BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN CHÍNH KHOA
NGHIÊN CỨU PHƢƠNG PHÁP MỚI
TỔNG HỢP MAFENID ACETAT
QUA TRUNG GIAN
SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI – 2015
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN CHÍNH KHOA
NGHIÊN CỨU PHƢƠNG PHÁP MỚI
TỔNG HỢP MAFENID ACETAT
QUA TRUNG GIAN
SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn:
Th.S Nguyễn Văn Giang
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp dược
Trường đại học Dược Hà Nội
HÀ NỘI – 2015
LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian làm việc khẩn trương được sự giúp đỡ tận tình củ
th
gi o gi đ nh
ng ạn è t i đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Nghiên
cứu phƣơng pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và
succinamid”.
Với tất cả sự kính trọng trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắ đến
th y giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều
kiện giúp đỡ tôi nghiên cứu thực hiện khóa luận này.
T i ũng xin gửi lời cảm ơn hân thành tới PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải và CN. Phan Tiến
Thành của Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hó dược - Bộ môn Công nghiệp Dượ đã
hướng dẫn giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực
hiện khóa luận vừa qua.
T i ũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả th y, cô thuộc Bộ môn Công
nghiệp Dượ
ũng như
th
trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp nà và đã dạy bảo tôi tận tình
trong suốt năm năm học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắ đến gi đ nh t i đặc biệt là bố mẹ
tôi và lời cảm ơn hân thành đến bạn bè tôi, là nguồn động lực không thể thiếu, luôn
ên t i giúp đỡ tôi suốt thời gi n đi học và trong suốt quá trình thực hiện khóa luận
tốt nghiệp.
Hà Nội ngà 10 th ng 5 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Chính Khoa
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, sơ đồ
Đặt vấn đề ....................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1.
Khái quát chung về mafenid acetat .................................................................... 2
1.1.1. Cấu trúc hóa học ................................................................................ 2
1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học.................................................................... 2
1.1.3. Định tính ............................................................................................ 2
1.1.4. Định lượng ......................................................................................... 4
1.1.5. Tác dụng ............................................................................................ 4
1.1.6. Biệt dược chứa mafenid ..................................................................... 6
1.2.
Phương ph p tổng hợp mafenid.......................................................................... 7
1.2.1. Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ........................................... 7
1.2.2. Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ................................... 8
1.2.3. Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ............................................... 9
1.2.4. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ....................................... 10
1.2.5. Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid ............................ 10
1.2.6. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid................................... 12
1.3.
Phân tí h định hướng tổng hợp m fenid theo phương ph p mới. .................... 12
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 14
2.1.
Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu .................................................... 14
2.1.1. Nguyên liệu, dung môi và hóa chất ................................................. 14
2.1.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ................................. 15
2.2.
Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 16
2.3.
Phương ph p nghiên ứu .................................................................................. 17
2.3.1. Tiến hành các phản ứng hóa họ để tổng hợp các chất trung gian
trên on đường tổng hợp mafenid .............................................................. 17
2.3.2. X
định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng ........................ 18
2.3.3. C
phương ph p tinh hế các sản phẩm tạo thành ......................... 18
2.3.4. Phương ph p x
định ấu trú ........................................................ 18
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 20
3.1.
Thực nghiệm và kết quả. .................................................................................. 20
3.1.1. Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid ................................. 20
3.1.2. Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid ................................ 25
3.2.
X
định cấu trúc các chất bằng phương pháp phổ .......................................... 30
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR)......................................................................... 30
3.2.2. Phổ khối (MS) .................................................................................. 31
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ............................................... 32
3.3.
