Tài liệu Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VÕ THỊ NHỊ HÀ NGHIÊN CỨU THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG THUỐC TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC MÃ SỐ: 62720412 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Thanh Bình TS. Nguyễn Ngô Quang HÀ NỘI, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng để bảo vệ ở bất kỳ học vị nào. Tôi xin cam đoan rằng các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc, thông tin liên quan đến đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Mô tả thực trạng, xác định các yếu tố ảnh hưởng và đề xuất giải pháp nhằm nâng cao chất lượng công tác báo cáo các biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam” mà tôi là thành viên nhóm nghiên cứu đều được sự đồng thuận của nhóm nghiên cứu trong việc sử dụng những thông tin này. Võ Thị Nhị Hà LỜI CẢM ƠN Luận án này không thể hoàn thành nếu không được sự hướng dẫn, giúp đỡ, hỗ trợ, tạo điều kiện của các Thầy hướng dẫn, Lãnh đạo cơ quan, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo, Trường Đại học Dược Hà Nội, đồng nghiệp, bạn bè, các cựu sinh viên, học viên cao học và đặc biệt là Gia đình. Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các Thầy hướng dẫn. GS.TS. Nguyễn Thanh Bình là người đã đưa ra ý tưởng, tận tình chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận án. TS. Nguyễn Ngô Quang là người đầu tiên hướng dẫn cho tôi về lĩnh vực thử nghiệm lâm sàng, đồng thời với cương vị lãnh đạo đơn vị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi có thời gian thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô tại Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược trường Đại học Dược Hà Nội đã hướng dẫn, hỗ trợ, tôi trong thời gian học tập tại Bộ môn cũng như thời gian làm luận án, đồng thời động viên, khích lệ tôi những lúc gặp khó khăn trở ngại trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo và Ban Quản lý Dự án HPET Bộ Y tế đã giúp đỡ, san sẻ các công việc cơ quan để tôi có thời gian dành cho luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã tạo điều kiện, hỗ trợ rất nhiệt tình để quá trình học tập và nghiên cứu của tôi được hoàn thành thuận lợi. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các em cựu sinh viên, học viên cao học trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ cho tôi trong thời gian triển khai nghiên cứu. Có quá nhiều lời cảm ơn nhưng dường như là chưa đủ và cũng không thể viết hết trong vài trang giấy, lời cảm ơn cuối cùng tôi xin gửi đến Gia đình, những người thân yêu đã luôn bên cạnh, vui vẻ chấp nhận những thiệt thòi và cổ vũ nhiệt tình cho tôi sớm hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Võ Thị Nhị Hà MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................4 1.1. Thử nghiệm lâm sàng thuốc và thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam ....................................................................................................4 1.1.1. Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc .................4 1.1.2. Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới .4 1.1.3. Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam 6 1.2. Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc ..................................................................................................................7 1.2.1. Một số khái niệm liên quan đến báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc ........................................................................................................8 1.2.2. Qui định về báo cáo bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng .......9 1.2.3. Trách nhiệm các bên liên quan trong hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng .............................................................12 1.2.4. Thực trạng theo dõi, ghi nhận và báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới và tại Việt Nam ...................................13 1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng ...................................................................................23 1.3. Các công cụ nghiên cứu về hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng.....................................................................................27 1.3.1. Đánh giá về tổ chức quản lý hoạt động báo cáo ........................................27 1.3.2. Đánh giá chất lượng báo cáo đơn lẻ biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng ...................................................................................................31 1.3.3. Phương pháp đánh giá chất lượng báo cáo tổng hợp