Tài liệu Nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN QUANG NAM NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN QUANG NAM NGHIÊN CỨU SUY CHỨC NĂNG VỎ THƯỢNG THẬN Ở BỆNH NHÂN DÙNG GLUCOCORTICOSTEROID DÀI HẠN BẰNG CÁC NGHIỆM PHÁP ĐỘNG Chuyên ngành: NỘI-NỘI TIẾT Mã số: 62.72.20.15 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN THY KHUÊ TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2013 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Trần Quang Nam MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1. Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận 4 1.2. Tác dụng sinh học của glucocorticosteroid 15 1.3. Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 16 1.4. Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 19 1.5. Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá chức năng thượng thận 35 1.6. Các nghiên cứu đánh giá chức năng thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid 37 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1. Thiết kế và đối tượng nghiên cứu 39 2.2. Qui trình thực hiện nghiên cứu 41 2.3. Các phương pháp xét nghiệm trong nghiên cứu 45 2.4. Các biến số trong nghiên cứu 46 2.5. Phân tích thống kê 49 2.6. Vấn đề y đức 50 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 51 3.2. Kết quả của nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 57 3.2.1. Cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 57 3.2.2. Tương quan giữa cortisol huyết tương lúc 0 phút và cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 58 3.2.3. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại các thời điểm 30 và 60 phút 58 3.3. Kết quả của nghiệm pháp hạ đường huyết 59 3.3.1. Thay đổi của nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 59 3.3.2. Cách dùng insulin trong nghiệm pháp hạ đường huyết 60 3.3.3. So sánh cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen 250µg và nghiệm pháp hạ đường huyết 3.4. Suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 61 61 3.5. So sánh đặc điểm của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm chức năng vỏ thượng thận bình thường 63 3.6. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong nghiệm pháp hạ đường huyết. 66 3.7. Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận 69 3.8. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg 71 3.8.1. Sự tương quan giữa cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen và cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết. 71 3.8.2. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa của nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát . 72 3.8.3. Giá trị chẩn đoán của các ngưỡng cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg 73 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 74 4.1. Nhận xét về đặc điểm chung của dân số nghiên cứu 75 4.2. Nhận xét các biểu hiện lâm sàng liên hệ với dùng glucocorticosteroid 76 4.3. Các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid trong nghiên cứu 77 4.4. Chế độ dùng thuốc và liều duy trì glucocorticosteroid của bệnh nhân 77 4.5. Nhận xét về nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg 79 4.6. Nhận xét về nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin 80 4.7. Nhận xét về tỉ lệ của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid 82 4.8. Giá trị chẩn đoán của cortisol huyết tương nền buổi sáng trong đánh giá chức năng thượng thận 84 4.9. Giá trị của sự gia tăng cortisol trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán suy thượng thận 87 4.10. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 88 4.11. Giới hạn của nghiên cứu 94 KẾT LUẬN 95 KIẾN NGHỊ 96 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 17-OHCS : 17-hydroxycorticosteroid ACTH : Adreno Cortico Tropin Hormone BMI : Chỉ số khối cơ thể CBG : Corticosteroid Binding Globulin CUT-OFF POINT : Điểm cắt DHEA : Dehydroepiandrosteron DOC : 11- deoxycorticosteron GTTĐ : Giá trị tiên đoán KTC : Khoảng tin cậy NP : Nghiệm pháp POMC : Proopiomelanocortin ROC : Receiver Operating Characteristics TSKD : Tỉ số khả dĩ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Nội dung Trang Bảng 1.1. Nguyên nhân suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 17 Bảng 1.2. Các nghiệm pháp xác định quá trình tiến triển của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid 18 Bảng 1.3. Biểu hiện của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 20 Bảng 1.4. Giá trị tham chiếu của cortisol huyết tương 22 Bảng 1.5. Giá trị của nghiệm pháp ACTH 250µg ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid hoặc có bệnh lý tuyến yên 25 Bảng 1.6. Tác dụng sinh học của chế phẩm glucocorticosteroid thường dùng đường toàn thân 31 Bảng 2.7. Các bước thực hiện nghiệm pháp Synacthen 250 µg 43 Bảng 3.8. Đặc điểm cơ bản của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 53 Bảng 3.9. Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid 54 Bảng 3.10. Thời gian bệnh của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid. 55 Bảng 3.11. Đặc điểm chế độ dùng glucocorticosteroid duy trì 56 Bảng 3.12. Kết quả cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg Bảng 3.13. Kết quả nồng độ cortisol trong nghiệm pháp hạ đường huyết 57 60 Bảng 3.14. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid hàng ngày và nhóm dùng glucocorticosteroid cách ngày 63 Bảng 3.15. So sánh đặc điểm cơ bản của nhóm suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường. 64 Bảng 3.16. So sánh cortisol huyết tương trong nghiệm pháp Synacthen 250µg ở nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường. 65 Bảng 3.17. Nồng độ cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân suy chức năng vỏ thượng thận và nhóm bình thường 65 Bảng 3.18. Kết quả của phân tích đường cong ROC tại các ngưỡng cortisol huyết tương nền buổi sáng 68 Bảng 3.19. Kết quả của phân tích đường cong ROC của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp synacthen ngắn 250 µg 73 Bảng 4.20. Các nghiên cứu đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do dùng glucocorticosteroid dùng nghiệm pháp hạ đường huyết làm tham chiếu Bảng 4.21. Thời điểm đạt cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen 250 µg 75 80 Bảng 4.22. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid trong các nghiên cứu 84 Bảng 4.23. Giá trị chẩn đoán của cortisol nền trong chẩn đoán suy thượng thận thứ phát 86 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Nội dung Trang Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi tiết ACTH và cortisol trong ngày 10 Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ giới tính trong nghiên cứu 52 Biểu đồ 3.3. Phân bố nơi cư trú của dân số nghiên cứu 52 Biểu đồ 3.4. Các nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid 55 Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa cortisol 0 phút và cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen. 58 Biểu đồ 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân đạt cortisol tối đa sau tiêm synacthen tại các thời điểm 30 và 60 phút 59 Biểu đồ 3.7. Tỉ lệ bệnh nhân dùng cần dùng 1 liều hay lặp lại 2 liều Actrapid 61 Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid 62 Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận ở nhóm dùng glucocorticosteroid theo chỉ định và nhóm dùng thuốc glucocorticosteroid không rõ loại 62 Biểu đồ 3.10. Tương quan cortisol huyết tương nền buổi sáng và cortisol tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết. 66 Biểu đồ 3.11. Đường cong ROC của cortisol huyết tương buổi sáng trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát. 68 Biểu đồ 3.12. Tương quan giữa sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp synacthen và cortisol tối đa của nghiệm pháp hạ đường huyết 69 Biểu đồ 3.13. Đường cong ROC của sự gia tăng cortisol của nghiệm pháp Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 70 Biểu đồ 3.14. Tương quan giữa cortisol tối đa trong nghiệm pháp Synacthen và cortisol tối đa trong NP hạ đường huyết 71 Biểu đồ 3.15. Đường cong ROC của nghiệm pháp Synacthen 250µg trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát 72 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Nội dung Trang Hình 1.1. Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận 4 Hình 1.2. Sự kích thích của ACTH lên tế bào thượng thận ở lớp bó. 12 Hình 1.3. Hướng dẫn cách ngưng thuốc glucocorticosteroid. 