Tài liệu Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp dẫn xuất thienothiazole định hướng không sử dụng kim loại chuyển tiếp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA -------------------- NGUYỄN PHƯỚC NINH NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP DẪN XUẤT THIENOTHIAZOLE ĐỊNH HƯỚNG KHÔNG SỬ DỤNG KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP NEW TRANSITION-METAL-FREE SYNTHESIS OF THIENOTHIAZOLE DERIVATIVES Chuyên ngành: Kỹ Thuật Hóa Học Mã số : 8520301 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 9 năm 2021 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI: TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG-HCM Cán bộ hướng dẫn khoa học: GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam TS. Phan Nguyễn Quỳnh Anh Cán bộ chấm nhận xét 1: TS. Trần Phước Nhật Uyên Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Lê Vũ Hà Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM ngày 11 tháng 9 năm 2021 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1. Chủ tịch: PGS. TS Nguyễn Thị Phương Phong 2. Thư ký: TS. Nguyễn Đăng Khoa 3. Phản biện 1: TS. Trần Phước Nhật Uyên 4. Phản biện 2: TS. Lê Vũ Hà 5. Ủy viên: TS. Nguyễn Trần Vũ Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập - Tự do - Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: NGUYỄN PHƯỚC NINH MSHV: 1870538 Ngày, tháng, năm sinh: 03/9/1987 Chuyên ngành: Kỹ thuật Hóa học Nơi sinh: Đồng Nai Mã số: 8520301 I. TÊN ĐỀ TÀI: Tên tiếng Việt: Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp dẫn xuất Thienothiazole định hướng không sử dụng kim loại chuyển tiếp. Tên tiếng Anh: New transition-metal-free synthesis of thienothiazole derivatives. II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: - Tổng hợp thienothiazole từ ketoxime và acetophenone - Khảo sát điều kiện tối ưu của phản ứng, tổng hợp và phân lập nhóm thế III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 22/02/2021 IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 13/06/2021 V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam, TS. Phan Nguyễn Quỳnh Anh CÁN BỘ HƯỚNG DẪN TP. HCM, ngày … tháng … năm 2021 CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến Giáo viên hướng dẫn, GS.TS. Phan Thanh Sơn Nam, người đã cho em cơ hội tuyệt vời được học tập và nghiên cứu trong phòng thí nghiệm của Thầy và thúc đẩy em bằng niềm đam mê và kiến thức sâu rộng. Ngoài ra, Thầy đã cho em nhiều lời khuyên hữu ích và động viên để em vượt qua những khó khăn trong quá trình học tập và thực hiện luận văn. Em xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ của cô Phan Nguyễn Quỳnh Anh đã bên cạnh hướng dẫn và giúp đỡ em hoàn thành khóa luận. Cô thực sự truyền cảm hứng cho em bởi sự cống hiến của Cô cho công việc. Làm việc với Cô là một trong những trải nghiệm hữu ích và khó quên nhất của em. Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến tất cả các cán bộ giảng dạy của Bộ môn Hóa hữu cơ vì những thông tin quý giá mà các thầy cô đã cung cấp trong lĩnh vực của mình. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến những người bạn đã luôn sát cánh bên em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn. Xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến hai bạn Phạm Hoàng Phúc và Nguyễn Xuân Khang cùng với các đồng nghiệp khác đã hỗ trợ và giúp đỡ em vượt qua giai đoạn khó khăn và hoàn thành tốt luận văn được giao. Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình. Sự quan tâm, động viên và tình yêu thương vô bờ bến của mọi người là sự cổ vũ tình thần vô cùng lớn lao giúp em vững bước gặt hái thêm nhiều thành công trên còn đường tương lai. TP. Hồ Chí Minh, ngày 09 tháng 08 năm 2021 Nguyễn Phước Ninh ii TÓM TẮT NỘI DUNG LUẬN VĂN Dẫn xuất 2-benzoylthieno[3,2-d]thiazole được nghiên cứu tổng hợp thông qua con đường hoạt hóa trực tiếp các liên kết C(sp3)−H và C(sp2)–H của dẫn xuất ketoxime esters và acetophenone bởi lưu huỳnh nguyên tố trong điều kiện có mặt tác nhân base, không sử dụng kim loại chuyển tiếp. Ưu điểm của phương pháp bao gồm việc sử dụng các tác nhân phản ứng đơn giản và dễ tổng hợp; không sử dụng kim loại chuyển tiếp; giảm thiểu việc dẫn xuất hóa nhiều giai đoạn trong quá trình tổng hợp; sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa và làm nguồn cung cấp lưu huỳnh trực tiếp. Theo kiến thức cúa chúng tôi, phản ứng này hoàn