thông tin về biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc ..............................................................34 1.3.4. Đánh giá thực trạng báo cáo thiếu biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc .........................................................................................36 1.4. Tính cấp thiết và ý nghĩa của đề tài ................................................................37 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................40 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................................40 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ...................................................................40 2.2.1. Địa điểm nghiên cứu ...................................................................................40 2.2.2. Thời gian nghiên cứu ..................................................................................41 2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................41 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................41 2.3.2. Các biến số nghiên cứu ...............................................................................44 2.3.3. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ............................................................50 2.3.4. Phương pháp thu thập dữ liệu ....................................................................52 2.3.5. Xử lý và phân tích số liệu............................................................................55 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................66 3.1. Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam năm 2014 ..................................66 3.1.1. Số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014.....................................................................................66 3.1.2. Cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014.....................................................................................67 3.1.3. Chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ......................................69 3.1.4. Tuân thủ về thời hạn báo cáo .....................................................................70 3.1.5. Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng .............................................................................................71 3.1.6. Thực trạng báo cáo thiếu (under-reporting) biến cố bất lợi nghiêm trọng tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược .................75 3.2. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014 .........................................................77 3.2.1. Nghiên cứu định tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược .......................77 3.2.2. Nghiên cứu định lượng một số yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ..........89 3.3. Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam...................................................................................................................95 3.3.1. Một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược .........................................................95 3.3.2. Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ...98 Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 108 4.1. Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tại Việt Nam năm 2014 ............................................................................................................... 108 4.1.1. Số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ...................................... 108 4.1.2 Cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng .......................................... 109 4.1.3. Thực trạng về chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ............ 113 4.1.4. Thực trạng về việc tuân thủ thời hạn báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 ............................................................................................................ 115 4.1.5. Thực trạng công tác quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tại các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam .................................................................................................................... 116 4.1.6. Thực trạng báo cáo thiếu (under-reporting) biến cố bất lợi nghiêm trọng tại các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam ............................................................................................................................ 