Bàn luận ............................................................................................................ 35
3.3.1. Bàn luận về các phản ứng hóa học .................................................. 36
3.3.2. Bàn luận về kết quả phân tích phổ ................................................... 40
Kết luận và kiến nghị ................................................................................................... 43
Tài liệu tham khảo
Phụ lục
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
13
C-NMR
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon (Carbon-13-Nuclear
magnetic resonance spectroscopy)
COX-2
Cyclooxygenase-2
DMSO
Dimethyl sulfoxid
1
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear magnetic
H-NMR
resonance spectroscopy)
FTIR
Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (Fourier transform
infrared spectroscopy)
MeOD
Meth nol d ng trong đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân
MS
Phổ khối lượng phân tử (Mass spectroscopy)
PABA
Acid-4-aminobenzoic
Rf
Hệ số lưu gi
δ
Độ dịch chuyển hóa học
Retention factor)
Danh mục các bảng
Bảng 1.1.3: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid............................................ 3
Bảng 2.1.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu ........................................................ 14
Bảng 2.1.2: Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ......................................... 15
Bảng 3.1.1: Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng đến phản ứng N-alkyl hóa................................ 22
Bảng 3.2.1: Kết quả phân tích phổ hổng ngoại ............................................................ 30
Bảng 3.2.2: Kết quả phân tích phổ khối ....................................................................... 31
Bảng 3.2.3a: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) .................................... 32
Bảng 3.2.3b: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (13C-NMR) ................................... 34
Danh mục các hình vẽ, sơ đồ
Hình 1.1.5:
Sự tương tự về cấu trúc gi a sulfonamid và PABA .................................. 5
Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ................................................... 7
Sơ đồ1.2.1b: Tổng hợp N-benzylacetamid ...................................................................... 7
Sơ đồ 1.2.2: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ........................................... 8
Sơ đồ 1.2.3: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ....................................................... 9
Sơ đồ 1.2.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ............................................... 10
Sơ đồ 1.2.5a: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid p-sulfoaminbenzoic .......... 10
Sơ đồ 1.2.5b: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ p-iodobenzensulfonylclorid ..... 11
Sơ đồ 1.2.5c: Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng H2 ......................................... 11
Sơ đồ 1.2.5d: Phản ứng điện phân hợp chất nitril ......................................................... 11
Sơ đồ 1.2.6: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ............................................... 12
Sơ đồ 2.2b:
Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid ........................................ 17
H nh 3.3.1.1: Cơ hế phản ứng sulfocloro hóa .............................................................. 37
H nh 3.3.1.2: Cơ hế phản ứng amid hóa với amoniac .................................................. 38
H nh 3.3.1.3: Cơ hế phản ứng thủ phân imid trong m i trường kiềm........................ 39
H nh 3.3.1.4: Cơ hế phản ứng thủ phân mid trong m i trường acid ........................ 40
1
Đặt vấn đề
Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị t
động bởi nhiệt,
điện, hóa chất, ma sát, hay bức xạ [12]. Trên toàn c u trong năm 2004 tỷ lệ bỏng
nặng c n phải hăm só
cả
tế là g n 11 triệu người và được xếp hạng thứ tư trong tất
thương tí h. May mắn thay, ph n lớn các ca bỏng không gây tử vong. 90%
các ca tử vong xảy ra ở
nước có thu nhập thấp và trung
nh nơi mà
hương
trình phòng ngừa bỏng không phổ biến và việc cấp cứu bỏng không phù hợp [17]. Ở
Việt Nam trong năm 2008 ó hơn 5000 ệnh nhân đượ điều trị tại Viện bỏng
Quốc gia [1].
Nhiễm trùng bỏng là biến chứng thường gặp trong bệnh bỏng, là nguyên
nhân chính dẫn đến tử vong ở bệnh nhân bỏng [10]. Hiện nay có rất nhiều loại thuốc
được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng trong đó ó mafenid. Mafenid được sử
dụng để giảm nhiễm khuẩn vết thương ỏng và làm vết bỏng mau lành.
Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, nguyên liệu mafenid để sản xuất thuố điều
trị bỏng đều có nguồn gốc nhập khẩu và ũng hư
trong việc tổng hợp mafenid. Do vậ
ó
nghiên ứu nào tiến xa
để góp ph n hoàn thiện quy trình tổng hợp
mafenid, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng hợp
mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid” với mụ tiêu như s u:
Xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
succinimid và succinamid.
2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Khái quát chung về mafenid acetat
Mafenid acetat là dạng muối acetat của mafenid, đâ là dẫn chất của mafenid
được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực thuố điều trị bỏng.