36 Hình 2.4. Sơ đồ liên hệ giữa các yếu tố trong nghiên cứu 48 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Một trong các biến chứng quan trọng ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn là trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế chức năng dẫn tới làm giảm khả năng đáp ứng đối với các tình trạng stress (như nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật…) và bệnh nhân có thể rơi vào tình trạng nguy kịch nếu không được bù glucocorticosteroid kịp thời [62]. Tần suất của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid cũng chưa được xác định rõ, có thể thay đổi từ 56% tới 77% tùy theo nghiên cứu [28],[57],[90]. Trên thực tế có rất nhiều bệnh nhân được dùng glucocorticosteroid dài hạn. Ngoài những trường hợp có chỉ định của bác sĩ dùng dài hạn để điều trị bệnh còn có những bệnh nhân tự sử dụng thuốc không rõ nguồn gốc trong đó có chứa glucocorticosteroid. Do đó ngày càng có nhiều bệnh nhân có biến chứng do dùng glucocorticosteroid ngoại sinh. Vì thế việc đánh giá khả năng đáp ứng của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận ở những bệnh nhân này có vai trò quan trọng để phát hiện những trường hợp suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do bị ức chế bởi glucocorticosteroid dùng dài hạn, để có thể điều trị kịp thời tránh nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân [54]. Triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu (ví dụ: mệt, huyết áp thấp, hạ huyết áp tư thế…) nên không thể dùng để chẩn đoán có giảm khả năng chế tiết cortisol của vỏ thượng thận. Định lượng cortisol huyết tương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận. Muốn đánh giá chính xác chức năng vỏ thượng thận cần phải dùng các nghiệm pháp động chẩn đoán sự giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kích thích bằng ACTH, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin,… [45]. 2 Ở Việt Nam cho tới nay chưa có báo cáo về đánh giá biến chứng của dùng glucocorticosteroid dài hạn trên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bằng cách dùng các nghiệm pháp động này. Do đó nghiên cứu này thực hiện để đánh giá tình trạng suy chức năng vỏ thượng thận do dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động. 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng nghiệm pháp synacthen và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin. Mục tiêu chuyên biệt 1. Xác định tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận bằng nghiệm pháp hạ đường huyết ở những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn. 2. Xác định sự tương quan giữa nồng độ cortisol huyết tương nền buổi sáng với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương sau nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin. 3. Xác định giá trị chẩn đoán suy thượng thận của cortisol huyết tương nền buổi sáng. 4. Xác định sự tương quan giữa nồng độ tối đa cortisol huyết tương sau tiêm Synacthen 250 µg với nồng độ tối đa của cortisol huyết tương trong nghiệm pháp hạ đường huyết. 5. Xác định giá trị chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát của nghiệm pháp synacthen 250 µg tác dụng ngắn. 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sinh lý trục hạ đồi-tuyến yên- thượng thận 1.1.1. Sinh tổng hợp cortisol Vỏ thượng thận gồm 3 phần, phần ngoài là vùng cầu, phần giữa là vùng bó và phần trong cùng là vùng lưới. Tuy nhiên, vùng bó và vùng lưới hoạt động như một thể thống nhất. Sự tổng hợp aldosteron của vùng cầu được điều hòa bởi hệ thống renin-angiotensin và nồng độ kali. Vùng bó và vùng lưới tiết cortisol và androgen, vùng này điều hòa bởi nồng độ ACTH.