Tài liệu Nghiên cứu sự tương tác của phân tử curcumin với vật liệu fullerene bằng phương pháp mô phỏng

ĈҤI HӐC QUӔC GIA TP. HCM 75ѬӠ1*ĈҤI HӐC BÁCH KHOA -------------------- /Ç9lj3+Ò& NGHIÊN CӬU SӴ 7ѬѪ1*7È&&ӪA PHÂN TӰ CURCUMIN VӞI VҰT LIӊU FULLERENE BҴ1*3+ѬѪ1*3+È30Ð3+ӒNG Chuyên ngành: Vұt Lý Kӻ Thuұt Mã sӕ: 8520401 LUҰ19Ă17+Ҥ&6Ƭ TP. HӖ CHÍ MINH, tháng 08 QăP 1 &{QJWUuQKÿѭӧc hoàn thành tҥi : 7UѭӡQJĈҥi hӑc Bách Khoa ± Ĉ+4*-HCM Trҫn Thӏ Thu Hҥnh Cán bӝ Kѭӟng dүn khoa hӑc : TS. ........................................................................ Phan Hӗng Khiêm Cán bӝ chҩm nhұn xét 1 : TS. ........................................................................ PGS.TS. HuǤnh Quang Linh Cán bӝ chҩm nhұn xét 2 : ........................................................................ LuұQYăQWKҥFVƭÿѭӧc bҧo vӋ tҥL7UѭӡQJĈҥi hӑF%iFK.KRDĈ+4*7S+&0 21 08 QJj\WKiQJQăP2021 (trӵc tuyӃn). Thành phҫn HӝLÿӗQJÿiQKJLiOXұQYăQWKҥFVƭgӗm: tӏch TS. Lý Anh Tú 1. Chӫ ............................................................ Trung Hұu 2. 7KѭNê761JX\Ӊn ............................................................ biӋn 1 TS. Phan Hӗng Khiêm 3. Phҧn ............................................................ Phҧn biӋn 2 PGS.TS. HuǤnh Quang Linh 4. ............................................................ Viên TS. Phan Thӏ Ngӑc Loan 5. Ӫy ............................................................ Xác nhұn cӫa Chӫ tӏch HӝL ÿӗQJ ÿiQK JLi /9 Yj 7Uѭӣng Khoa quҧn lý chuyên ngành sau khi luұQYăQÿmÿѭӧc sӱa chӳa (nӃu có). CHӪ TӎCH HӜ,ĈӖNG 75ѬӢNG KHOA KHOA HӐC ӬNG DӨNG 2 ĈҤ,+Ӑ&48Ӕ&*,$73+&0 75ѬӠ1*ĈҤ,+Ӑ&%È&+.+2$ &Ӝ1*+Ñ$;­+Ӝ,&+Ӫ1*+Ƭ$9,ӊ7 NAM ĈӝFOұS- 7ӵGR- +ҥQKSK~F 1+,ӊ09Ө/8Ұ19Ă17+Ҥ&6Ƭ /r9NJ3K~F 1970350 +ӑWrQKӑFYLrQ ....................................................................... MSHV :........................... Khánh Hòa 07/02/1990 1Jj\WKiQJQăPVLQK............................................................. 1ѫLVLQK ....................... Vұt Lý Kӻ Thuұt 8520401 Chuyên ngành : ......................................................................... 0mVӕ : .......................... I. 7Ç1Ĉӄ7¬, NGHIÊN &Ӭ8 6Ӵ 7ѬѪ1* TÁC &Ӫ$ PHÂN 7Ӱ CURCUMIN 9Ӟ, 9Ұ7 /,ӊ8 FULLERENE %Ҵ1* 3+ѬѪ1* PHÁP MÔ 3+Ӓ1* II. 1+,ӊ09Ө9¬1Ӝ,'81* ĈӅ[XҩWYj[k\GӵQJPӝWP{KuQKGүQFKҩWPӟLFӫDIXOOHUHQYӟLFXUFXPLQWURQJÿy FXUFXPLQVӁÿѭӧFEDREӑFErQWURQJTXҧFҫXSKkQWӱIXOOHUHQH ѬӟFOѭӧQJKLӋXTXҧFӫDP{KuQKQj\EҵQJSKѭѫQJSKiSP{SKӓQJWUrQPi\WtQK thông qua mô hình liên NӃWYӟLSURWHLQPөFWLrX 22/02/2021 III. 1*¬<*,$21+,ӊ09Ө : .................................................................................... 13/06/2021 IV. 1*¬<+2¬17+¬1+1+,ӊ09Ө: ................................................................... TS. TRҪN THӎ THU HҤNH V. &È1%Ӝ+ѬӞ1*'Ү1:.......................................................................................... ............................................................................................................................................. Tp. HCM, ngày « tháng « QăP &È1%Ӝ+ѬӞ1*'Ү1 +ӑWrQYjFKӳNê &+Ӫ1+,ӊ0%Ӝ0Ð1Ĉ¬27Ҥ2 +ӑWrQYjFKӳNê 75ѬӢ1*.+2$ .