120 4.2. Xác định yếu tố ảnh hưởng và xếp hạng tác động của từng yếu tố đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam ......................................................................................... 123 4.3. Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam................................................................................................................ 130 4.3.1. Đánh giá sự thay đổi về số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng 131 4.3.2. Đánh giá sự thay đổi về cơ cấu báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ... 133 4.3.3. Đánh giá sự thay đổi về chất lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng ............................................................................................................................ 136 4.4 Hạn chế của nghiên cứu ................................................................................. 139 4.5. Đóng góp của nghiên cứu ............................................................................. 141 4.5.1 Về phương pháp luận ................................................................................ 141 4.5.2 Đóng góp về ý nghĩa thực tiễn .................................................................. 142 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................. 143 1. Kết luận ............................................................................................................. 143 1.1. Thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam năm 2014 ................................ 143 1.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam. ...................... 144 1.3. Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam giai đoạn 2015-2017 .......................................................................... 144 2. Đề xuất............................................................................................................... 146 2.1. Đối với Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế ............................ 146 2.2. Đối với Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc ............................................................................................................ 146 2.3. Đối với các bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng .............................. 147 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng bất lợi của thuốc AE Adverse Event Biến cố bất lợi Bệnh viện BV CIOMS The Council for Hội đồng các tổ chức quốc tế về International Organizations Khoa học y học of Medical Sciences CRA Clinical Research Associate Giám sát viên nghiên cứu lâm sàng CRU Clinical Research Unit Đơn vị nghiên cứu lâm sàng CTCAE Common Terminology Hệ thống chỉ tiêu phân loại biến cố Criteria for Adverse Events bất lợi thường gặp Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo Cục KHCN&ĐT EMA FDA GCP European Medicines Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Agency Âu The U.S Food and Drug Cơ quan quản lý Dược phẩm và Administration Thực phẩm Hoa Kỳ Good Clinical Practice Thực hành lâm sàng tốt Hội đồng đạo đức HĐĐĐ ICH International conference on Hội nghị hòa hợp quốc tế các yêu harmonisation of technical cầu kỹ thuật đối với đăng ký dược requirements for phẩm sử dụng cho người registration of pharmaceuticals for human use Viết tắt IPAT Tiếng Anh Tiếng Việt Indicator-Based Bộ công cụ đánh giá hoạt động Cảnh Pharmacovigilance giác Dược dựa trên các chỉ số Assessment Tool Nghiên cứu viên NCV SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng SUSAR Serious and Unexpected Phản ứng bất lợi nghiêm trọng ngoài Suspected Adverse dự kiến nghi do thuốc nghiên cứu Reaction TLSC Tài liệu sơ cấp TNLS Thử nghiệm lâm sàng Trung tâm The National Drug Trung tâm Quốc gia về Thông tin DI&ADR Information and Adverse thuốc và Theo dõi phản ứng có hại Quốc gia Drug Reactions Monitoring của thuốc Centre WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số vấn đề liên quan đến tính minh bạch thông tin về biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các công bố thử nghiệm lâm sàng .............................................21 Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi trong thử nghiệm lâm sàng……………………………. ..........................................................24 Bảng 1.3 Các chỉ số đánh giá hoạt động báo cáo biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng…… .........................................................28 Bảng 1.4 Các nhóm thông tin quan trọng đối với báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng theo Crepin ....................................................32 Bảng 1.5 Tiêu chuẩn đánh giá sự hoàn thiện và chính xác của thông tin trong báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo Dorr… ..........................................................33 Bảng 1.6 Khuyến cáo của CONSORT về báo cáo biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng ….. ..........................................................35 Bảng 2.7 Các thiết kế nghiên cứu được sử dụng trong phạm vi đề tài .....................43 Bảng 2.8 Các biến số nghiên cứu …………… .........................................................44 Bảng 2.9 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu của các nghiên cứu trong phạm vi đề tài …………………………………………… ..........................................................51 Bảng 2.10 Các chỉ tiêu nghiên cứu và cách tính .......................................................56 Bảng 2.11 Tiến trình phân tích dữ liệu định tính ......................................................60 Bảng 2.12 Ý nghĩa các chỉ số trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn và cách đánh giá ………………………………………… ....................................................65 Bảng 3.13 Thông tin chung về báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 .....66 Bảng 3.14 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo phân loại bệnh thử nghiệm …………………………… ...........................................................67 Bảng 3.15 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo nhà tài trợ và bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ......................................68 Bảng 3.16 Cơ cấu số lượng báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng theo độ nghiêm trọng và khả năng liên quan đối với thuốc nghiên cứu .............................................68 Bảng 3.17 Tính đầy đủ của báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trước khi can thiệp ………………………………………………. ..........................................................69 Bảng 3.18 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tuân thủ và không tuân thủ thời hạn báo cáo …………… ..........................................................70 Bảng 3.19 Sự đáp ứng các chỉ số về quản lý thực hành báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược của một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng ………………….. ..........................................................72 Bảng 3.20 Thực trạng báo cáo thiếu biến cố bất lợi nghiêm trọng tại một số bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ...............................................76 Bảng 3.21. Các tồn tại về quy định, quy trình xử lý báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……………………………………. ..........................................................78 Bảng 3.22 Các tồn tại về biểu mẫu báo cáo và hình thức gửi báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ………………………… .........................................................80 Bảng 3.23 Các tồn tại về biểu mẫu báo cáo và hình thức gửi báo cáo liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ……………………….. ...........................................................83 Bảng 3.24 Các tồn tại về người tham gia nghiên cứu liên quan tới chất lượng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược …………………………………………. .........................................................85 Bảng 3.25 Các tồn tại khác ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược .......................................87 Bảng 3.26 Đặc điểm mẫu nghiên cứu (n=202) .........................................................89 Bảng 3.27 Kí hiệu cho các biến quan sát ……….. ...................................................91 Bảng 3.28 Kiểm định Bartlett và hệ số KMO ..........................................................92 Bảng 3.29 Hệ số tải nhân tố các biến quan sát trong xác định yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng .......................................................92 Bảng 3.30 Phân tích hồi quy tuyến tính các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược ..............94 Bảng 3.31 Một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc được đề xuất và thực hiện ..........................96 Bảng 3.32 Thông tin chung về báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng năm 2014 và 2017………………………………………….. ........................................................ 98 Bảng 3.33 Phân tích sự thay đổi xu hướng báo cáo ............................................... 101 Bảng 3.34 Thay đổi cơ cấu báo cáo theo bệnh thử nghiệm sau khi can thiệp ....... 102 Bảng 3.35 Thay đổi cơ cấu báo cáo sau can thiệp theo nhà tài trợ và loại hình bệnh viện triển khai thử nghiệm lâm sàng ................ ..................................................... 