Tài liệu Nghiên cứu phản ứng acil hóa friedel crafts sử dụng triflat kim loại trong điều kiện hóa học xanh

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  TRẦN HOÀNG PHƯƠNG NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG ACIL HÓA FRIEDEL-CRAFTS SỬ DỤNG TRIFLAT KIM LOẠI TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Tp. HỒ CHÍ MINH - 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  TRẦN HOÀNG PHƢƠNG NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG ACIL HÓA FRIEDEL-CRAFTS SỬ DỤNG TRIFLAT KIM LOẠI TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số chuyên ngành: 62.44.27.01 Phản biện 1: PGS.TS. Phan Thanh Sơn Nam Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Cửu Khoa Phản biện 3: TS. Nguyễn Tiến Công Phản biện độc lập 1: PGS.TS. Vũ Anh Tuấn Phản biện độc lập 2: TS. Nguyễn Tiến Công NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC 1. GS. TS. LÊ NGỌC THẠCH 2. GS. TS. POUL ERIK HANSEN Tp. HỒ CHÍ MINH - 2015 Mục lục DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, HÌNH, SƠ ĐỒ CHƢƠNG 1. MỞ ĐẦU ........................................................................................... 1 CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN ................................................................................... 3 2.1 Lịch sử phản ứng acil hóa Friedel-Crafts ........................................................... 3 2.2 Hóa học xanh..................................................................................................... 5 2.3 Chất lỏng ion ..................................................................................................... 7 2.3.1 Lịch sử ....................................................................................................... 7 2.3.2 Cơ cấu ...................................................................................................... 10 2.3.3 Phân loại................................................................................................... 11 2.3.4 Phƣơng pháp điều chế............................................................................... 13 2.3.5 Ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ .............................................................. 14 2.4 Phản ứng không dung môi ............................................................................... 15 2.4.1 Giới thiệu chung ....................................................................................... 15 2.4.2 Độ phản ứng ............................................................................................. 15 2.4.3 Độ chọn lọc ............................................................................................. 15 2.4.4 Đơn giản hóa các qui trình phản ứng ........................................................ 16 2.4.5 Một số cách thực hiện phản ứng không dung môi ..................................... 16 2.5 Hóa học vi sóng ............................................................................................... 17 2.5.1 Lịch sử ..................................................................................................... 17 2.5.2 Cơ chế làm nóng vật chất của vi sóng ....................................................... 18 2.5.3 Cơ chế hoạt động ...................................................................................... 18 2.5.4 Ứng dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ .................................................... 20 2.6 Triflat kim loại................................................................................................. 20 2.7 “Xanh hóa” xúc tác trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts ............................. 22 2.8 Xúc tác triflat kim loại trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts ......................... 24 CHƢƠNG 3. NGHIÊN CỨU ................................................................................ 40 3.1 Mục tiêu .......................................................................................................... 40 3.2 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong điều kiện chiếu xạ vi sóng. .................................................... 42 3.2.1 Khảo sát hoạt tính của triflat kim loại với tác chất clorur benzoil.............. 42 3.2.2 Benzoil hóa alkil aril eter và tioeter với tác chất clorur benzoil ................. 44 3.2.3 Benzoil hóa alkilbenzen với tác chất clorur benzoil .................................. 47 3.2.4 Benzoil hóa biphenil, fluoren và một số aren không mang nhóm thế với tác chất clorur benzoil ............................................................................................. 48 3.2.5 Benzoil hóa halobenzen với tác chất clorur benzoil .................................. 49 3.2.6 Thu hồi và tái sử dụng triflat bismuth với tác chất clorur benzoil .............. 51 3.3 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid benzoic xúc tác bởi triflat bismuth ........................................................................................................ 51 3.3.1 Benzoil hóa alkil aril eter và tioeter với tác chất anhidrid benzoic ............ 52 3.3.2 Benzoil hóa alkilbenzen với tác chất anhidrid benzoic .............................. 