+2$+Ӑ&Ӭ1*'Ө1* +ӑWrQYjFKӳNê I LӠI CҦ0Ѫ1 Ĉҫu tiên, tôi xin chân thành bày tӓ lòng biӃWѫQVkXVҳc tӟi cô TS. Trҫn Thӏ Thu HҥQKQJѭӡL&{ÿmWұQWuQKKѭӟng dүQJL~Sÿӥ, dành nhiӅu thӡi gian và công sӭFKѭӟng dүn cho tôi hoàn thành luұQYăQ Lӡi cҧP ѫQ FӫD W{L FNJQJ [LQ ÿѭӧc gӱL ÿӃn các bҥn và các anh chӏ trong phòng thí nghiӋm vұWOêWtQKWRiQSKzQJ%Ĉҥi HӑF%iFK.KRD73+&0 ÿm dành thӡi gian thҧo luұn khoa hӑF Yj ÿyQJ JyS FiF ê NLӃn quý báu cho tôi hoàn thành luұQYăQ Tôi xin gӱi lӡi cҧPѫQFKkQWKjQKWӟi quý Cô, Thҫy trong khoa Vұt Lý Kӻ Thuұt, SKzQJĈjRWҥR6DXÿҥi hӑFĈҥi hӑF%iFK.KRD73+&0ÿmWҥo mӑLÿLӅu kiӋn thuұn lӧLÿӇ tôi thӵc hiӋn luұQYăQQj\ Xin cҧPѫQWҩt cҧ bҥQEqÿӗng nghiӋSJLDÿuQKÿmÿӝng vLrQYjJL~Sÿӥ tôi trong suӕt thӡi gian thӵc hiӋn luұQYăQ Nhân dӏp này, tôi muӕn dành nhӳng tình cҧm sâu sҳc nhҩt, trân trӑng nhҩt ÿӃn nhӳQJQJѭӡLWKkQWURQJJLDÿuQK%ӕ Mҽ và Vӧ tôi - nhӳQJQJѭӡLÿmOX{Qÿӝng viên hӛ trӧ tôi vӅ mӑi mһt, các anh chӏ em ÿmFKLDVҿ nhӳQJNKyNKăQWK{QJFҧm và JL~Sÿӥ tôi trong cuӝc sӕng. 73+&0WKiQJQăP Tác giҧ /r9NJ3K~F II TÓM TҲT Trong kӻ thuұWGѭӧc hiӋQÿҥi, các hӋ ÿѭDWKXӕFKѭӟng mөc tiêu ngày càng ÿѭӧc quan tâm và phát triӇn do tính hiӋu quҧ và an toàn. Fullerene là vұt liӋu nano FDUERQÿӕi xӭQJÿҫXWLrQÿѭӧc phát minh trên thӃ giӟi. Do nhӳng tính chҩWÿһc biӋt cӫa fullerene, nó hiӋQÿDQJOjPӝt chӫ ÿӅ nәi bұWWURQJOƭQKYӵc vұt liӋXQDQRĈmFy nhiӅu nghiên cӭu thӱ nghiӋm sӱ dөng nguyên liӋXQj\ÿӇ tҥo thành hӋ chҩt mang thuӕFYjÿmFKRWKҩy sӵ cҧi thiӋQÿiQJNӇ vӅ ÿһFWtQKGѭӧFÿӝng hӑc cӫa hoҥt chҩt. Curcumin là mӝt hӧp chҩt tӵ QKLrQ ÿѭӧc chiӃt suҩt tӯ cӫ nghӋ, có nhiӅX ÿһc tính GѭӧFOêQKѭNKiQJYLUXVNKiQJNKXҭQWiFÿӝng lên tӃ EjRXQJWKѭ«7X\QKLrQ do tính chҩWNKyWDQWURQJQѭӟFQrQGѭӧc tính cӫa curcumin hҫXQKѭNK{QJÿѭӧc chӭQJ PLQK WUrQ OkP VjQJ Ĉm Fy QJKLrQ Fӭu tҥo ra mӝt dүn xuҩt fullereoFXUFXPLQRLGÿӕi vӟi virus HIV và tӃ EjRXQJWKѭWURQJÿyFXUFXPLQNK{QJOLrQNӃt vӟL IXOOHUHQH &iF ÿһc tính kháng virus HIV chӍ cho thҩy hiӋu quҧ vӯa phҧi và không quan sát thҩy tác dөng chӕQJXQJWKѭ>@0ӝWQKѭӧFÿLӇm khác cӫa dүn xuҩt fullereo-curcuminoid bên ngoài là khó kiӇm soát sӕ Oѭӧng các phân tӱ dүn xuҩt curcumin liên kӃt vӟLIXOOHUHQHErQQJRjLÿk\OjPӝt vҩQÿӅ quan trӑng mà chúng ta cҫn giҧi quyӃt, vì quá liӅu curcumin gây ra các tác dөng phө hӋ tiêu hóa, da, hay nhӭF ÿҫu [4-6]. Vӟi nhӳng lý do trên, chúng tôi quyӃW ÿӏnh thӵc hiӋn nghiên cӭu này, tұSWUXQJYjRSKѭѫQJSKiSWtQKWRiQKӋ dүn xuҩt fullereo-curcuminoid liên kӃt ÿӇ phân phӕi thuӕc, vӟLNtFKWKѭӟFÿӫ cӫDIXOOHUHQHÿӇ bao bӑc phân tӱ curcumin. 0{KuQKÿѭӧc ÿӅ xuҩt này hӭa hҽn không chӍ tҥo ra mӝt lá chҳn chӕng dung môi tӕt KѫQFKRSKkQWӱ curcumin trong suӕWFRQÿѭӡng phân phӕLÿӃn các tӃ EjRÿtFKPj còn có thӇ ÿLӅu chӍnh liӅXOѭӧng curcumin vì vӓ bao fullerene có thӇ OjPWăQJKLӋu quҧ cӫa viӋc mang curcumiQ +ѭӟng tiӃp cұn cӫa nghiên cӭu này là sӱ dөng SKѭѫQJSKiSP{SKӓQJWtQKWRiQÿӇ khҧo sát khҧ QăQJJҳn kӃt thө thӇ EGF và các thông sӕ hóa lý cӫa phân tӱ FXUFXPLQÿѭӧc bao bӑc trong fullerene. Tính toán DFT ÿѭӧc tiӃQKjQKÿӇ TXDQViWFiFÿһFWtQKÿLӋn và QăQJOѭӧng cӫa hӋ thӕng bao bӑc curcumin-fullerene. HӋ thӕng hoàn chӍQKVDXÿyÿѭӧc gҳn vào vӟi thө thӇ ÿtFKFiF lӛ trӕng trên bӅ mһt fullerene sӁ ÿѭӧc tҥo ra nhҵm mô phӓng quá trình giҧi phóng III curcumin ra khӓi fullerene, sӵ WѭѫQJWiFFӫa curcumin sӁ ÿѭӧc tiӃn hành mô phӓng ÿӝng lӵc hӑc phân tӱ. ABSTRACT The designs of target-drug delivery systems are attractively concerned due to their efficacy and safety. Fullerene is the first symmetrical carbon nanomaterial invented in the world. Due to the special properties of fullerene, it is being an emergent topic in the field of nanomaterials in recent years. This research focuses on the computational approach of in-bound fullereo-curcuminoid derivative systems for drug delivery, with adequate fullerene size to encapsulate curcumin molecules. This proposed model is promising not only to create a better anti-solvent shield for the curcumin molecule throughout the delivery path to the target cells but also to manipulate the curcumin dose since the fullerene shield may increase the efficiency of curcumin carrying. The