1.1.1.
Cấu trúc hóa học
Công thức hóa học: C7H10N2O2S.C2H4O2
Tên khoa học: 4- (aminomethyl) - benzenesulfonamid monoacetat
α-Amino- p -toluenesulfonamid monoacetat
Khối lƣợng phân tử: 246,29 đvC.
Thành phần nguyên tố: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O
25,98%, S 13,02% [16].
1.1.2.
Tính chất vật lý, hóa học
Cảm quan: tinh thể màu trắng.
Độ tan: tan tốt trong nước, methanol.
Nhiệt độ nóng chảy: 164-166oC
Tính acid: yếu, pH từ 6 4 đến 6,8 trong dung dịch 1/10.
Có khả năng hấp thu IR cho phổ đặ trưng [16,23].
1.1.3.
Định tính
Dung dịch chuẩn: Hòa tan mafenid acetat trong meth nol để ó được dung
dịch chuẩn A có nồng độ 500 µg/ml, hòa tan 4-formylbenzenesulfonamid trong
methanol, trộn đều để ó được dung dịch chuẩn D có một nồng độ 500 µg/ml.
Pha loãng một ph n của các dung dịch này với meth nol để ó được dung
dịch chuẩn có các nồng độ s u đâ :
3
Bảng 1.1.3: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid
Dung dịch
chuẩn
Pha loãng
Nồng độ
Tỷ lệ ph n trăm
(µg/ml)
(%, so sánh với các mẫu thử)
A
Không pha loãng
500
1,0
B
5 trong 10
250
0,5
C
1 trong 5
100
0,2
D
Không pha loãng
500
1,0
E
5 trong 10
250
0,5
F
1 trong 5
100
0,2
Dung dịch thử: Hòa tan một lượng cân chính xác của mafenid acetat trong
meth nol để ó được một dung dịch chứa 50 mg mỗi ml.
Dung dị h định tính: pha loãng một ph n của dung dịch thử với meth nol để
ó được một dung dịch chứa 500 µg mỗi ml.
Dung dịch ninhydrin: Hòa tan 300 mg ninhydrin trong 100 ml alcol butylic,
thêm 3 ml
id
eti
ăng trộn đều.
Tiến hành: Đư 5 µl dung dịch thử, 5 µl dung dị h định tính, và 5 µl mỗi
dung dịch chuẩn lên một bản mỏng sắ ký đã được phủ một lớp hỗn hợp silicagel
sắc ký dày 0,25 mm. Đặt các bản mỏng trong buồng sắc ký, khai triển sắc ký trong
hệ dung môi ethyl acetat : methanol : isopropylamin = 77 : 20 : 3 cho đến khi dung
môi chạy khoảng ba ph n tư hiều dài của tấm. Lấy tấm từ buồng khai triển đ nh
dấu mức dung môi. Kiểm tra các tấm dưới ánh sáng tia cự tím ước sóng ngắn, so
s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ qu n s t được trên sắ ký đồ của dung dịch thử
tại giá trị Rf tương ứng với nh ng điểm chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn
D, E, và F. Phun các tấm với các dung dịch ninhydrin, làm nóng tấm ở mức 105oC
trong 5 phút, và kiểm tra các tấm. So s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ quan sát
trong sắ ký đồ của dung dịch thử với nh ng nh ng điểm chính trong sắ ký đồ của
dung dịch chuẩn A, B, và C.
4
Kh ng ó điểm phụ nào, quan sát bởi cả hai cách, từ các sắ ký đồ của dung
dịch thử lớn hơn hoặ đậm màu hơn vết hính thu được từ dung dịch chuẩn B
(0,5%) và dung dịch chuẩn E (0,5%), và tổng
ường độ tất cả
điểm phụ thu
được từ các dung dịch thử không quá 1,0% [23].
1.1.4.
Định lƣợng
Cho khoảng 100 mg mafenid acetat, cân chính xác, vào một
nh định mức
thể tích 50 ml, hòa tan trong 20 ml nước, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều.