53 3.3.3 Benzoil hóa biphenil, fluoren và một số aren không mang nhóm thế với tác chất anhidrid benzoic ........................................................................................ 55 3.3.4 Benzoil hóa alkilbenzen với tác chất anhidrid benzoic trong điều kiện đun khuấy từ ............................................................................................................ 56 3.3.5 Thu hồi và tái sử dụng triflat bismuth với tác chất anhidrid benzoic ......... 57 3.4 Khảo sát phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng acid benzoic xúc tác bởi triflat erbium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng. ...................................................... 58 3.4.1 Khảo sát hoạt tính của triflat kim loại với tác chất acid benzoic ................ 58 3.4.2 Khảo sát độ phản ứng của một số aren tăng hoạt sử dụng acid benzoic ..... 59 3.5 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng anhidrid acetic và clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium ............... 63 3.5.1 Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế tetrafluoroborat 1-butil-3metilimidazolium .............................................................................................. 64 3.5.2 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng Bi(OTf)3 trong [BMI]BF4 với tác chất anhidrid acetic và clorur benzoil ................................................................ 65 3.5.3 Thu hồi và tái sử dụng triflat bismuth trong chất lỏng ion tetrafluoroborat 1butil-3-metilimidazolium với tác chất anhidrid acetic ........................................ 69 3.6 Phản ứng benzoil hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất clorur benzoil xúc tác bởi triflat bismuth trong trifluorometansulfonat 1-butil-3-metilimidazolium. ............... 70 3.6.1 Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế trifluorometansulfonat 1-alkil-3metilimidazolium [RMI]OTf ............................................................................. 71 3.6.2 Phản ứng benzoil hóa Friedel-Crafts sử dụng Bi(OTf)3 trong [BMI]OTf với tác chất clorur benzoil ....................................................................................... 73 3.6.3 Thu hồi và tái sử dụng triflat bismuth trong chất lỏng ion trifluorometansulfonat 1-butil-3-metilimidazolium với tác chất clorur benzoil .. 76 3.7 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng tác chất anhidrid acid xúc tác bởi triflat indium trong dihidrogenphosphat 1-isobutil-3-metilimidazolium ................. 78 3.7.1 Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế dihidrogenphosphat 1-isobutil-3metilimidazolium [i-BMI]H2PO4 ....................................................................... 78 3.7.2 Khảo sát ảnh hƣởng của triflat kim loại trong chất lỏng ion dihidrogenphosphat 1-isobutil-3-metilimidazolium với tác chất anhidrid acetic 79 3.7.3 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng In(OTf)3 trong [i-BMI]H2PO4 với tác chất anhidrid acid......................................................................................... 80 3.7.4 Thu hồi và tái sử dụng triflat indium trong chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4 với tác chất anhidrid benzoic ................................................................................... 86 3.8 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng triflat ytrium trong tetrafluoroborat 1(hex-5-en-1-il)piridinium với tác chất anhidrid acid .............................................. 87 3.8.1 Khảo sát điều kiện phản ứng điều chế một số chất lỏng ion 1-(hex-5-en-1il)piridinium. ..................................................................................................... 87 3.8.2 Khảo sát điều kiện phản ứng acil hóa sử dụng Y(OTf)3 trong [HPy]BF4 với tác chất anhidrid benzoic ................................................................................... 88 3.8.3 Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng Y(OTf)3 trong [HPy]BF4 với tác chất anhidrid acid .............................................................................................. 89 3.8.4 Thu hồi và tái sử dụng Y(OTf)3 trong [HPy]BF4 với tác chất anhidrid benzoic .............................................................................................................. 94 3.9 Tổng hợp trung gian ứng dụng trong dƣợc phẩm sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng ion trifluorometansulfonat ...................................................................... 96 3.9.1 Tổng hợp chất lỏng ion trifluorometansulfonat khung imidazolium và khung piridinium. .............................................................................................. 96 3.9.2 Tổng hợp tetralon sử dụng triflat terbium ................................................. 98 3.9.3 Tổng hợp 1-indanon và dẫn xuất sử dụng triflat terbium ......................... 100 3.9.4 Tổng hợp 1-(4-etoxiphenil)-2-[4-(metilsulfonil)phenil]etanon ................ 102 3.10 Điều chế một số dẫn xuất aminobenzophenon sử dụng triflat đồng với tác chất clorur 4-fluorobenzoil .......................................................................................... 