approach of this research is to use the computational simulation method to investigate the epidermal growth factor (EGF) receptor binding and the physicochemical parameters of the curcumin molecule encapsulated in fullerene. The density functional theory (DFT) calculation is conducted to observe the electrical and energetic properties of the curcumin-fullerene encapsulation system. The obtained system is then docked with the target receptor. After that, the size-modified defected gap will be created on the fullerene surface in the release process of the curcumin out of the fullerene, to interact with the target residues on the receptor will be observed by using MD simulation as well as their interaction stabilization. IV LӠ,&$0Ĉ2$1 7{LFDPÿRDQÿk\OjF{QJWUuQKQJKLrQFӭu cӫa riêng tôi. Các kӃt quҧ nghiên cӭu và các kӃt luұn trong luұQ YăQ Qj\ Oj WUXQJ WKӵF ÿѭӧF FiF ÿӗng tác giҧ cho phép sӱ dөQJYjFKѭDWӯng công bӕ trong bҩt kǤ mӝt công trình nào khác. ViӋc tham khҧo các nguӗn tài liӋXÿmÿѭӧc trích dүn và ghi nguӗn tài liӋu tham khҧRÿ~QJTX\ÿӏnh. Tác giҧ /r9NJ3K~F V MӨC LӨC 1+,ӊ09Ө/8Ұ19Ă17+Ҥ&6Ƭ ................................................................................... I LӠI CҦ0Ѫ1...................................................................................................................... II TÓM TҲT .......................................................................................................................... III LӠ,&$0Ĉ2$1 ................................................................................................................ V DANH MӨC CÁC CHӲ VIӂT TҲT ........................................................................... VIII DANH MӨC CÁC BҦNG ................................................................................................ IX DANH MӨC CÁC HÌNH ................................................................................................... X MӢ ĈҪU ............................................................................................................................... 1 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN................................................................................................ 3 1.1. TӘNG QUAN Vӄ Hӊ CHҨT NGHIÊN CӬU ....................................................... 3 1.1.1 Tәng quan vӅ fullerene ................................................................................... 3 1.1.2 Phân tӱ curcumin và tính chҩt chӕQJXQJWKѭ ............................................ 7 1.1.3 Thө thӇ (receptor)......................................................................................... 10 1.2. TӘNG QUAN Vӄ TÌNH HÌNH NGHIÊN CӬU.................................................. 11 1.2.1 7URQJQѭӟc .................................................................................................... 11 1.2.2 1JRjLQѭӟc..................................................................................................... 12 &+ѬѪ1*&Ѫ6Ӣ VÀ GIҦ THUYӂT KHOA HӐC ................................................. 18 &Ѫ6Ӣ LÝ THUYӂT CӪ$3+ѬѪ1*3+È30Ð3+ӒNG .............................. 18 &ѫVӣ FѫKӑFOѭӧng tӱ.................................................................................... 18 3KѭѫQJSKiSOêWKX\Ӄt phiӃm hàm mұWÿӝ (DFT) ..................................... 21 Ĉӝng lӵc hӑc phân tӱ .................................................................................... 25 2.1.4 ThӃ WѭѫQJWiF ................................................................................................. 