toàn mới và chưa được công bố trong bất kì tài liệu nào. ABSTRACT 2-benzoylthieno[3,2-d]thiazole was synthesized via activation of C(sp 3)−H và C(sp2)–H bonds of ketoxime esters and acetophenone derivative, promoted by the elemental sulfur under transition metal-free and mild base conditions. The significant advantages of this strategy are the (1) easily available starting materials; (2) no transition metal catalyst is required; (3) no pre-functionalized reactant is required; and (4) using elemental sulfur as oxidizing agent and sulfur source. To the best of our knowledge, this reaction is new, and indeed, the synthesis of this thiophene-fused heteroaromatic system was not previously reported in the literature. iii LỜI CAM ĐOAN Tác giả xin cam đoan luận văn này là công trình nghiên cứu của cá nhân tác giả, được thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam và TS. Phan Nguyễn Quỳnh Anh, tại Phòng thí nghiệm Trọng điểm ĐHQG-HCM Phân tích Cấu trúc Vật liệu (MANAR), Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM. Số liệu, kết quả nghiên cứu và kết luận trong luận văn này là hoàn toàn trung thực. TP. Hồ Chí Minh, tháng 9 năm 2021 Tác giả Nguyễn Phước Ninh iv MỤC LỤC Đề mục Trang NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ ......................................................................... i LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... ii TÓM TẮT NỘI DUNG LUẬN VĂN ..................................................................... iii LỜI CAM ĐOAN .................................................................................................... iv MỤC LỤC..................................................................................................................v DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ vii DANH MỤC ĐỒ THỊ................................................................................................ x DANH MỤC BẢNG ..................................................................................................x DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ......................................................................... xi MỞ ĐẦU....................................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ...................................................................................3 1.1. Tổng quan về ứng dụng của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ .........3 1.1.1. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân sulfur hóa trực tiếp ..................4 1.1.2. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa ....................................6 1.1.3. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân khử ...........................................7 1.1.4. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm xúc tác ....................................................8 1.2. Tổng quan về hợp chất chứa khung thiophene và thiazole ...............................10 1.2.1. Cấu trúc và hoạt tính ......................................................................................10 1.2.2. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene ...................... 11 1.2.3. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiazole ......................... 15 1.2.4. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất thieno[3,2-d]thiazole ...........................16 1.2.5. Phương pháp tổng hợp 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole trong phạm vi đề tài ... 19 1.3. Mục tiêu nghiên cứu ......................................................................................... 19 v CHƯƠNG 2: QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM ......................................................21 2.1. Danh mục hóa chất ............................................................................................21 2.2. Phương pháp phân tích...................................................................................... 22 2.3. Quy trình thí nghiệm .........................................................................................23 2.3.1. Quy trình tổng hợp dẫn xuất acetophenone ketoxime acetate ....................... 23 2.3.2. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 4-phenylbut-3-en-2-one O-acetyl oxime .........24 2.3.3. Quy trình tổng hợp dẫn xuất 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole ............................25 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...........................................................26 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng ..............................................26 3.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng ......................................27 3.3. Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng ................................28 3.4. Ảnh hưởng của tác nhân base đến hiệu suất phản ứng .....................................30 3.5. Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng ...........................................33 3.6. Khảo sát đường động học của phản ứng ...........................................................35 3.7. Các thí nghiệm kiểm soát và cơ chế phản ứng đề xuất .....................................36 3.8. Tổng hợp các dẫn xuất 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole mang các nhóm thế khác nhau ..........................................................................................................................44 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN .....................................................................................48 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ .........................................................49 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................54 PHỤ LỤC .................................................................................................................60 vi DANH MỤC HÌNH Hình 1. Lưu huỳnh nguyên tố và cấu trúc vòng của S8. ............................................3 Hình 1.1. Lưu huỳnh nguyên tố sử dụng tổng hợp dẫn xuất thiophene (a) từ styrene trong điều hiện vi sóng; (b) từ 1,3-diyne với sự có mặt của t-BuONa. ...........................4 Hình 1.2. Tổng hợp thiophene mang nhiều nhóm thế thông qua phản ứng mở vòng của dẫn xuất 1,1-dicyano-2,3-diarylcyclopropanes. ........................................................5 Hình 1.3. Tổng hợp thiophene đối xứng thông qua phản ứng cộng giữa alkyne và lưu huỳnh nguyên tố. .......................................................................................................5 Hình 1.4. Tổng hợp thiophene thông qua phản ứng ngưng tụ ghép đôi từ các dẫn xuất ketone vòng no và aryl methyl ketone. ....................................................................6 Hình 1.5. Phản ứng ngưng tụ đóng vòng-oxy hóa của dẫn xuất aryl-2pyridylmethylamines và aldehydes với lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa. ....6 Hình 1.6. Lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 và ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất hydrazones và aldehydes. .................7 Hình 1.7. Phản ứng đóng vòng giữa 2-aminophenols/thiophenols và arylmethyl chlride sử dụng lưu huỳnh nguyên tố. .............................................................................7 Hình 1.8. Sử dụng lưu huỳnh/base làm tác nhân khử nitroarenes. ............................7 Hình 1.9. Lưu huỳnh làm tác nhân khử chọn lọc benzofuroxans tổng hợp benzofurazans. .................................................................................................................8 Hình 1.10. Khử hóa và đóng vòng dẫn xuất 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-ones và ammonium acetate với sự có mặt của morpholine và lưu huỳnh nguyên tố. ..................8 Hình 1.11. Mô tả quá trình oxy hóa-khử chuyển electron bởi tổ hợp xúc tác Fe/S [29]...................................................................................................................................9 Hình 1.12. Phản ứng ngưng tụ oxy hóa-khử tổng hợp dẫn xuất quinoxaline sử dụng hệ xúc tác Fe/S. .....................................................................................................10 Hình 1.13. Một số dẫn xuất thiophene, thiazole và ứng dụng .................................10 Hình 1.14. Phản ứng tạo dẫn xuất thiophene thông qua quá trình đóng vòng-đồng phân hóa dẫn xuất (Z)-2-en-4-yne-1-thiols trên xúc tác palladium. .............................. 11 Hình 1.15. Phản ứng tạo dẫn xuất 2,4-substituted thiophene thông qua phản ứng đóng vòng của dẫn xuất thiolate trong môi trường base. ..............................................12 vii Hình 1.16. Phản ứng tạo dẫn xuất thiophene từ dẫn xuất bromoenyne và HSTIPS trong điều kiện xúc tác palladium. ................................................................................13 Hình 1.17. Tổng hợp dẫn xuất benzo[b]thiophene thông qua phản ứng thế ái nhân từ dẫn xuất 5-nitroacetophenone. ..................................................................................13 Hình 1.18. Tổng hợp dẫn xuất thiophene từ dẫn xuất 1-chloro-2-(hexyn-1-yl)-9,10anthraquinone với lưu huỳnh nguyên tố. .......................................................................14 Hình 1.19. Tổng hợp dẫn xuất thiophene theo con đường hoạt hóa trực tiếp liên kết C−H của arene giàu điện tử. ..........................................................................................15 Hình 1.20. Tổng hợp dẫn xuất thiophene từ muối diaryliodonium. ........................15 Hình 1.21. Tổng hợp dẫn xuất thiazole trực tiếp từ nitroarene và lưu huỳnh nguyên tố. ...................................................................................................................................16 Hình 1.22. Tổng hợp dẫn xuất thiazole trực tiếp từ 2-methylhetarene và lưu huỳnh nguyên tố. ......................................................................................................................16 Hình 1.23. Phản ứng đóng vòng liên tiếp giữa ketoxime acetate và benzaldehyde.17 Hình 1.24. CuOTf làm xúc tác cho phản ứng ghép giữa ketoxime acetates với phenylacetylene tổng hợp dẫn xuất thienothiazole........................................................17 Hình 1.25. Phản ứng tổng hợp 2-heteroarylthienothiazole trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp. ............................................................................................18 Hình 1.26. Tổng hợp các dẫn xuất thienothiazole thông qua phản ứng ghép đôi từ acetophenone trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp. ............................18 Hình 1.27. Phản ứng tổng hợp 2-azorylthienothiazole trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp với tác nhân TBD. ...............................................................19 Hình 1.28. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole trong phạm vi đề tài. .............................................................................................................................19 Hình 3.1. Các yếu tố khảo sát trong phản ứng giữa acetophenone ketoxime acetate (1a) và acetophenone (2a) tổng hợp 2-benzoylthieno[3,2-d]thiazole (3aa). .................26 Hình 3.2. Các thí nghiệm chứng minh cơ chế phản ứng. ........................................36 Hình 3.3. Phổ MS của trung gian 6. .........................................................................38 Hình 3.4. Phổ MS của trung gian 7. .........................................................................38 Hình 3.5. Phổ MS của sản phẩm phụ 8. ...................................................................39 Hình 3.6. Phổ MS của sản phẩm 11. ........................................................................40 viii Hình 3.7. Phổ MS của sản phẩm 12. ........................................................................40 Hình 3.8. Phổ MS của sản phẩm 15. ........................................................................41 Hình 3.9. Phổ MS của hỗn hợp phản ứng trong dung môi methyl phenyl sulfoxide (vùng dung môi) và phổ MS của sản phẩm khử thioanisole. ........................................41 Hình 3.10. Cơ chế phản ứng đề xuất. .......................................................................42 ix DANH MỤC ĐỒ THỊ Đồ thị 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng...................................27 Đồ thị 3.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ tác chất đến hiệu suất phản ứng. ..........................28 Đồ thị 3.3. Ảnh hưởng của hàm lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng. ............30 Đồ thị 3.4. Ảnh hưởng của loại base đến hiệu suất phản ứng. ................................31 Đồ thị 3.5. Ảnh hưởng của lượng base đến hiệu suất phản ứng. .............................32 Đồ thị 3.6. Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất phản ứng. ...............................33 Đồ thị 3.7. Ảnh hưởng lượng dung môi đến hiệu suất phản ứng. ...........................34 Đồ thị 3.8. Ảnh hưởng của các tác nhân khác nhau lên hiệu suất phản ứng. .. Error! Bookmark not defined. Đồ thị 3.9. Đường động học của phản ứng. .............................................................35 DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Danh sách hóa chất sử dụng cho phản ứng tổng hợp dẫn xuất thienothiazole.................................................................................................................21 Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole từ dẫn xuất của ketoxime ester và các aryl methyl ketone mang nhiều nhóm thế khác nhau ..........44 Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole từ các dẫn xuất của ketoxime ester mang nhiều nhóm thế khác nhau và aryl methyl ketone. .....448 x DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT bpy 2,2’-bipyridine DABCO 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene DCB 1,2-dichlorobenzene DCE 1,2-dichloroethane DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone DMAc N,N-dimethylacetamide DMAP 4-dimethylaminopyridine DMEDA N,N'-dimethylethylenediamine DMF N,N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide dppf 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene DTBP di-tert-butyl peroxide GC Gas Chromatography GC-MS Gas Chromatography – Mass Spectrometry NMP N-methyl-2-pyrrolidone NMR Nuclear Magnetic Resonance PXRD Powder X-ray Diffraction rt Room temperature TBHP tert-butyl hydroperoxide TCQ 3,4,5,6-tetrachloro-1,2-benzoquinone TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical TMC Transition Metal Chalcogenide TMD Transition Metal Dichalcogenide TMEDA N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine xi MỞ ĐẦU Các hệ thống vòng thơm liên hợp chứa thiophene được ứng dụng rộng rãi trong khoa học vật liệu và công nghệ sản xuất các thiết bị OFETs, OLED hay OPVs nhờ những tính chất dẫn truyền điện tử đặc trưng của chúng. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp những dẫn xuất mới dựa trên dị vòng thiophene sẽ tạo tiền đề cho việc nghiên cứu ứng dụng các dẫn xuất này trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Các hợp chất dị vòng đồng thời chứa nitrogen và lưu huỳnh, đặc biệt là nhóm hợp chất dị vòng chứa khung thiazole đã được chứng minh về những ứng dụng đa dạng của chúng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Tính đến thời điểm hiện tại, rất nhiều hướng tiếp cận trong việc nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất thiazole đã được công bố cho hiệu suất tổng hợp cao cũng như đạt được sự đa dạng về cấu trúc sản phẩm. Trong đó, dẫn xuất 2-aroylthiazole là những dẫn xuất quan trọng do có những tính chất nổi bật trong lĩnh vực hóa dược và sinh hóa như chống phơi nhiễm, tăng khả năng miễn dịch, tăng cường hệ tim mạch, ức chế enzyme. Tuy nhiên, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất họ 2-aroylthienothiazole còn khá hạn chế, chỉ có một phương pháp được Krayushkin và cộng sự thực hiện thông qua quá trình phản ứng bốn giai đoạn bắt đầu từ dẫn xuất thiophene. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 2aroylthienothiazole thông qua các chuyển hóa đóng vòng liên tiếp từ các tác nhân đơn giản ban đầu sẽ giúp giảm các bước tổng hợp, đồng thời làm tăng tính tiết kiệm nguyên tử (atom economy) cho phương pháp, đây được xem là một thách thức lớn trong tổng hợp hữu cơ cơ bản. Các hợp chất chứa khung thiophene, thiazole và các hệ thống vòng liên hợp dựa trên hai dị vòng này đã được nghiên cứu và chứng minh có nhiều ứng dụng quan trọng trong kỹ thuật y sinh, tổng hợp hóa dược, tổng hợp hóa nông và trong kỹ thuật vật liệu. Tuy nhiên, nhiều phương pháp tổng hợp các dẫn xuất dị vọng này đều có chung những hạn chế như sử dụng các tác chất là hợp chất hữu cơ có chứa nhóm chức mang lưu huỳnh, đa số không có sẵn thương mại, kém bền, đắt tiền hoặc có độc tính cao và có mùi khó chịu; một số phương pháp tổng hợp phải sử dụng đến các hệ xúc tác dựa trên các kim loại chuyển tiếp có hoạt tính cao nhưng đắt tiền như palladium, ruthenium hay irridium, đồng thời các loại xúc tác này thường được sử dụng kèm với các ligand hữu cơ dựa trên phosphine có khối lượng phân tử 1 lớn, đắt tiền và kém bền; nhiều phương pháp sử dụng các hệ phản ứng hoặc xúc tác đồng thể dựa trên kim loại chuyển tiếp không có khả năng thu hồi và tái sử dụng gây độc hại cho môi trường và trở thành hạn chế cho việc ứng dụng