103 Bảng 3.36 Thay đổi cơ cấu báo cáo sau can thiệp theo độ nghiêm trọng và khả năng liên quan của biến cố bất lợi nghiêm trọng đối với thuốc nghiên cứu ................... 104 Bảng 3.37 Tỷ lệ báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng đầy đủ các nhóm thông tin trước và sau can thiệp …………………………… ............................................... 106 Bảng 3.38 Số lượng (tỷ lệ%) báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng tuân thủ và không tuân thủ thời hạn báo cáo ……………… ................................................... 106 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm lâm sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017 .................................................5 Hình 1.2. Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt mới tại Việt Nam giai đoạn 2007-2016 ………………………………….. ............................................................6 Hình 1.3 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới ......................................26 Hình 2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ……………. .....................................................42 Hình 2.5 Mô tả các giai đoạn và hệ số đánh giá trong phân tích chuỗi thời gian gián đoạn …………………………………………. .........................................................64 Hình 3.6 Đánh giá chung về 5 khía cạnh của hệ thống báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng …………………………………… ....................................................72 Hình 3.7 Khung lý thuyết các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược tại Việt Nam ............88 Hình 3.8 Số lượng báo cáo theo tháng giai đoạn 01/2014-12/2017 .........................99 Hình 3.9 Số lượng báo cáo theo tháng giai đoạn 01/2014-12/2017 .........................99 Hình 3.10 Các điểm thay đổi xu hướng báo cáo trong giai đoạn nghiên cứu ........ 100 Hình 4.11 So sánh các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trên Thế giới và tại Việt Nam …………………….. ....................... 127 ĐẶT VẤN ĐỀ Trước thực tế Việt Nam đang ngày càng tham gia nhiều hơn vào các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) thuốc, việc tuân thủ các nguyên tắc về đạo đức trong nghiên cứu và thực hành tốt thử thuốc trên lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) cần phải được đặc biệt chú trọng [49], [89], [99]. Nguyên tắc hàng đầu của GCP là phải bảo đảm quyền lợi, sự an toàn và sức khỏe của các đối tượng nghiên cứu, đây là điều quan trọng được đặt trên các mối quan tâm về khoa học và xã hội [1], [3], [29], [99]. Để đánh giá tính an toàn của một sản phẩm thuốc, người ta căn cứ trên tần suất xảy ra và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi (AE) và biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) diễn ra trong quá trình TNLS thuốc đó. Cùng với các số liệu về phản ứng có hại của thuốc sau khi lưu hành (ADR), các thông tin này sẽ tạo thành hồ sơ về tính an toàn của thuốc [2], [3], [5], [12], [13], [23-25]. Về mặt đạo đức, việc báo cáo biến cố bất lợi đúng qui định sẽ giúp ích cho việc bảo vệ an toàn cho đối tượng nghiên cứu và tính toàn vẹn của dữ liệu nghiên cứu [31], [52], [58]. Do vậy, việc ghi nhận, đánh giá, theo dõi, xử lý, báo cáo các biến cố bất lợi trong TNLS là yêu cầu bắt buộc trong bất kỳ đề cương nghiên cứu TNLS nào, nhằm bảo đảm an toàn, sức khỏe, tính mạng người tham gia nghiên cứu. Trên thực tế, hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng trên Thế giới còn nhiều hạn chế do các nguyên nhân chủ quan và khách quan, trong đó đáng chú ý nhất là các vấn đề về số lượng, chất lượng và việc tuân thủ thời hạn báo cáo. Các nghiên cứu tổng quan trên Thế giới cho thấy gần 20% các bài báo được công bố không có thông tin về SAE, đồng nghĩa với việc thông tin về SAE chưa được quan tâm đúng mức. Trong số các TNLS có báo cáo SAE có tới 30% thử nghiệm có vấn đề về chất lượng báo cáo (thiếu thông tin, thiếu nhận định mối liên quan đến thuốc nghiên cứu…), gần 20% các báo cáo không đạt về mặt thời gian, đặc biệt là có hiện tượng báo cáo thiếu, thậm chí che giấu thông tin [31], [52], [53], [64], [74], [80]. Một nghiên cứu được 1 thực hiện tại Việt Nam gần đây cho thấy có tới 83% TNLS không có bất kỳ một báo cáo SAE nào, trong số ít ỏi TNLS gửi báo cáo SAE có 16,7% báo cáo chất lượng chưa tốt và 50,6% số báo cáo nộp muộn so với quy định [10]. Một số nghiên cứu cũng đã chỉ ra một số yếu tố ảnh hưởng đến việc báo cáo biến cố bất lợi trong TNLS, các yếu tố này có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh pháp luật, văn hóa - xã hội, trình độ nghiên cứu khoa học… của từng nước [21], [22], [29], [58], [61], [65], [81]. Tuy vậy, phần lớn các nghiên cứu đã thực hiện trên Thế giới đều chưa