28 2.2. 3+ѬѪ1*3+È37Ë1+1Ă1*/ѬӦNG TӴ DO ............................................... 29 2.2.1 Lý thuyӃWQăQJOѭӧng tӵ do nhiӉu loҥn ...................................................... 30 2.2.2 3KѭѫQJSKiSSKkQWtFKQKLӋWÿӝng hӑc ...................................................... 33 &+ѬѪ1*3+ѬѪ1*3+È31*+,Ç1&ӬU ............................................................. 35 3.1. DӲ LIӊU CҨU TRÚC PHÂN TӰ ......................................................................... 35 3.2. TӘNG QUAN CÁC PHҪN MӄM SӰ DӨNG ...................................................... 35 3.2.1 Phҫn mӅm Avogadro .................................................................................... 35 3.2.2 Phҫn mӅm VMD ........................................................................................... 38 3.2.3 Phҫn mӅm DFTB+ ........................................................................................ 40 VI 3.2.4 Phҫn mӅm GROMACS ................................................................................ 41 3.2.5 Phҫn mӅm AUTODOCKVINA ................................................................... 44 3.3. MÔ PHӒ1*ĈӜNG LӴC HӐC PHÂN TӰ ........................................................ 44 3.3.1 Quy trình xӱ lý tiӅn mô phӓng .................................................................... 45 ĈӏQKQJKƭDGӳ liӋu phân tӱ FKRWUѭӡng lӵc................................................ 46 3.3.3 Mô phӓng hӋ fullerene bao bӑc curcumin .................................................. 46 3.3.4 Tҥo các khuyӃt tұt trên fullerene ................................................................ 47 3.3.5 Khҧo sát sӵ WѭѫQJWiFFӫa hӋ mô phӓng vӟi mөc tiêu protein ................. 47 &+ѬѪ1*.ӂT QUҦ NGHIÊN CӬU......................................................................... 48 4.1. CҨU TRÚC PHÂN TӰ CURCUMIN VÀ FULLERENE ................................... 48 4.1.1 Cҩu trúc hình hӑc ......................................................................................... 48 4.1.2 Phân bӕ ÿLӋn tích phân tӱ fullerene ............................................................ 51 4.2. MÔ PHӒ1*ĈӜNG LӴC HӐC PHÂN TӰ ........................................................ 51 4.2.1 Mô phӓng mô hình fullerene bao bӑc curcumin ........................................ 51 4.2.2 Khҧo sát mô phӓQJÿӝng hӑc phân tӱ vӟi các khuyӃt tұt fullerene ......... 54 4.2.3 Mô phӓng mô hình có protein mөc tiêu...................................................... 60 NHӲNG KӂT LUҰN CHÍNH CӪA LUҰ19Ă1 .......................................................... 66 NHӲ1*Ĉӎ1++ѬӞNG NGHIÊN CӬU TIӂP THEO ................................................ 67 &È&&Ð1*75Î1+Ĉ­&Ð1*%Ӕ ............................................................................... 68 TÀI LIӊU THAM KHҦO ................................................................................................. 69 PHӨ LӨC.............................................................................................................................. a TÓM TҲT LÝ LӎCH KHOA HӐC.................................................................................... d VII DANH MӨC CÁC CHӲ VIӂT TҲT FAB Fast atom bombardment: Bҳn phá nhanh bҵng nguyên tӱ MD 0ROHFXODUG\QDPLFVĈӝng lӵc hӑc phân tӱ GROMACS *URQLQJHQ PDFKLQH IRU FKHPLFDO VLPXODWLRQ 0i\ *URQLQJHQ ÿӇ mô phӓng hóa hӑc - Phҫn mӅm mô phӓQJÿӝng lӵc hӑc phân tӱ RMSD 5RRWPHDQVTXDUHGHYLDWLRQĈӝ lӋFKFăQTXkQSKѭѫQJ DFT Density functional theory: Lý thuyӃt phiӃm hàm mұWÿӝ DFTB+ Density functional based Tight Binding (and more): PhiӃm hàm mұWÿӝ dӵa trên liên kӃt chһt chӁ HOMO Highest Occupied Molecular Orbital: Orbital phân tӱ bӏ chiӃm cao nhҩt. LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital: Orbital phân tӱ FKѭDEӏ chiӃm thҩp nhҩt. SR Soft-core: Lõi mӅm LJ Lennard-Jones Coul. Coulomb PDB Protein Data Bank: Ngân hàng dӳ liӋu protein GPCR G Protein couple receptor: Thө thӇ cһSÿ{LSURWHLQ* EGFR Epidermal growth factor receptor: Thө thӇ yӃu tӕ WăQJWUѭӣng biӇu bì VMD Visual Molecular Dynamics: TrӵFTXDQKyDÿӝng lӵc hӑc phân tӱ VIII DANH MӨC CÁC BҦNG Bҧng 1.1. Ĉӝ tan cӫa C60 trong các dung môi phә biӃn [17-20] ...............................7 Bҧng 1.2. Tóm tҳt các nghiên cӭu lâm sàng trên nhiӅu loҥLXQJWKѭ>@................13 Bҧng 4.11ăQJOѭӧng cӫa hӋ sau khi chҥ\ÿӝng lӵc hӑc phân tӱ .........................536 Bҧng 4.2. 1ăQJOѭӧQJWѭѫQJWiFIXOOHUHQHYjFXUFXPLQ...........................................54 Bҧng 4.3. 1ăQJOѭӧng cӫa hӋ kích cӥ 5C sau khi chҥy mô phӓng ...........................57 Bҧng 4.4. 1ăQJOѭӧng cӫa hӋ kích cӥ 16C sau khi chҥy mô phӓng .........................58 Bҧng 4.5. 1ăQJOѭӧng cӫa hӋ kích cӥ 32C sau mô phӓng .......................................59 IX DANH MӨC CÁC HÌNH Hình 1.1. a) Icosahedron; b) Truncated icosahedron; c) Fullerenes, C60 [10]. .................... 4 Hình 1.2. Cҩu trúc cӫa C60: a) Liên kӃt ӣ cҫu nӕi vòng (6,6); b) Liên kӃt ӣ cҫu nӕi vòng (5,6) [11]. ............................................................................................................................... 5 Hình 1.3. *yFKuQKFKySșS șıʌ- 900) cӫa: a) C lai hóa sp2 phҷng; b) C lai hóa sp3 tӭ diӋn và c) C lai hóa sp2 không phҷng [13]. ............................................................................ 5 Hình 1.4. Cҩu trúc hóa hӑc liên quan tính chҩt sinh hӑc cӫa phân tӱ curcumin [21]. .......... 9 Hình 1.5. CҩXWU~FFiFÿӗng phân hóa hӑc cӫa curcumin [21]. ............................................ 8 Hình 1.6. Phӭc hӧp acetycholin - receptor M [22]. ............................................................ 11 Hình 1.7. Dүn xuҩWFXUFXPLQYjIXOOHUHQHWKHRSKѭѫQJSKiSWKӵc nghiӋm [3]. ................ 12 Hình 1.8. Các mөFWLrXWiFÿӝng cӫa curcumin trên nhiӅu cҩSÿӝ tӯ biӇu hiӋQJHQÿӃn cҩp ÿӝ tӃ bào [21]. ...................................................................................................................... 13 Hình 1.9. Cҩu trúc tӕLѭXFӫa C60 (a) và HU-C60 (b) [26]. ............................................... 17 Hình 1.10. Các cҩu trúc әQÿӏnh nhҩWÿѭӧc tӕLѭXKyDYjFKrQKOӋch mұWÿӝ ÿLӋQWtFKWѭѫQJ ӭng (CDD) cӫa HU-BC59, HU-SiC59 và HU-AlC59 [26]. ................................................ 17 Hình 4.1. Cҩu trúc phân tӱ curcumin trӵc quan bҵng VMD ............................................... 48 Hình 4.2. Phân tӱ fullerene trӵc quan bҵng phҫn mӅm VMD ............................................ 49 Hình 4.3. HӋ mô phӓng fullerene bao curcumin ................................................................. 50 Hình 4.4. Phân bӕ mұWÿӝ ÿLӋn tích phân tӱ fullerene: a) Theo tӯng nhóm cùng giá trӏ ÿLӋn WtFKE7KHRQKyPPDQJÿLӋQGѭѫQJYjÿLӋn âm. .............................................................. 51 Hình 4.5. RMSD curcumin bao phӫ bӣi fullerene .............................................................. 52 Hình 4.6. Cҩu trúc phân tӱ vӟi lӛ khuyӃt trên màng fullerene............................................ 55 Hình 4.7. RMSD hӋ mô phӓng khҧo sát khuyӃt tұWIXOOHUHQHNtFKWKѭӟc 5C...................... 56 Hình 4.8. RMSD hӋ mô phӓng khҧo sát khuyӃt tұWIXOOHUHQHNtFKWKѭӟc 16C ................... 