Lấy 10 ml dung dịch nà vào
nh định mức 100 ml có chứa 1 ml dung dịch HCl
1N, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều. Hòa tan một lượng chính xác của
mafenid acetat chuẩn trong dung dịch HCl 0,01N và pha loãng với cùng dung môi
để ó được dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 200 mg mỗi ml. Xác định độ hấp
thụ của hai dung dịch tại ước sóng 267 nm, sử dụng dung dịch HCl 0,01N làm
mẫu trắng. Tính toán khối lượng của C7H10N2O2S · C2H4O2 trong mẫu mafenid
acetat theo công thức:
0,5 C (Au / AS)
Trong đó: C là nồng độ (mg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch
chuẩn, Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn
tương ứng [23].
1.1.5.
Tác dụng
1.1.5.1. Tác dụng chung của các sulfonamid
Ở vi khuẩn, cá sulfon mid đóng v i trò như một chất ức chế cạnh tranh
enzym dihydropteroat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp fol t. Do đó
sulfonamid ức chế sự nhân lên của vi khuẩn chứ không tiêu diệt vi khuẩn. Ở người,
do sự thiếu hụt enzym tổng hợp folat, nguồn fol t được bổ sung qua thực phẩm nên
không bị ảnh hưởng của các sulfonamid.
5
Hình 1.1.5: Sự tương tự về cấu trúc gi a sulfonamid và PABA đâ là ơ sở của tác
dụng ức chế enzym tổng hợp folat của vi khuẩn
Các hợp chất sulfon mid òn ó v i trò kh
như thuốc lợi tiểu thiazid
(hydroclorothiazid, indapamid), thuốc lợi tiểu quai (furosemid, bumetanid), thuốc
ức chế COX-2 [15].
1.1.5.2. Tác dụng của mafenid
Tác dụng kháng khuẩn:
Mafenid có tác dụng kháng khuẩn đối với nhiểu vi khuẩn Gram(-) và
Gram(+), kể cả Pseudomonas và một số chủng vi khuẩn kị khí [2,17].
Cơ hế tác dụng:
Tu
ơ hế hư được tìm hiểu rõ ràng nhưng mafenid khác với các
sulfonamid khác, nó không bị đối kháng bởi PABA trong huyết thanh hay ở các mô
có mủ tiết ra [21].
Dượ động học
Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán vào máu. Khoảng 80% liều
d ng được phân bố đến các mô bị bỏng trong khoảng bốn giờ sau khi bôi dung dịch
5%. Sau khi sử dụng dung dịch mafenid acetat, nồng độ đỉnh của thuốc tại các mô
bị bỏng đạt đượ s u 2 đến 4 giờ. Sau khi hấp thu, mafenid được nhanh chóng
chuyển đổi thành p-carboxybenzensulfonamid, một chất chuyển hóa không hoạt
động và được đào thải qua thận [21].
6
Chỉ định
M fenid
et t được sử dụng để chống nhiễm khuẩn tại chỗ hoặc hỗ trợ
chống nhiễm khuẩn trên các vết bỏng được cắt bỏ [21].
Chống chỉ định
Các bệnh nhân mẫn cảm với mafenid acetat [21].
Thận trọng
Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó, p-carboxybenzen sulfonamid, ức
chế enzym anhydrase carbonic, có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hó thường được
xử lý bằng cách tăng th ng khí. Ở bênh nhân suy thận, nồng độ cao của mafenid
acetat và chất chuyển hóa của nó có thể tăng hiện tượng ức chế anhydrase carbonic.
Vì vậy, c n giám sát chặt chẽ sự cân bằng acid- se đặc biệt ở nh ng bệnh nhân
bỏng cấp độ hai hoặc bỏng một ph n và có rối loạn chứ năng phổi hoặc thận. Một
số bệnh nhân bỏng đượ điều trị bằng mafenid acetat ũng đã được báo cáo biểu
hiện nhiễm kiềm hô hấp (pH máu kiềm nhẹ). Nguyên nhân của hiện tượng nà
hư
được biết. Mafenid acetat nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bỏng bị suy
thận cấp [21].