tiếp cận được dữ liệu nguồn là các báo cáo SAE từ các bệnh viện triển khai TNLS, mà chủ yếu mới dựa vào tổng quan từ các công trình đã công bố, do vậy thực trạng về số lượng, chất lượng, vấn đề tuân thủ thời gian báo cáo, đặc biệt vấn đề báo cáo thiếu còn chưa được đánh giá một cách khách quan, chính xác [35], [37], [52], [53], [55], [63], [77], [79]. Thêm vào đó, các nghiên cứu còn khá rời rạc, chưa căn cứ thực trạng để phân tích các yếu tố ảnh hưởng và từ đó đưa ra các giải pháp tương ứng để giải quyết các tồn tại [20], [58], [61]. Tại Việt Nam, tính đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào đánh giá tổng thể thực trạng báo cáo SAE ở trong nước để xem xét chất lượng báo cáo đã bảo đảm phát hiện những vấn đề liên quan đến an toàn của thuốc thử nghiệm hay chưa, có báo cáo thiếu hay không và nếu có, thực trạng báo cáo thiếu đang ở mức độ nào. Việc báo cáo đã tuân thủ quy định của cơ quan quản lý chưa, thực hành báo cáo SAE của các nghiên cứu viên đang ở mức độ nào, hệ thống báo cáo SAE tại các bệnh viện thử nghiệm có hay không và nếu có thì đã vận hành hiệu quả chưa. Có những yếu tố nào ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng và cần phải làm gì để cải thiện hoạt động này… Những vấn đề này liên quan trực tiếp đến sức khỏe và sự an toàn của người tham gia nghiên cứu và của cộng đồng sau khi thuốc được đưa ra sử dụng rộng rãi, cần phải được nghiên cứu kỹ càng và giải đáp dựa trên các bằng chứng khoa học để định hướng cho các can thiệp quản lý. 2 Để trả lời câu hỏi nghiên cứu làm thế nào để cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong TNLS thuốc hóa dược tại Việt Nam, cần có được bức tranh tổng thể chính xác về thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng, tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng có thể có, trên cơ sở đó đề xuất và triển khai các can thiệp phù hợp để cải thiện chất lượng hoạt động báo cáo. Do vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Nghiên cứu thực trạng và giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam” với các mục tiêu sau: 1. Mô tả thực trạng hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược năm 2014. 2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược. 3. Bước đầu đánh giá hiệu quả của một số giải pháp cải thiện hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc hóa dược giai đoạn năm 2015 - 2017. 3 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Thử nghiệm lâm sàng thuốc và thực trạng triển khai thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam 1.1.1. Khái niệm thử nghiệm lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng thuốc Mặc dù được định nghĩa và diễn giải theo nhiều cách khác nhau, về cơ bản, thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là các nghiên cứu về một can thiệp y khoa trên đối tượng con người nhằm mục đích xác định hiệu quả, hiệu lực và độ an toàn của can thiệp đó. Các can thiệp này không chỉ giới hạn ở thuốc mà còn có thể là các chế phẩm tế bào, sinh học, quy trình phẫu thuật, xạ trị, trang thiết bị y tế, điều trị hành vi, chăm sóc dự phòng hoặc giảm nhẹ v.v... [2], [3], [12], [13], [38], [76]. Như vậy, TNLS thuốc có thể được hiểu là các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả và an toàn của thuốc trên đối tượng nghiên cứu là con người. Nội dung nghiên cứu của TNLS thuốc bao gồm dược lý, dược lực học, xác định liều lượng, tác dụng không mong muốn; nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ của thuốc [38], [76], [99]. 1.1.2. Tình hình triển khai nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc trên Thế giới Trong bối cảnh mô hình bệnh tật trên Thế giới có sự chuyển dịch, sự ra đời của các thuốc mới cùng với các yêu cầu kỹ thuật để bảo đảm an toàn và hiệu quả khi sử dụng thuốc mới trên con người ngày càng phổ biến và được quan tâm. Trước tình hình trên, triển khai TNLS thuốc trên Thế giới đã có gia tăng nhanh về số lượng và mở rộng về quy mô. 4 Số lượng TNLS Số lượng TNLS đã công bố kết quả 234728 243758 207266 Số lượng 183058 159555 101138 83395 1859 2009 361 2010 11938 16941 13904 6095 2011 25273 21266 26007 1291 913 2012 2013 2014 2015 2016 4/2017 Năm Hình 1.1 Số lượng thử nghiệm lâm sàng đã đăng ký và số lượng thử nghiệm lâm sàng đã công bố kết quả từ năm 2009 đến năm 2017 Về số lượng, theo thống kê của Trung tâm TNLS thuộc cơ quan Y tế quốc gia Hoa Kỳ (the U.S. National Institutes of Health), số lượng TNLS đăng ký và số lượng TNLS đã công bố kết quả trên trang cơ sở dữ liệu TNLS trực tuyến (ClinicalTrials.gov) đã gia tăng đáng kể trong những năm gần đây. Năm 2009, số TNLS đã đăng ký chỉ là 83,395; đến tháng 4 năm 2017, con số này đã lên tới 241,722 