57 Hình 4.9. RMSD hӋ mô phӓng khҧo sát khuyӃt tұWIXOOHUHQHNtFKWKѭӟc 32C ................... 59 Hình 4.10. Cҩu trúc phân tӱ protein thө thӇ yӃu tӕ WăQJWUѭӣng biӇu mô ........................... 60 Hình 4.11. HӋ mô phӓng bao gӗm protein mөc tiêu. .......................................................... 61 Hình 4.12. Vӏ trí curcumin có ái lӵc cao nhҩt trên mөc tiêu ............................................... 62 Hình 4.13. RMSD cӫa Protein sau mô phӓng ..................................................................... 63 Hình 4.14. RMSD cӫa curcumin sau quá trình mô phӓng .................................................. 64 Hình 4.15. RMSD cӫa phӭc hӧp curcumin và protein sau quá trình mô phӓng ................. 65 X MӢ ĈҪU Thuӕc là các phân tӱ hӳXFѫFyNtFKWKѭӟc nhӓ tӯ OkXÿѭӧc dùng phә biӃn trong FKăP VyF Vӭc khӓe và y tӃ. ViӋc thiӃt kӃ các công thӭc phân tӱ thuӕc ngày càng ÿѭӧc ӭng dөng các kӻ thuұt tiên tiӃQ ÿӇ giúp phát triӇn nhanh các sҧn phҭm mӟi JL~SWăQJFѭӡng tính hiӋu quҧDQWRjQWURQJTXiWUuQKÿLӅu trӏ bӋnh. Cùng vӟi sӵ phát triӇn này, ta nhұn thҩy ngay cҧ nhӳng loҥi thuӕF ÿѭӧc phát triӇn vӟi chiӃQOѭӧc sinh hӑc phân tӱ tiên tiӃn nhҩWFNJQJWӗn tҥi nhӳng tác dөng phө không thӇ chҩp nhұQÿѭӧFGRFK~QJWѭѫQJWiFYӟi các mөc tiêu không phҧi là thuӕc. Các tác dөng này hҥn chӃ khҧ QăQJ WKLӃt kӃ các chӃ phҭm thuӕF ÿLӅu trӏ các loҥi bӋQKQKѭXQJWKѭWKRiLKyDWKҫn kinh và các bӋnh mãn tính khác. ĈӇ giҧi quyӃt các vҩQ ÿӅ trên, các hӋ ÿѭD WKXӕc mӟL QKѭ KӋ ÿѭD WKXӕF Kѭӟng mөc tiêu hoһc hӋ kiӇPVRiWÿһc biӋt cҫn ÿѭӧc thiӃt kӃ ÿӇ giúp cҧi thiӋn hiӋu quҧ và an toàn so vӟLFiFSKѭѫQJSKiSWUX\Ӆn thӕng [1]. Fullerene là vұt liӋXQDQRFDUERQÿӕi xӭQJÿҫXWLrQÿѭӧc phát minh trên thӃ giӟi. Do nhӳng tính chҩWÿһc biӋt cӫa fullerene, nó hiӋQÿDQJOjPӝt chӫ ÿӅ nәi bұt trong nhiӅu OƭQK Yӵc nghiên cӭu vұt liӋX QDQR Ĉm Fy QKLӅu nghiên cӭu thӵc nghiӋm sӱ dөng nguyên liӋXQj\ÿӇ tҥo thành hӋ chҩt mang thuӕFYjÿmFKRWKҩy sӵ cҧi thiӋn ÿiQJNӇ vӅ ÿһFWtQKGѭӧFÿӝng hӑc cӫa hoҥt chҩt [2, 3]. Curcumin là mӝt hӧp chҩt tӵ QKLrQÿѭӧc chiӃt suҩt tӯ cӫ nghӋ, có nhiӅXÿһc tính GѭӧFOêQKѭNKiQJYLUXVNKiQJNKXҭQWiFÿӝng lên tӃ EjRXQJWKѭ'RWtQKFKҩt NKyWDQWURQJQѭӟFQrQGѭӧc tính cӫa curcumin hҫXQKѭNK{QJTXDQViWÿѭӧc trên các nghiên cӭXOkPVjQJĈӇ OjPWăQJ VLQK NKҧ dөng cӫa curcuPLQÿmFyQJKLrQ cӭu tҥo ra dүn xuҩt cӫa curcumin vӟLIXOOHUHQHWURQJÿyFXUFXPLQÿѭӧc liên kӃt bên ngoài bӅ mһt fullerene, dүn chҩWVDXÿyÿѭӧc nghiên cӭu tác dөQJGѭӧc lý trên virus HIV và tӃ EjRXQJWKѭ>@7X\QKLrQFiFÿһc tính kháng virus HIV cho thҩy hiӋu quҧ NK{QJQKѭPRQJÿӧi và không quan sát thҩy tác dөng chӕQJXQJWKѭ>@ 1 ĈLӅu này có thӇ phӓQJÿRiQGRIXOOHUHQHOLrQNӃt vӟi curcumin bên ngoài dүn ÿӃn các phân tӱ FXUFXPLQÿmEӏ phân hӫ\WUrQFRQÿѭӡQJÿѭDWKXӕFÿӃQÿtFK0ӝt QKѭӧF ÿLӇm cӫa dүn chҩt này là khó kiӇm soát sӕ Oѭӧng các phân tӱ dүn xuҩt curcumin liên kӃt vӟL IXOOHUHQH ÿk\ Oj Pӝt vҩQ ÿӅ ÿiQJ TXDQ WkP Yu TXi OLӅu curcumin sӁ gây ra tác dөng phө ÿӕi vӟi hӋ tiêu hóa, da hoһc thҫn kinh [4-6]. MӝW P{ KuQK ÿһt curcumin bên trong vұt liӋX IXOOHUHQH Fy QJKƭD FXUFXPLQ ÿѭӧc nang hóa bҵng phân tӱ fullerene, sӁ giҧi quyӃt các vҩQÿӅ nêu trên. Fullerene O~FQj\ÿyQJYDLWUzQKѭPӝt chҩt mang thuӕc mӟLKѭӟng mөc tiêu. Tuy nhiên hiӋu quҧ cӫa mô hình này vүQFKѭDFyQKӳng nghiên cӭXÿiQKJLiGүQÿӃn cҫn phҧi có nhӳng nghiên cӭXEѭӟFÿҫX ÿӇ ÿiQKJLiYӅ mһt lý thuyӃt vӅ tính hiӋu quҧ và tính khҧ thi cӫa hӋ dүn xuҩt này. Vӟi nhӳng lý do nêu trên, mà chúng tôi quyӃWÿӏnh chӑQÿӅ tài luұQYăQWKҥFVƭ ³Nghiên cӭu sӵ WѭѫQJ WiF Fӫa phân tӱ curcumin