[2],[18] Hình 1.1. Các con đường tổng hợp hormon ở lớp bó và lưới vỏ thượng thận. 17α: 17α-hydroxylase (CYP17, P450c17); 17,20: 17,20 lyase (qua trung gian CYP17); 3β: 3βhydroxysteroid dehydrogenase; 21: 21-hydroxylase (CYP21A2, P450c21); 11β: 11β-hydroxylase; (CYP11B1, P450c11); 18 là quá trình tác dụng của aldosterone synthase có 2 bước (CYP11B2, P450c11as), trong đó thêm 1 nhóm hydroxyl rồi tiếp đó được oxít hóa thành nhóm aldehyde ở vị trí carbon 18; 17βR: 17β-reductase; 5αR: 5α-reductase; DHEA: dehydroepiandrosterone; DHEAS: DHEA sulfate; A: aromatase (CYP19); sulfokinase (SK) and sulfolyase (SL). “Nguồn: Nieman L K. 2010” [78] 5 Sự tổng hợp các hormon steroid Sự sinh tổng hợp các hormon được thực hiện theo minh họa trong hình 1.1. Bước đầu là sự tổng hợp cholesterol từ acetyl CoA. Cholesterol được chuyển thành pregnenolone. Các bước chuyển đổi trong quá trình tổng hợp nằm trong khung hình chữ nhật của hình 1.1 được thực hiện cả ở thượng thận và tuyến sinh dục. [2],[18]. Phần lớn các men tổng hợp steroid thuộc nhóm men cytochrom P450 oxygenase. Trong ty thể, gien CYP11A nằm ở nhiễm sắc thể số 15 mã hóa cho P450scc là men có nhiệm vụ tách chuỗi bên của cholesterol. Trên nhiễm sắc thể số 8 gien CYP11B1 mã hóa cho men P450c11 ở ty thể làm trung gian cho quá trình hydroxyl hoá ở vị trí 11 trong vùng lưới và vùng bó. Phản ứng này chuyển 11-deoxycortisol thành cortisol và chuyển đổi 11 deoxycorticosteron (DOC) thành corticosteron. [2],[18] Trong vùng cầu, gien CYP11B2 ở nhiễm sắc thể số 8 mã hóa cho men P450aldo (còn gọi là men aldosteron synthase). Men này làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 11 và 18, và quá trình oxít hóa ở vị trí 18 để chuyển 11-deoxycorticosteron  corticosteron  18-hydroxycorticosteron  aldosteron. [2],[18] Trong hệ lưới nội bào tương (endoplasmic reticulum), gien CYP17 trên nhiễm sắc thể 10 mã hóa men P 450C17 làm trung gian cho quá trình hoạt động của 17-hydroxylase và 17-20 lyase; còn gien CYP21A2 mã hóa men P 450C21 làm trung gian cho quá trình hydroxyl hóa ở vị trí 21 của cả progesteron và 21 hydroxyprogesteron.[2],[18] Các hoạt tính 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 4.5 -isomerase được thực hiện qua trung gian của một men duy nhất không thuộc hệ P 450 trong ty thể. 6 Sự tổng hợp steroid ở các vùng của vỏ thượng thận Vùng cầu có men khác với vùng bó và vùng lưới. Vùng cầu tổng hợp aldosteron dưới sự điều hòa của hệ thống renin-angiotensin và kali. Vùng cầu không có men 17-hydroxylase nên không thể tổng hợp 17- hydroxypregnenolon và 17-hydroxyprogesteron là hai tiền chất của cortisol và androgen. Vùng bó và vùng lưới sản xuất cortisol, androgen và một ít estrogen, hoạt động của vùng này điều hòa bởi ACTH. Vùng này không biểu lộ gien CYP11B2 (mã hóa men P 450 aldo) nên không thể chuyển 11-DOC thành aldosteron. [2],[18]. Sự thu nạp và tổng hợp cholesterol Sự tổng hợp cortisol và androgen ở vùng lưới và bó bắt đầu từ cholesterol giống như sự tổng hợp của tất cả các hormon steroid khác. Nguồn cung cấp cholesterol cho thượng thận chủ yếu là từ lipoprotein huyết tương. Lipoprotein tỉ trọng thấp cung cấp 80% cholesterol cho thượng thận. Một phần cholesterol được tổng hợp từ acetat trong thượng thận. Khi thượng thận bị kích thích thì có một lượng nhỏ cholesterol tự do có sẵn trong tuyến dùng để tổng hợp nhanh các steroids. Trong tình trạng kích thích sẽ có sự gia tăng thủy phân cholesteryl ester dự trữ thành cholesterol tự do, tăng huy động lượng cholesterol từ lipoprotein huyết tương, và tăng sự tổng hợp cholesterol trong tuyến thượng thận. Khi có những kích thích sự tổng hợp steroids sẽ tạo ra sự đáp ứng nhanh chóng thông qua tác dụng của một protein ở ty thể gọi là protein điều hòa sản xuất steroid cấp tính [steroidogenic acute regulatory protein (StAR)] làm tăng chuyển cholesterol từ màng ngoài vào mặt trong màng ty thể. 7 Sự tổng hợp cortisol Trong ty thể Cholesterol được chuyển hóa thành pregnenolon. ACTH tác động chủ yếu lên sự biến đổi này. Quá trình gồm có 2 sự hydroxyl hóa và kế tiếp là sự tách rời chuỗi bên của cholesterol. Men CYP11A xúc tác cho quá trình này. Sau khi được thành lập pregnenolon được chuyển ra khỏi ty thể và quá trình tổng hợp steroid tiếp tục diễn ra. Tại hệ lưới nội bào tương trơn (smooth endoplasmic reticulum) P 450C17 sẽ hydroxyl hóa vị trí 17 của pregnenolon để chuyển thành 17-hydroxypregnenolon. Dưới tác dụng của hệ thống men 3 hydroxysteroid dehydrogenase: 5.4 oxosteroid isomerase, nối đôi ở vị trí 5.6 sẽ chuyển thành nối đôi ở vị trí 4.5 để chuyển 17hydroxypregnenolon thành 17 - hydroxyprogesteron. Tại vùng bó và vùng lưới cũng có