV kháng thuốc. 490/491 BN giải trình tự gen thành công. 17/490 BN có đột biến HIV kháng thuốc chiếm 3,5%. Trong đó PKNT quận 1 TP Hồ Chí Minh có 6 BN, quận 10 có 2 BN, TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương có BN và bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phòng có 5 BN. Các đột biến HIV kháng thuốc được phát hiện trình bày trong Biểu đồ 3.7 NRTI M46I V82AV N88DN N83DN Y181C G190AG K103KN Y188CY V75M T215S T69D V75AV K219K M184V K219E 23.5% 25.0% 17.6% 20.0% 11.8%11.8% 11.8% 15.0% 11.8% 10.0% 5.9% 5.9% 5.9% 5.9% 5.9% 5.9% 5.0% 0.0% NNRTI Biểu đồ 3.7. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc tại T1 PI 13 Nhận xét: M184V, V75M và K219K là các đột biến nhóm NRTI có tần suất gặp nhiều hơn các đột biến nhóm NRTI khác. Một bệnh nhân xuất hiện đột biến TAM. Đối với nhóm NNRTI, đột biến Y181C có tần suất gặp cao nhất. 3.2.2. Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) Sau 12 tháng điều trị ARV bậc 1, còn 415 BN duy trì phác đồ ARV bậc 1, không có BN nào chuyển sang phác đồ bậc 2 hợp lệ. Sau khi loại bỏ BN chuyển phác đồ bậc 2 không hợp lệ, BN tử vong và chuyển đi, số còn để phân tích số liệu tại T2 là 447 bệnh nhân. Phân loại mức tế bào CD4 tại thời điểm T2 được trình bày tại bảng 3.16 Bảng 3.16. Phân loại mức tế bào CD4 tại thời điểm T2 Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải Tổng Đặc tính HCM HCM Dương Phòng cộng (n = 124) (n= 110) (n= 121) (n=102) (n= 447) CD4 (số lượng,%) ≤100 7 (5,7) 2 (1,9) 9 (9,1) 10 (10,1) 28 (6,6) 101 – 350 75 (61,5) 65 (61,9) 71 (72,5) 62 (62,7) 273 (64,4) >350 40 (32,8) 38 (36,2) 18 (18,4) 27 (27,2) 123 (29,0) Nhận xét: Có sự thay đổi rõ rệt về sự tăng lên của tế bào CD4 tại thời điểm T2. Tỷ lệ bệnh nhân có CD4 dưới 100 tế bào/ml giảm (giảm từ 39.1% xuống còn 6,6%). 3.2.2.4. Tình hình tuân thủ điều trị Mức độ tuân thủ điều trị được trình bày trong bảng 3.19. Bảng 3.19. Tuân thủ điều trị của bệnh nhân Q1-Tp, Q10-Tp, Hải Hải HCM HCM Dương Phòng Tổng cộng Đặc tính (số lượng,%) (n = 124) (n = 110) (n= 111) (n= 102) (n= 447) Tỷ lệ số lần tái khám đúng ngày hẹn 123 ≥ 80% (99,2) 110 (100) 95 (85,6) 97 (95,1) 425 (95,1) <80% 1 (0,8) 0 (0,0) 16 (14,4) 5 (4,9) 22 (4,9) Tỷ lệ số viên thuốc được phát đã được uống (418 BN có thông tin) <80% 3 1 2 4 10 80 – <90% 0 2 0 3 5 ≥90% 113 (97,4) 95 (96,9) 102 (98,1) 93 (93) 403 (96,4) 14 Nhận xét: 95,1% BN có ≥ 80% số lần tái khám đúng ngày hẹn. 96,4%BN tự báo cáo đã uống hết trên 90% số viên ARV được cấp. 3.2.2.6. Tải lượng HIV tại thời điểm T2 Trong 415 bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại T2, có 401 trường hợp được làm xét nghiệm tải lượng HIV. Kết quả chi tiết được mô tả trong biểu đồ 3.6. 120.0% 100.0% 100.0% 89.6% 93.5% 95.9% 94.5% 80.0% 60.0% <1000 40.0% 1.000 - 5.000 20.0% 7.8% 0.0% 5.4% > 5.000 1.0% 3.7% 0.0% Q1-Tp, HCM Hải Dương Hải Phòng Tổng chung Q10Tp, HCM Biểu đồ 3.6. Phân bố tải lượng HIV tại thời điểm T2 Nhận xét: Phần đa BN (94,5%) có TLVR đạt ngưỡng ức chế (< 1.000 bản sao/ml). 22 BN có TLVR ≥ 1000 bản sao/ml. Tất cả BN tại PKNT quận 10 đều đạt ngưỡng ức chế tải lượng HVI. 22 trường hợp có tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml. 3.2.3. Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT2 3.2.3.1. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Trong số 401 bệnh nhân được xét nghiệm tải lượng HIV tại thời điểm T2, 379 bệnh nhân có tải lượng HIV < 1000 bản sao/ml (94,5%) và 22 bệnh nhân có tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml. 55 BN có khả năng có HIVKT, gồm BN mất dấu (29 người), BN ngừng điều trị (03 người), BN có tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ≥1.000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIVKT (9 người), BN đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 nhưng không được làm xét nghiệm tải lượng HIV (14 người). Trong số 22 BN có tải lượng HIV ≥1.000 bản sao/ml có 20 BN giải trình tự gen thành công. 13/20 người giải được trình tự gen có đột biến HIVKT (2,9%). 15 Bảng 3.23. Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Có đột biến HIV kháng thuốc PKNT Việt Tiệp PKNT Hải Dương TTYT quận 1 TTYT quận 10 Chung 1 4 8 0 13 Có khả năng có HIV kháng thuốc 8 20 13 14 55 Dự phòng HIV kháng thuốc thành công 93 87 103 96 379 Nhận xét: PKNT quận 1 có số BN có đột biến HIVKT cao nhất. PKNT quận 10 không có trường hợp nào có đột biến HIVKT. PKNT có số BN có khả năng có HIVKT cao nhất là PKNT Hải Dương, thấp nhất là PKNT BV Việt Tiệp Hải Phòng. Chi tiết các kết quả HIV kháng thuốc tại T2 của từng phòng khám được mô tả trong biểu đồ 3.8. 100.0% 90.0% 80.0% 70.0% 60.0% 50.0% 40.0% 30.0% 20.0% 10.0% 0.0% 91.2% 78.4% 7.8% 1.0% 18.0% 3.6% 83.1% 10.5% 6.5% 87.3% 84.8% Có đột biến HIV kháng thuốc 12.7% 0.0% 12.3% 2.9% PKNT PKNT TTYT TTYT Chung Việt Hải quận 1 quận 10 Tiệp Dương Có khả năng có HIV kháng thuốc Dự phòng HIV kháng thuốc thành công Biểu đồ 3.8. Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 Nhận xét: Tỷ lệ dự phòng HIVKT chung cho cả 4 PK cao, cao nhất tại PKNT BV Việt – Tiệp Hải Phòng, thấp nhất là PKNT Hải Dương. Tỷ lệ HIVKT chung cho cả 4 phòng khám thấp (2,9%), cao nhất tại PKNT Quận 1 TP Hồ Chí Minh (6,5%). Tỷ lệ có khả năng có HIVKT chung cho cả 4 PK là 12,3%, cao nhất tại PKNT Hải Dương (18%) và thấp nhất tại PKNT Việt Tiệp (7,8%). 16 3.2.3.2. Diễn biến của các trường hợp có đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị (T1) Trong số 17 BN có đột biến HIVKT tại T1 có 11 BN đạt dự phòng HIVKT tại T2 (64,7%), 2 BN tiếp tục xuất hiện đột biến HIVKT mới, 2 BN mất dấu và 2 BN tử vong. 3.2.3.3. Phân bố đột biến HIV kháng thuốc theo nhóm thuốc tại T2 Phân bố bệnh nhân có đột biến HIVKT theo nhóm thuốc tại T2 được trình bày trong biểu đồ 3.10 46.2% 30.8% 23.1% NRTI M230L N348I 7.7% Y188H K101E A98AG K103N G190A 7.7% Y181C K219E 7.7% K70R T125I 7.7% M41L D67N K219N V75M M184V 50.0% 38.5% 40.0% 23.1% 30.0% 20.0% 7.7% 10.0% 0.0% NNRTI Biểu đồ 3.10 Phân bố đột biến HIVKT theo nhóm thuốc trên 13 bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T2 Nhận xét: M184V là đột biến thuộc nhóm NRTI có tần suất gặp nhiều nhất NRTI (38,5%). 4 đột biến TAM được quan sát thấy gồm D67N, M41L, K70R và K219E. Y181C là đột biến thuộc nhóm NNRTI có tần suất gặp cao nhất (46,2%). Một BN xuất hiện đồng thời 3 đột biến tại T2 (D67N+K70R+K219E). 3.2.4. Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T2 3.2.4.1. Yếu tố liên quan đến xuất hiện đột biến HIVKT tại T1 Kết quả phân tích đơn biến và đa biến cho thấy tuổi là yếu tố có liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT tại T1. BN lớn hơn một tuổi thì nguy cơ xuất hiện đột biến HIVKT tăng thêm 1,07 lần (OR 1,07 (KTC95% 1,01 – 1,13). 3.2.4.2. Yếu tố liên quan đến sự xuất hiện đột biến HIVKT mới và HIVKT tích lũy tại thời điểm T2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện đột biến của HIVKT mới và HIVKT tích lũy tại T2 gồm yếu tố tuổi trẻ từ 18 - 25, sự tăng thêm của tế bào TCD4, tải lượng HIV tại thời điểm bắt đầu điều trị và sự xuất hiện của