vӟi vұt liӋu fullerene bҵng SKѭѫQJSKiSP{SKӓng´ Mөc tiêu cӫa luұQYăQ - ĈӅ xuҩt và xây dӵng mӝt mô hình dүn chҩt mӟi cӫa fulleren vӟi curcumin, WURQJÿyFXUFXPLQVӁ ÿѭӧc bao bӑc bên trong quҧ cҫu phân tӱ fullerene. - ѬӟFOѭӧng hiӋu quҧ cӫa mô hình này, bҵQJSKѭѫQJSKiSP{SKӓng trên máy tính thông qua mô hình liên kӃt vӟi protein mөc tiêu. éQJKƭDNKRDKӑc cӫDÿӅ tài - TriӇn khai mӝWKѭӟng nghiên cӭu mӟi, phù hӧp vӟi xu thӃ thӃ giӟi và phù hӧp vӟLÿLӅu kiӋn ViӋt Nam: Ӭng dөng các kӻ thuұt khoa hӑc tính toán vào ngành y Gѭӧc. - Cho thҩy mô hình mӟi cӫa fullerene và curcumin là có tính khҧ thi vӅ mһt lý thuyӃt. éQJKƭD thӵc tiӉn cӫDÿӅ tài - ĈyQJJySNӃt quҧ lý thuyӃt cho các nghiên cӭu thӵc nghiӋm và các nghiên cӭu lý thuyӃt sau này vӅ hӋ mang thuӕc dӵa trên vұt liӋu fullerene 2 &+ѬѪ1*7ӘNG QUAN 1.1. TӘNG QUAN Vӄ Hӊ CHҨT NGHIÊN CӬU 1.1.1 Tәng quan vӅ fullerene a) Lӏch sӱ phát hiӋn fullerene Fullerene hay còn gӑi là buckyball là mӝt phân tӱ chӭa 60 nguyên tӱ carbon &7UѭӟFÿyFiFQKjNKRDKӑc chӍ biӃWÿӃn hai dҥng thuҫn tuý cӫa FDUERQÿyOj NLP FѭѫQJ Yj JUDSKLW 1ăP  QKj KRi Kӑc Anh, Harry Kroto nhӡ kính viӉn vӑQJ ÿm SKiW KLӋn thҩy nhӳng chuӛi nguyên tӱ carbon kǤ lҥ ӣ cách xa hàng tӹ NLORPHWNPWURQJYNJWUө, quanh nhӳng ngôi sao lӟQSKiWUDiQKViQJÿӓ6DXÿy .URWR ÿm Fy nhӳng cuӝc tiӃp xúc vӟi Richard Smalley và Robert Curl là hai nhà khoa hӑc Mӻ ÿDQJQJKLrQFӭu vӅ nhӳng nhóm nguyên tӱ chӍ tӗn tҥi trong thӡi gian ngҳn. Hӑ ÿm GQJ FKP ODVHU Pҥnh làm cho graphit bӕF KѫL WURQJ NKt heli (mô phӓng nhӳQJÿLӅu kiӋn tӗn tҥi ӣ nJ{LVDRÿӓ) và phát hiӋn thҩy nhiӅu phân tӱ carbon WUѭӟFÿk\FKѭDÿѭӧc biӃWWURQJÿyQKLӅu nhҩt là phân tӱ C60, hình dҥng bên ngoài giӕQJQKѭTXҧ EyQJÿiYjFiFQKjNKRDKӑc gӑLÿyOjIXOOHUHQH>@3KiWPLQKWUrQ ÿѭӧFÿăQJWUrQ tҥSFKt1DWXUH ÿmJk\FKҩn ÿӝng giӟi khoa hӑc. MӑLQJѭӡi nhanh chóng nhұn ra rҵng fullerene có thӇ là mӝt phân tӱ ÿHPOҥi nhiӅu ӭng dөng rҩt hӳu tFK1ăP&XUO.URWRYj6PDOOH\ÿmÿѭӧc nhұn giҧi Nobel nhӡ khám phá ra fullerene. b) Cҩu trúc và liên kӃt cӫa fullerene Fullerene là các phân tӱ carbon dҥng lӗng hình cҫXÿѭӡng kính khoҧng 7-30 angstrom, bao gӗm mӝt sӕ YzQJQăPFҥQKQJNJJLiFYjViXFҥnh (lөc giác). HiӋn nay, các nhà khoa hӑFÿmSKiWKLӋQUDKjQJWUăPKuQKWKӭc kӃt hӧp khác nhau cӫa nhӳng hình lөc giác/ngNJ JLiFĈӇ tҥo mӝt chiӃc lӗng kín, tҩt cҧ các phân tӱ fullerene có công thӭc C20 + m, vӟi m là mӝt sӕ nguyên. Ví dө, cҩXWU~FÿӅ xuҩt cho C60 là mӝW ³tUXQFDWHG LFRVDKHGURQ´ 0ӝt truncated icosahedron có nguӗn gӕc tӯ mӝt icosahedron bҵng cách thay thӃ Pѭӡi KDLÿӍnh bҵQJFiFYzQJQăPFҥQKĈӗng thӡi FNJQJ FKX\ӇQ ÿәL KDL PѭѫL Pһt hình tam giác bҵng vòng sáu cҥnh giӕQJ QKѭ Pӝt quҧ EyQJÿiYӟLKuQKQJNJJLiFYjKuQKOөc giác [8] (hình 1.1). NhiӅu cҩu trúc 3 lӗng rӛng có thӇ ÿѭӧc xây dӵng bҵng hình thӭc kӃt hӧp khác nhau cӫa nhӳng hình lөFJLiFQJNJJLiFĈLӅu thұt thú vӏ là mӛi cҩu trúc lӗng rӛng chӭDFKtQK[iFQJNJ giác trong khi sӕ Oѭӧng cӫa hình lөc giác là tùy ý. Sӕ OѭӧQJYzQJQJNJJLiFQj\Oj cҫn thiӃWÿӇ tҥo thành lӗng rӛng kín [9]. Fullerene nhӓ nhҩt có thӇ là C20, có chӭa QJNJJLiFYjNK{QJFyKuQKOөFJLiFĈһFÿLӇm các liên kӃt trong C60, mӛLÿӍnh cӫa truncated icosahedron bӏ chiӃm bӣi mӝt nguyên tӱ carbon. Mӛi nguyên tӱ carbon tҥo liên kӃt vӟi ba nguyên tӱ carbon khác gӗm mӝt liên kӃWÿ{LYjKDLOLrn kӃWÿѫQ>@ Hình 1.1. a) Icosahedron; b) Truncated icosahedron; c) Fullerenes, C60 [10]. Có 2 loҥi nút giao vòng (6,6) - hình 1.2a và (5,6) - KuQKE7URQJÿyOLrQ kӃt nӕi giӳDYzQJFyÿӝ dài trung bình là 1,391Å, còn liên kӃt nӕi giӳa vòng 5 YjYzQJFyÿӝ GjLWUXQJEuQKOjc>@'RÿyOLrQNӃt ӣ cҫu nӕi vòng FyÿһFÿLӇm giӕng liên kӃWÿ{LFzQOLrQNӃt ӣ cҫu nӕLYzQJFyÿһFÿLӇm gҫn vӟi liên kӃWÿѫQ&iFYzQJQJNJJLiFNK{QJFyFҥnh chung vӟi nhau (hình 1.2). 