105 3.10.1 Sơ đồ phản ứng..................................................................................... 105 3.10.2 Khảo sát ảnh hƣởng triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anilin với clorur benzoil .................................................................................................. 106 3.10.3 Tổng hợp một số dẫn xuất aminobenzophenon sử dụng tác chất clorur 4fluorobenzoil ................................................................................................... 107 3.11 So sánh kết quả luận án với các nghiên cứu trên thế giới ............................. 110 3.11.1 Tác chất clorur acid .............................................................................. 110 3.11.2 Tác chất anhidrid acid........................................................................... 111 3.11.3 Tác chất acid carboxilic ........................................................................ 112 3.11.4 Triflat kim loại trong chất lỏng ion ....................................................... 112 CHƢƠNG 4. THỰC NGHIỆM ........................................................................... 114 4.1 Hóa chất và thiết bị ........................................................................................ 114 4.2 Qui trình phản ứng acil hóa sử dụng tác chất clorur benzoil. .......................... 115 4.3 Qui trình phản ứng acil hóa sử dụng tác chất anhidrid acid ............................ 115 4.4 Qui trình phản ứng acil hóa sử dụng tác chất acid benzoic ............................. 115 4.5 Qui trình điều chế chất lỏng ion ..................................................................... 116 4.5.1 Điều chế chất lỏng ion metilimidazolium................................................ 116 4.5.2 Điều chế chất lỏng ion piridinium ........................................................... 117 4.6 Qui trình phản ứng acil hóa Friedel-Crafts đóng vòng nội phân tử ................. 117 4.7 Qui trình điều chế aminobenzophenon ........................................................... 117 4.8 Qui trình thu hồi triflat kim loại ..................................................................... 118 4.9 Qui trình thu hồi triflat kim loại trong chất lỏng ion. ...................................... 118 4.10 Xác định cơ cấu sản phẩm ........................................................................... 119 CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN ................................................................................... 144 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 147 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT IL: Chất lỏng ion (Ionic liquids) MW: Vi sóng (Microwave) : Đun khuấy từ TfO-: Trifluorometansulfonat TLC: Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography) GC-MS: Sắc ký khí ghép phổ khối lƣợng (Gas chromatography-mass spectrometry) HR-MS: Phổ khối lƣợng phân giải cao (High resolution mass spectroscopy) EI: ion hóa bằng bắn phá electron (Electron ionization) ESI: ion hóa phun electron (Electrospray ionization) m/z: Tỉ lệ khối lƣợng theo điện tích của ion (phổ MS) J: Hằng số ghép cặp (coupling constant) s: Mũi đơn (singlet) br s: Mũi đơn rộng (broad singlet) d: Mũi đôi (doublet). dd: Mũi đôi-đôi (doublet of doublet) t: Mũi ba (triplet) m: Mũi đa (multiplet) [BMI]: 1-Butil-3-metilimidazolium [HMI]: 1-Hexil-3-metilimidazolium [OMI]: 1-Octil-3-metilimidazolium [BPy]: N-butilpiridinium [HPy]: 1-(Hex-5-en-1-il)piridinium [i-BMI]: 1-Isobutil-3-metilimidazolium RTIL: Chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng (Room-temperature ionic liquids) TLTK: Tài liệu tham khảo DANH MỤC BẢNG, SƠ ĐỒ, HÌNH Bảng Bảng 2.1: Công thức và tên gọi của những cation và anion thông dụng của chất lỏng ion ......................................................................................................................... 11 Bảng 2.2: So sánh tính chất của chất lỏng ion và dung môi hữu cơ truyền thống ... 13 Bảng 2.3: Các công trình sử dụng triflat kim loại tiêu biểu trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts ........................................................................................................ 37 Bảng 2.4: Các công trình sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng ion .................... 38 Bảng 3.1: Khảo sát ảnh hƣởng của xúc tác triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol chiếu xạ vi sóng ở 100 C. .................................................................... 43 Bảng 3.2: Benzoil hóa một số alkil aril eter và tioanisol sử dụng tác chất clorur benzoil................................................................................................................... 45 Bảng 3.3: Benzoil hóa một số alkilbenzen sử dụng tác chất clorur benzoil ............ 47 Bảng 3.4: Benzoil hóa biphenil, fluoren và một số aren không mang nhóm thế sử dụng tác chất clorur benzoil ................................................................................... 49 Bảng 3.5: Benzoil hóa một số halobenzen sử dụng tác chất clorur benzoil ............. 50 Bảng 3.6: Tái sử dụng triflat bismuth..................................................................... 51 Bảng 3.7: Benzoil hóa một số alkil aril eter và tioanisol sử dụng anhidrid benzoic 52 Bảng 3.8: Benzoil hóa một số alkilbenzen sử dụng tác chất anhidrid benzoic ........ 