phương pháp trong tổng hợp hữu cơ – hóa dược. Bên cạnh đó, việc tổng hợp các hệ dị vòng π liên hợp thường dựa trên một nhân dị vòng có sẵn; việc tổng hợp dẫn xuất thiophene và thiazole thường bắt nguồn từ hợp chất chứa lưu huỳnh như các tác nhân arylsulfide, thioamide, hợp chất vô cơ của lưu huỳnh và các dẫn xuất chứa halogen. Do đó, cần thiết phải phát triển phương pháp tổng hợp dẫn xuất dị vòng chứa nitrogen và lưu huỳnh theo hướng đóng vòng trực tiếp từ các tác chất nguồn đơn giản và rẻ tiền thông qua con đường hoạt hóa trực tiếp các liên kết Csp3−H hay Csp2−H, đồng thời sử dụng hệ phản ứng đơn giản với các tác nhân phản ứng đơn giản và sẵn có. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về ứng dụng của lưu huỳnh nguyên tố trong tổng hợp hữu cơ Lưu huỳnh là nguyên tố phổ biến thứ 16 trong tự nhiên, được biết đến và sử dụng rộng rãi từ thời cổ đại [1]. Ở nhiệt độ phòng, lưu huỳnh tồn tại ở thể rắn, dạng bột hoặc tinh thể màu vàng nhạt đến không màu, không mùi hoặc có mùi hôi nhẹ do nhiễm các tạp chứa sulfide. Lưu huỳnh đơn chất orthorhombic (α) tồn tại ở dạng tinh thể màu vàng, ở nhiệt độ phòng, có thể chuyển sang dạng monoclinic (β) ở 95 oC. Hai dạng thù hình này bao gồm chủ yếu là lưu huỳnh nguyên tố ở dạng vòng S8, chỉ khác biệt về cách sắp xếp nguyên tử trong vòng. Dạng thù hình monoclinic β-S8 nóng chảy thành chất lỏng màu vàng ở 119 oC. Ở 159 oC, vòng S8 chuyển dần sang dạng chuỗi và bắt đầu quá trình polymer hóa [2]. Hình 1. Lưu huỳnh nguyên tố và cấu trúc vòng của S8. Lưu huỳnh là nguyên tố đóng vai trò quan trọng bậc nhất trong ngành công nghiệp hóa chất. Nguồn cung cấp lưu huỳnh chính là dựa trên các nguồn khoáng sản, là sản phẩm phụ thu được thông qua quá trình chưng luyện dầu mỏ và quá trình khử chua (khử hóa lưu huỳnh từ các sản phẩm dầu mỏ mang dị vòng thiophene hoặc các dị vòng chứa lưu huỳnh tương tự) [3]. Hiện nay lưu huỳnh được sử dụng chủ yếu trong sản xuất sulfuric acid, phân bón, hóa chất cơ bản, lưu hóa cao su, pin năng lượng có khả năng tái sử dụng và trong một số ứng dụng khác [4]. Trong nhiều năm trở lại đây, việc sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trực tiếp trong tổng hợp hữu cơ được quan tâm nghiên cứu bởi nhiều nhóm tác giả do khả năng hoạt động cao của lưu huỳnh khi được hoạt hóa ở nhều điều kiện khác nhau. Trong đó lưu huỳnh có thể làm nguồn cung cấp lưu huỳnh trực tiếp (buiding blocks) để tổng hợp dẫn xuất dị vòng chứa lưu huỳnh, làm 3 chất oxy hóa, chất khử hoặc sử dụng (ở dạng nguyên chất hoặc với kim loại chuyển tiếp làm đồng xúc tác) như xúc tác trong tổng hợp hữu cơ. 1.1.1. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân sulfur hóa trực tiếp Thiophene là một khung dị vòng có tính ứng dụng rộng rãi và quan trọng bậc nhất trong số những hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh và dị vòng chứa lưu huỳnh. Thiophene và dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi trong sản xuất pin năng lượng mặt trời [5-6], tổng hợp các hợp chất bán dẫn gốc hữu cơ [7-8], tác nhân xây dụng cấu trúc chứa lưu huỳnh trong tổng hợp hữu cơ cơ bản [9], và trong tổng hợp hóa dược [10-13]. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp dị vòng thiophene được quan tâm nhiều bởi nhiều nhóm nghiên cứu. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất diarylthiophene trong điều kiện vi sóng (600W, 4 min), với sự có mặt của tác nhân là môi trường base mạnh như KOH/DMSO để hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố, được thực hiện bởi Yas’ko và cộng sự trong năm 2006 [14]. Lưu ý rằng hầu như không có sản phẩm được tạo thành trong điều kiện khuấy trộn bình thường không có vi sóng (Hình 1.1a). Trong năm 2014, Zhang và cộng sự tổng hợp dị vòng thiophene thông qua phản ứng giữa tác nhân diyne với lưu huỳnh nguyên tố, trong điều kiện có mặt tác nhân t-BuONa, thu được sản phẩm diarylthiophene với hiệu suất lên đến 92% ở nhiệt độ phòng [15]. Trong đó dạng hoạt động của lưu huỳnh trong điều kiện base mạnh được chứng minh là trisulfur radical anion (Hình 1.1b). Hình 1.1. Lưu huỳnh nguyên tố sử dụng tổng hợp dẫn xuất thiophene (a) từ styrene trong điều hiện vi sóng; (b) từ 1,3-diyne với sự có mặt của t-BuONa. Trong năm 2014, Han và cộng sự tổng hợp dẫn xuất thế polysubstituted 2aminothiophenes thông qua phản ứng mở vòng Gewald-type của dẫn xuất 1,1dicyano-2,3-diarylcyclopropanes với lưu