một đường tổng hợp phụ kém quan trọng hơn từ pregnenolonprogesteron17-hydroxyprogesteron. Bước kế tiếp tại ty thể, dưới tác dụng của P450C21, 17-hydroxyprogesteron bị hydroxyl hóa ở vị trí 21 thành 11-deoxycortisol, sau đó P 450C11 hydroxyl hóa chất này ở vị trí 11 thành cortisol. Vùng bó và vùng lưới cũng sản xuất 11-DOC, 18hydroxydeoxycorticosteron và corticosteron. Tuy nhiên vùng này không sản xuất được aldosteron vì thiếu men P450 aldo trong ty thể. Trong tình trạng không bị stress lượng cortisol tiết ra khoảng từ 8-25 mg/ngày (22–69 µmol/ngày). [2],[18] Sự chuyên chở hormon Cortisol và androgens thượng thận khi lưu thông trong máu được kết hợp với protein huyết tương. Trong huyết tương cortisol có 3 trạng thái: cortisol tự do, cortisol kết hợp protein, và chất chuyển hóa của cortisol. Khoảng 10% cortisol ở dạng tự do, 75% gắn với Corticosteroid Binding Globulin (CBG), phần còn lại gắn với albumin. Nồng độ cortisol tự do trong 8 huyết tương vào khoảng 1 µg/dL. Chỉ có dạng tự do mới có hoạt tính sinh học và có tác dụng trực tiếp vào các mô và được điều hoà bởi ACTH. Dạng tự do của cortisol và các chất chuyển hóa của nó được lọc qua nước tiểu. Khi có tình trạng tăng tiết cortisol, lượng cortisol trong nước tiểu sẽ tăng. [18] Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thể đảo ngược. Có 2 loại protein gắn với cortisol: corticosteroid-binding-globulin (2 globulin transcortin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp; và albumin có ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao. Globulin gắn glucocorticosteroid CBG được sản xuất ở gan, có trọng khối phân tử 50.000. Bình thường CBG có thể gắn khoảng 25g/dL (700 nmol cortisol/lít), khi nồng độ cortisol vượt quá mức này, thành phần cortisol tự do sẽ tăng nhanh và vượt quá mức 10% cortisol toàn phần. [18] Khi estrogen tăng (có thai, estrogen, dùng thuốc ngừa thai) CBG tăng, cortisol gắn với protein tăng do đó nồng độ cortisol toàn phần trong huyết tương tăng, nhưng nồng độ cortisol tự do vẫn bình thường và không có triệu chứng cường cortisol trên lâm sàng.[18],[61] Các steroid nội sinh khác thường không ảnh hưởng đáng kể đến sự gắn của cortisol vào CBG, ngoại trừ ở giai đoạn cuối của thai kỳ progesteron có thể chiếm 25% vị trí gắn của CBG. [18] Đa số các glucocorticosteroid tổng hợp ít gắn với CBG, ngoại trừ prednisolone, do đó có nhiều thuốc có thể gây hội chứng Cushing dù liều thấp. Các chất chuyển hóa của cortisol không có hoạt tính sinh học và khả năng gắn với protein yếu. [18] Nồng độ CBG tăng trong một số trường hợp như có thai, dùng estrogen, cường giáp, đái tháo đường, một số rối loạn huyết học, bệnh gen. 9 Nồng độ CBG giảm trong các bệnh thiếu CBG có tính gia đình, suy giáp, thiếu đạm (bệnh gan nặng, hội chứng thận hư). [18] Albumin Albumin có khả năng gắn với cortisol cao hơn CBG nhưng có ái lực yếu hơn. Thông thường albumin gắn khoảng 15% cortisol lưu thông và tỉ lệ tăng lên khi nồng độ cortisol toàn phần vượt quá khả năng gắn của CBG. Các loại glucocorticosteroid tổng hợp gắn nhiều với albumin. Khoảng 75% dexamethason trong huyết tương gắn với alsbumin.[2],[18],[94] 1.1.2. Điều hòa tiết hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận  Adrenocorticotropic hormon (ACTH): ACTH là một polypeptid không phân nhánh, gồm một chuỗi có 39 acid amin được tổng hợp ở thùy trước tuyến yên. Tiền chất của ACTH là POMC (pro-opiomelanocortin) có phân tử khối là 28.500 – 31.000. [18],[94] Sự tiết ACTH và các hormon peptid có liên quan ở thùy trước tuyến yên được điều hòa bởi trung tâm ở vùng gò giữa của hạ đồi. Khi có kích thích, vùng này sẽ tiết ra CRH, chất này đi theo hệ tĩnh mạch cửa đến thùy trước tuyến yên và kích thích tiết ACTH. [18],[94] Có nhiều yếu tố stress kích thích ACTH, thường làm mất tính chu kì ngày đêm bình thường. Các stress hóa học, cảm xúc hay thể chất như đau, hạ đường huyết, phẫu thuật, lạnh, trầm cảm, interleukin-1, dùng vasopressin sẽ kích thích tiết ACTH và cortisol. Trong khi có stress sự gia tăng ACTH là do vasopressin và CRH. Nồng độ cortisol sinh lý không làm mất đáp ứng ACTH với stress, tuy nhiên dùng glucocorticosteroid liều cao sẽ ức chế đáp ứng này.[56],[94]