TNLS (tăng gần gấp 3 lần). Cùng với đó, số lượng TNLS đã công bố kết quả cũng tăng từ 1,859 vào năm 2009 lên gần 14 lần, tới 26,007 thử nghiệm tính tới tháng 4 năm 2017 (hình 1.1) [92]. Về quy mô thử nghiệm, các TNLS thuốc hiện nay có xu hướng toàn cầu hóa và thường được tiến hành tại nhiều quốc gia trên Thế giới nhằm bảo đảm tính phổ quát về số lượng người tham gia, đa dạng hóa các yếu tố chủng tộc, dịch tễ học, điều kiện chăm sóc y tế và điều kiện sống v.v... Năm 2011, George và cộng sự đã tiến hành khảo sát về tình hình triển khai nghiên cứu TNLS tại 25 quốc gia từ 1/2007 đến 12/2011 [40]. Kết quả nghiên cứu cho thấy, mặc dù các quốc gia phát triển về y tế như Hoa Kỳ, Nhật Bản, Đức và Anh vẫn đứng đầu trong việc triển khai TNLS, các quốc gia khác như Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn 5 Quốc lại được ghi nhận là những khu vực năng động và ngày càng tích cực tham gia vào TNLS. Việc mở rộng TNLS tới các quốc gia có nền kinh tế mới nổi hoặc đang phát triển, có mô hình bệnh tật đa dạng và hệ thống y tế đủ điều kiện, được coi là một xu thế tất yếu hiện nay. 1.1.3. Thực trạng triển khai và quản lý thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam Tương tự với xu hướng trên Thế giới, số lượng TNLS triển khai tại Việt Nam cũng tăng lên nhanh chóng trong những năm gần đây. Theo báo cáo tổng kết của Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo - Bộ Y tế, năm 2007 chỉ có 10 TNLS được phê duyệt triển khai thì đến năm 2013, con số này đã tăng lên 50 TNLS. Trong số các sản phẩm được thử nghiệm bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, vắc xin, phương pháp mới – kỹ thuật mới và thiết bị y tế, số lượng TNLS thuốc hóa dược chiếm tỷ lệ vượt trội, đặc biệt kể từ năm 2011. Các TNLS vắc xin, mặc dù chiếm tỷ lệ cao trong giai đoạn 2007-2010, có xu hướng ngày càng giảm. Các nhóm sản phẩm còn lại có số lượng TNLS không đáng kể và không có sự gia tăng trong những năm gần đây (Hình 1.2). 45 41 Hóa Dược Thuốc Dược liệu Văc xin PP mới KT mới Thiết bị y tế 40 35 30 38 30 25 21 20 16 18 16 14 15 10 5 40 7 12 7 00 776 2 00 5 00 2 00 1 00 1 9 7 6 00 0 5 2 0 0 5 01 0 2 4 1 21 0 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Hình 1.2. Số lượng thử nghiệm lâm sàng phê duyệt mới tại Việt Nam giai đoạn 2007-2016 Về cơ sở pháp lý, tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn Quốc gia về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học vào năm 2014 [9]. Hướng dẫn này tuân 6 thủ và hài hòa với các hướng dẫn đạo đức nghiên cứu quốc tế, phù hợp với văn hóa, phong tục tập quán, nguyên lý đạo đức cũng như trình độ nghiên cứu khoa học của Việt Nam. Nội dung của hướng dẫn bao gồm các chuẩn mực về mặt đạo đức trong nghiên cứu y sinh học, trong đó để bảo đảm tính hướng thiện và công bằng thì vấn đề cân nhắc lợi ích – nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu luôn cần được xem xét kỹ lưỡng trong bất cứ một nghiên cứu nào. Để giảm thiểu tối đa các nguy cơ có thể có cho đối tượng thì một trong những nguyên tắc hàng đầu là phải bảo đảm an toàn tối đa cho người tham gia nghiên cứu. Để thực hiện được nguyên tắc này, việc theo dõi, phát hiện, xử trí, báo cáo AE trong nghiên cứu TNLS đã được hướng dẫn chi tiết và được pháp chế hóa bằng các văn bản, hướng dẫn khác của Bộ Y tế [2-5], [9], [12], [13]. 1.2. Hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong thử nghiệm lâm sàng thuốc Trong quá trình triển khai TNLS thuốc, việc ghi nhận, xử trí và báo cáo các biến cố bất lợi (AE), đặc biệt là các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) xảy ra trong nghiên cứu đóng vai trò rất quan trọng. Thứ nhất, ghi nhận, xử trí và báo cáo SAE được công nhận là hoạt động quan trọng và cơ bản nhất để bảo đảm an toàn trực tiếp cho các đối tượng thử nghiệm. Trong nhiều trường hợp, dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE là cơ sở để tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn việc triển khai nghiên cứu. Điều này có thể xuất phát từ việc người tham gia thử nghiệm, bệnh viện hoặc nhà tài trợ tự nguyện ngừng vì lý do an toàn hoặc do yêu cầu bắt buộc của cơ quan quản lý. Thứ hai, báo cáo và thống kê dữ liệu về SAE góp phần quan trọng trong xác định tính an toàn của thuốc nghiên cứu, tạo điều kiện để nhà sản xuất xin cấp phép lưu hành thuốc cũng như tạo cơ sở để cơ quan quản lý tiến hành duyệt hồ sơ đăng ký thuốc. Dựa trên dữ liệu an toàn từ báo cáo SAE, nhà sản xuất thậm chí có thể cân nhắc về việc không tiếp tục xin phép lưu hành thuốc nếu nhận thấy các vấn đề an toàn nghiêm trọng hoặc một cân bằng lợi ích – nguy cơ không thuận lợi từ thuốc thử nghiệm. Trên cơ sở đó, có thể khẳng định rằng, ghi nhận 7