huỳnh nguyên tố trong dung môi N,N4 dimethylformamide, trong đó morpholine được sử dụng làm tác nhân base để hoạt hóa lưu huỳnh, hiệu suất sản phẩm thu được trong khoảng 78-81% yields. Phản ứng chuyển hóa này đòi hỏi sự có mặt của nhóm chức nitro ở vị trí para trên tác chất nền [16] (Hình 1.11.2). Hình 1.1. Tổng hợp thiophene mang nhiều nhóm thế thông qua phản ứng mở vòng của dẫn xuất 1,1-dicyano-2,3-diarylcyclopropanes. Trong năm 2015, Liu và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene đối xứng thông qua phản ứng ghép đôi của hai đơn vị ynone, sử dụng trực tiếp lưu huỳnh nguyên tố làm nguồn lưu huỳnh trong điều kiện không sử dụng kim loại chuyển tiếp [17]. Hiệu suất của sản phẩm thiophene cao với các nhóm thế khác nhau trên vòng phenyl (Hình1.3). Đáng chú ý, phản ứng được chứng minh đi qua sự hình thành của tiểu phân hoạt động là trisulfur radical anion. Hình 1.3. Tổng hợp thiophene đối xứng thông qua phản ứng cộng giữa alkyne và lưu huỳnh nguyên tố. Theo đó, nhiều dạng dẫn xuất thiophene mang nhiều cấu trúc và nhóm thế khác nhau được nhiều nhóm tác giả quan tâm nghiên cứu sử dụng tác nhân mang tính base để hoạt hóa lưu huỳnh nguyên tố. Trong thời gian gần đây, nhóm nghiên cứu của Nguyen và cộng sự đã ứng dụng hệ phản ứng lưu huỳnh nguyên tố/base để tổng hợp dẫn xuất thiophene từ các chất nền khác nhau. Trong năm 2018, nhóm nguyên cứu của Nguyen và cộng sự đề xuất phương pháp tổng hợp dẫn xuất thiophene thông qua phản ứng ghép đôi đóng vòng giữa hai đơn vị ketone và lưu huỳnh nguyên tố, với tác nhân hoạt hóa cho phản ứng là aniline thông qua việc tạo thành các imine/enamine trung gian [18]. 5 Hình 1.4. Tổng hợp thiophene thông qua phản ứng ngưng tụ ghép đôi từ các dẫn xuất ketone vòng no và aryl methyl ketone. 1.1.2. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa Lưu huỳnh nguyên tố được sử dụng làm tác nhân oxy hóa trong nhiều chuyển hóa hữu cơ. Trong năm 2009, Shibahara và cộng sự đề xuất phương pháp ngưng tụ-đóng vòng giữa dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất aryl-2-pyridylmethylamines với sự có mặt của lưu huỳnh nguyên tố làm chất oxy hóa ở điều kiện khá êm dịu, không sử dụng kim loại chuyển tiếp [19]. Các dẫn xuất 1,3-diarylated imidazo[1,5-a]pyridines được tổng hợp với hiệu suất cao (Hình 1.5.1.5). Hình 1.5. Phản ứng ngưng tụ đóng vòng-oxy hóa của dẫn xuất aryl-2pyridylmethylamines và aldehydes với lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa. Trong năm 2015, Singh và cộng sự đề xuất phương pháp ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất acetophenone hydrazones và aldehydes thông qua phản ứng hoạt hóa trực tiếp liên kết C–H sử dụng lưu huỳnh nguyên tố trong dung môi dioxane [20]. Đây là công trình đầu tiên sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm chất nhận hydrogen trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 (Hình 1.6). 6 Hình 1.6. Lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa trong phản ứng ghép đôi Csp3−Csp2 và ngưng tụ đóng vòng giữa dẫn xuất hydrazones và aldehydes. Năm 2016, Gan và cộng sự tổng hợp benzazoles từ arylmethyl chlorides và 2mercaptan/2-hydroxyanilines sử dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân oxy hóa [21] (Hình1.7). Các dẫn xuất azoles được tổng hợp với hiệu suất cao, với sự tương thích của nhiều nhóm thế khác nhau trên cả hai tác chất và có khả năng thực hiện phản ứng ở lượng lớn (gram-scale reaction). Hình 1.7. Phản ứng đóng vòng giữa 2-aminophenols/thiophenols và arylmethyl chlride sử dụng lưu huỳnh nguyên tố. 1.1.3. Ứng dụng lưu huỳnh nguyên tố làm tác nhân khử Trong năm 2006, phương pháp sử dụng lưu huỳnh nguyên tố để khử trực tiếp dẫn xuất nitroarenes thành dẫn xuất aniline tương ứng được thực hiện bởi McLaughlin và cộng sự [22]. Phương pháp này không đòi hỏi việc sử dụng kim loại hoặc khí hydrogen để khử nitroarenes như các phương pháp khử truyền thống. Với việc sử dụng tác nhân base yếu như NaHCO3, phản ứng có thể ứng dụng được với nhiều dẫn xuất nitroarenes mang nhiều nhóm thế nhạy điều kiện base mạnh khác nhau (Hình1.8) Hình 1.8. Sử dụng lưu huỳnh/base làm tác nhân khử nitroarenes. Trong những năm tiếp theo, Kondyukov và cộng sự đã khử hóa thành công dẫn xuất benzofuroxans thành dẫn xuất benzofurazan trong dung môi ethylene glycol [23]. Tác giả cũng đề cập ưu điểm của phương pháp khi có thể khử chọn lọc mà không ảnh 7