4 Hình 1.2. C̭u trúc cͯa C60: a) Liên k͇t ͧ c̯u n͙i vòng (6,6); b) Liên k͇t ͧ c̯u n͙i vòng (5,6) [11]. Các nguyên tӱ carbon ӣ trҥng thái lai hóa sp2 (1 orbital 2s lai hóa vӟi 2 orbital 2p) vì tҥo ba liên kӃt sigma vӟi ba nguyên tӱ carbon lân cұn và orbital 2p còn lҥi tҥo liên kӃt pi. Góc giӳa trөc p và vector liên kӃt C-&șp) là 101,6o >@Ĉӕi vӟi nguyên tӱ C lai hóa sp2 (dҥng tam giác), các orbital lai hóa nҵm trên cùng mһt phҷQJYjJyFșp = 0oWURQJNKLÿyQJX\rQWӱ C lai hóa sp3 (dҥng tӭ diӋQWKușS  19,5o (hình 1.3). Vì vұy nguyên tӱ C trong fullerene (C60) có dҥng hình hӑc gҫn vӟi cҩu trúc tӭ diӋQKѫQOjFҩu trúc tam giác. Hình 1.3. Góc hìQKFKySșp șıʌ - 900) cͯa: a) C lai hóa sp2 ph̻ng; b) C lai hóa sp3 tͱ di͏n và c) C lai hóa sp2 không ph̻ng [13]. 5 c) Tính chҩt vұt lý Ĉ͡ b͉n nhi͏Wÿ͡QJYjÿ͡ng h͕c NhiӋt hình thành cӫa C60 nguyên chҩWÿѭӧF[iFÿӏnh bҵQJSKѭѫQJSKiSÿR nhiӋW Oѭӧng cҧ lý thuyӃt lүn thӵc nghiӋm có giá trӏ là 9,1 kcal.mol-1/nguyên tӱ C FzQ ÿӕi vӟi graphit là 0,0 kcal.mol-1/nguyên tӱ C) [14]. So vӟL NLP FѭѫQJ  kcal.mol-1/nguyên tӱ C) thì C60 là mӝt dҥng thù hình cӫDFDUERQFyQăQJOѭӧng cao. 1ăQJOѭӧQJWѭѫQJÿӕi cao này có nguӗn gӕc tӯ sӭFFăQJFDRFӫa C60 do các orbital sp2 cӫa pyramidalization (sӵ lӗng hóa) và là nguyên nhân gây ra 80% nhiӋt hình WKjQK>@ĈLӅu này làm cho C60 trӣ thành mӝt trong nhӳng phân tӱ có sӭFFăQJ lӟn nhҩt và bӅn ӣ ÿLӅu kiӋn tiêu chuҭn. Ngoài ra, các fullerene-cluster ӣ nhiӋWÿӝ rҩt cao sӁ bӏ phân tách thành các sҧn phҭPIXOOHUHQH'ѭӟLÿLӅu kiӋn cӫa chùm tia ion thì các phân tӱ vòng bӅn giӕQJ QKѭ EHQ]HQH QJD\ Oұp tӭc bӏ phân hӫy [16]. Tính bӅQ ÿӝng hӑF NKiF WKѭӡng này cӫa C60 có thӇ quan sát trong phân tích phә khӕi bҵng kӻ thuұt bҳn phá nguyên tӱ QKDQKIDVWDWRPERPEDUGPHQWí)$%Fӫa dүn xuҩWIXOOHUHQHWURQJÿyVӵ phân mҧnh dүQÿӃn sӵ KuQKWKjQKFiFÿӍnh phә phân tӱ cӫa C60 chiӃPѭXWKӃ. Ĉ͡ tan Ĉӝ tan cӫa C60 trong dung môi hӳXFѫFyYDL trò quan trӑng trong viӋc tinh chӃ và trong phҧn ӭng hóa hӑc. Fullerene hҫXQKѭWDQUҩt ít trong các dung môi hӳu FѫYu&FyNKX\QKKѭӟng kӃt tө FDR1JRjLUDWѭѫQJWiFJLӳa phân tӱ dung môi và C60 là rҩt yӃu vì fullerene là phân tӱ không phân cӵc, sӵ phân cӵc khó này là do khoҧQJ FiFK QăQJ Oѭӧng giӳa HOMO và LUMO lӟQ Ĉӝ tan cӫa C60 trong dung môi phân cӵc gҫQQKѭEҵng không. Trong dung môi ankan và benzene thì C60 có ÿӝ tan thҩp, C60 tan tӕt nhҩt trong dung môi naphthalene (bҧng 1.1). 6 Bҧng 1.1. Ĉӝ tan cӫa C60 trong các dung môi phә biӃn [17-20] . 1.1.2 Phân tӱ curcumin và tính chҩt chӕQJXQJWKѭ Curcumin là mӝt hӧp chҩt tӵ QKLrQ OkX ÿӡi, thӇ hiӋQ WiF ÿӝQJ ÿD Kѭӟng trong phòng chӕQJ Yj ÿLӅu trӏ XQJ WKѭ 7URQJ Wӵ nhiên curcumin tӗn tҥL Gѭӟi dҥng hӛn hӧp curcumin (77%), demothoxycurcumin (DMC) (17%) và bismethoxycurcumin (BDMC) (3%) (hình 1.4) [21]. 7 Hình 1.4. C̭XWU~FFiFÿ͛ng phân hóa h͕c cͯa curcumin [21]. HiӋu quҧ ÿLӅu trӏ cӫDFXUFXPLQÿӃn tӯ cҩu trúc hóa hӑc và tính chҩWOêKyDÿӝFÿiR Curcumin (IUPAC: 1E, 6E) -1,7-Bis (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) hepta-1,6diene-3,5-dione) chӭa 2 nhóm acid ferulic liên kӃt vӟi nhau qua cҫu nӕi methylene. ĈһFÿLӇm cҩu trúc quan trӑng nhҩt cӫDFXUFXPLQOLrQ TXDQÿӃQWiF ÿӝng sinh hӑc cӫa nó là: nhóm o-methoxyphenol và methylene giúp curcumin có tính chӕng oxy hóa (hình 1.5). Sӵ hình thành các liên kӃt hydro và tính kӷ Qѭӟc cӫa curcumin là do các cҩXWU~FYzQJWKѫPYjÿӗng phân hӛ biӃn vӟi nhӳng gӕc liên kӃt linh hoҥt giúp tҥRWKjQKFiFWѭѫQJWiFNK{QJFӝng hóa trӏ&iFWѭѫQJWiFFӝng hóa trӏ vӟi protein ÿӃn tӯ các liên kӃt હ không bão hòa và ઺-diketone. 8