Tác dụng phụ và độc tính
Ở bệnh nhân bỏng nặng, thường rất khó để phân biệt gi a một phản ứng bất
lợi của mafenid và một di chứng của bỏng. Đã ó
o
o về tình trạng thiếu máu ác
tính do thiếu glucose-6-phosphat dehydrogenase sau khi sử dụng mafenid.
Một số tác dụng phụ thường gặp:
Đ u hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu trú tại
vùng bao phủ bởi dụng cụ ăng vết thương)
n đỏ, phù mặt sưng nổi mề đ
mụn nước.
1.1.6.
Thở nhanh, toan chuyển hóa, tăng clorua huyết thanh [21].
Biệt dƣợc chứa mafenid
Mafenide Topical Cream (Sina Darou), Mafenide acetat- USP for 5% topical
solution ( PAR), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc), M f nil B er) ….
7
1.2. Phƣơng pháp tổng hợp mafenid
1.2.1.
Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid
Phương ph p nà được Frank H. Bergeim và cộng sự công bố vào năm 1942
[8], theo đó mafenid được tổng hợp từ N- enz l et mid qu 2 gi i đoạn theo sơ
đồ sau:
Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid
Tiến hành sulfoloro hóa hợp chất N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic,
s u đó mid hó sản phẩm thu được bằng dung dịch amoniac 10% thu được Nacetylaminomethylbenzensulfonamid (2). Đem thủy phân hợp chất 2 trong dung
dịch natri hydroxid thu được mafenid dạng base.
Hợp chất N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ benzylalcol và
acetonitril bằng phản ứng Ritter như s u:
Sơ đồ 1.2.1b: Tổng hợp N-benzylacetamid
Nhượ điểm củ phương ph p là nhóm N-acetylaminomethyl khá nhỏ nên
khi thực hiện phản ứng sulfocloro hóa vẫn tạo r đồng phân với vị trí thế ortho, làm
giảm hiệu suất và khó tinh chế sản phẩm. Gi i đoạn thủy phân hợp chất sulfonamid
để thu được mafenid thực hiện trong m i trường natri hydroxid nên có khả năng
thủy phân cả nhóm sulfonamid.
8
1.2.2.
Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid
Phương ph p nà được đề cập đến trong nghiên cứu của R. Manske năm
1932 [14] và nghiên cứu của Masao Kusami [27], theo đó mafenid được tổng hợp
qua trung gian phth limid theo sơ đồ sau:
Sơ đồ 1.2.2: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid
Mafenid được tổng hợp đi từ phthalimid (4). Phản ứng N-alkyl hóa gi a 4
với t
nhân enz l lorid thu được hợp chất N-benzylphthalimid (5). Tiến hành
sulfocloro hóa 5 bằng
id lorosulfoni s u đó mid hó trong dung dịch amoniac
thu được p-phthalimidomethylbenzensulfonamid (6). Thủy phân hợp chất trên trong
natri carbonat s u đó là
id h dro lori thu được mafenid.
Nhóm bảo vệ phthalyl có cấu trúc cồng kềnh nên khi thực hiện phản ứng
sulfocloro hóa sản phẩm chủ yếu thu đượ là đồng phân với nhóm thế ở vị trí para.
Đồng thời ở phản ứng thủy phân, sản phẩm phụ acid phthalic rất dễ tủa trong môi
trường acid nên việc tinh chế sản phẩm là rất dễ dàng. Tuy nhiên hiệu suất các phản
ứng còn thấp, phản ứng đ u tiên trong quy trình c n nhiệt độ cao.
9
1.2.3.
Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid
T. N. Nikulina, L. S. Blinova và các cộng sự nghiên cứu tổng hợp mafenid đi
từ phenylacetamid theo sơ đồ [18]:
Sơ đồ 1.2.3: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid
Phen l et mid được thoái phân Hoffman bằng natri hypoclorid trong
methanol tạo ra methylphenylcarbamat (10). Tiến hành phản ứng sulfocloro hóa và
amid hóa 10 thu được p-carbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid (11). Thủy
phân hợp chất trên trong acid hydrocloric và natri hydroxid tạo ra mafenid base.
Benz ldeh d đượ
d ng để tinh chế mafenid do sản phẩm N-benzyliden-4-
aminomethylbenzensulfonamid (14) rất khó t n trong nước.
Phương ph p nà tạo ra sản phẩm mafenid ó độ tinh khiết cao, tuy nhiên do
qua nhiều gi i đoạn và hợp chất trung gian nên hiệu suất toàn bộ quá trình còn thấp.
10
1.2.4.
Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid
Phương ph p nà được Tsutomu Momose (Nhật) nghiên cứu năm 1947 [28],
mafenid được tổng hợp từ p-toluensulfon mid theo sơ đồ sau:
Sơ đồ 1.2.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid
Oxy hóa p-toluensulfonamid (15) bằng crom (VI) oxid thu được psulfonamidbenzaldehyd (16). Chất 16 phản ứng với h drox l min thu được psulfonamidbenzaldehydoxim (17). Hợp chất trên đượ đem khử điện hóa thu được
mafenid.
Do không có quá trình thế vào nhân thơm nên kh ng xuất hiện các sản phẩm
phụ như ở quy trình trong ph n 1.2.1-3, tuy nhiên hiệu suất các phản ứng vẫn còn
thấp đặc biệt gi i đoạn oxy hóa p-toluensulfonamid sử dụng crom (VI) oxid đắt tiền
và ó độc tính cao.
1.2.5.
Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid
Hợp chất p-cyanobenzensulfonamid có thể được tổng hợp từ acid psulfo min enzoi theo on đường của Hiroshi Sakurai [26] như s u:
Sơ đồ 1.2.5a: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ
acid p-sulfoaminbenzoic
11
Hoặc từ p-iodobenzensulfonylclorid theo cách của Young Ger Suh [25]:
Sơ đồ 1.2.5b: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ
p-iodobenzensulfonylclorid
Hợp chất p-
no enzensulfon mid s u đó được khử hó để tạo thành
mafenid theo một trong hai cách sau:
Phương ph p khử bằng H2/Pd
Đâ là ước cuối cùng trong quy trình tổng hợp mafenid của Young Ger
Suh, phản ứng được tiến hành như s u:
Sơ đồ 1.2.5c: Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng H2
Phương ph p điện phân
Phương ph p nà được Shaik Lateef và cộng sự nghiên cứu vào năm 2006
[22] theo đó mafenid và một số sulfon mid kh
được tổng hợp bằng phản ứng khử
điện hóa nhóm cyano của hợp chất p-cyanosulfonamid với qu tr nh hung như s u:
Sơ đồ 1.2.5d: Phản ứng điện phân hợp chất nitril
Phản ứng diễn ra trong một thiết bị điện phân với catot niken và anot platin
trong m i trường kh n để tránh thủy phân nhóm nitril.
12
Phản ứng điện phân tổng hợp mafenid ũng đượ đề cập đến trong quy trình
tổng hợp mafenid của Hiroshi Sakurai nhưng với điều kiện phản ứng khác với của
Shaik Lateef.
1.2.6.
Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid
Phương ph p được thực hiện bởi Angyal năm 1950 [11].
Sơ đồ 1.2.6: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid
p-toluensulfoclorid (26) được clo hóa bằng khí clo ở 160oC trong 10 giờ, thu
được p-cloromethylbenzensulfonylclorid (27). Amin hóa 27 bằng dung dịch
moni
đặ trong l ol thu được p-cloromethylbenzensulfonamid (28). Tạo muối
hexamin bậc 4 với hexamin trong cloroform trong 9 ngày rồi thủy phân bằng đun
hồi lưu với acid hydrocloric trong eth nol thu được muối mafenid hydroclorid. Tuy
hiệu suất các phản ứng đều kh
o nhưng thời gian của quy trình quá dài.
1.3. Phân tích định hƣớng tổng hợp mafenid theo phƣơng
pháp mới.
Với mụ đí h t m một phương ph p mới để tổng hợp mafenid húng t i định
hướng tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid dự trên ơ sở phương ph p qu
trung gian phthalimid của Masao Kusami [27] và phương ph p mới qua trung gian
- Xem thêm -