54 Bảng 3.9: Benzoil hóa biphenil, fluoren và một số aren không mang nhóm thế sử dụng tác chất anhidrid benzoic .............................................................................. 55 Bảng 3.10: Benzoil hóa một số alkilbenzen trong điều kiện đun nóng cổ điển ....... 56 Bảng 3.11: Tái sử dụng triflat bismuth với tác chất anhidrid benzoic ..................... 57 Bảng 3.12: Khảo sát ảnh hƣởng của xúc tác triflat kim loại trong phản ứng benzoil hóa anisol chiếu xạ vi sóng ở 220 C trong 30 phút. .............................................. 58 Bảng 3.13: Benzoil hóa một số chất nền sử dụng acid benzoic ở tỉ lệ mol 5:1........ 60 Bảng 3.14: Benzoil hóa một số chất nền sử dụng acid benzoic ở tỉ lệ mol 1:2........ 61 Bảng 3.15: Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi. .................................................................. 65 Bảng 3.16: Acetil hóa anisol với các loại triflat kim loại/[BMI][BF4] (80 oC, 5 phút) .............................................................................................................................. 66 Bảng 3.17: Ảnh hƣởng của 3 loại chất lỏng ion tetrafluoroborat alkilmetilimidazolium............................................................................................ 66 Bảng 3.18: Khảo sát điều kiện phản ứng acetil hóa anisol xúc tác Bi(OTf)3 trong [BMI]BF4 .............................................................................................................. 67 Bảng 3.19: Acil hóa Friedel-Crafts sử dụng Bi(OTf)3 trong [BMI]BF4 .................. 68 Bảng 3.20: Thu hồi và tái sử dụng Bi(OTf)3/[BMI]BF4 trong phản ứng acetil hóa anisol (phản ứng trên tỉ lệ mol anisol:anhidrid acetic là 1:2) .................................. 70 Bảng 3.21: Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi. ................................................. 72 Bảng 3.22: Điều chế chất lỏng ion trifluorometansulfonat alkilmetilimidazolium trong điều kiện đun khuấy từ không dung môi. ...................................................... 73 Bảng 3.23: Phản ứng benzoil hóa một số chất nền tăng hoạt sử dụng Bi(OTf)3/ [BMI]OTf .............................................................................................................. 74 Bảng 3.24: Benzoil hóa xúc tác triflat bismuth trong [BMI]OTf trong đun khuấy từ .............................................................................................................................. 76 Bảng 3.25: Tái sử dụng Bi(OTf)3/[BMI]OTf trong phản ứng benzoil hóa veratrol . 77 Bảng 3.26: cetil hóa mesitilen với các loại xúc tác không có chất lỏng ion ......... 79 Bảng 3.27: cetil hóa mesitilen với 4 xúc tác trong chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4 .. 80 Bảng 3.28: Khảo sát hiệu suất phản ứng theo tỉ lệ mol mesitilen: c 2O .................. 81 Bảng 3.29: Benzoil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid benzoic xúc tác bởi In(OTf)3 trong điều kiện có và không có [i-BMI]H2PO4 ........................................ 81 Bảng 3.30: Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid dây thẳng xúc tác bởi In(OTf)3/[i-BMI]H2PO4 ......................................................................................... 83 Bảng 3.31: Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid dây thẳng xúc tác bởi In(OTf)3/[i-BMI]H2PO4 trong điều kiện chiếu xạ vi sóng. ...................................... 85 Bảng 3.32: Tái sử dụng In(OTf)3/[i-BMI]H2PO4 trong phản ứng benzoil hóa anisol sử dụng anhidrid benzoic bằng phƣơng pháp đun khuấy từ ở 100 oC, 30 phút. ...... 86 Bảng 3.33: Điều chế chất lỏng ion 1-(hex-5-en-1-il)piridinium ............................. 88 Bảng 3.34: Khảo sát điều kiện benzoil hóa anisol (1) sử dụng Y(OTf)3/[HPy]BF4 . 89 Bảng 3.35: Acil hóa một số hợp chất sử dụng anhidrid acid xúc tác bởi Y(OTf)3/[HPy]BF4 ................................................................................................ 90 Bảng 3.36: Hiệu suất phản ứng acil hóa một số aren sử dụng anhidrid acid trong điều kiện chiếu xạ vi sóng ..................................................................................... 93 Bảng 3.37: Tái sử dụng Y(OTf)3/[HPy]BF4 trên các chất nền khác nhau sử dụng tác chất anhidrid benzoic ............................................................................................. 95 Bảng 3.38: Điều chế chất lỏng ion [BPy]OTf trong điều kiện chiếu xạ vi sóng không dung môi. .................................................................................................... 97 Bảng 3.39: Hiệu suất đóng vòng acid 4-phenilbutanoic dƣới sự chiếu xạ vi sóng .. 99 Bảng 3.40: Thu hồi và tái sử dụng Tb(OTf)3/[BMI]OTf trong phản ứng đóng vòng acid 4-phenilbutanoic ở 220 oC, 30 phút. ............................................................. 100 Bảng 3.41: Hiệu suất đóng vòng acid 3-phenilpropionic dƣới sự chiếu xạ vi sóng ở 220 oC trong 30 phút............................................................................................ 101 Bảng 3.42: Tổng hợp 1-(4-etoxiphenil)-2-[4-(metilsulfonil)phenil]etanon ở 160 oC trong 30 phút ....................................................................................................... 104 Bảng 3.43: Khảo sát ảnh hƣởng của xúc tác trong phản ứng điều chế aminobenzophenon từ anilin (27) và clorur benzoil ............................................. 107 Bảng 3.44: Tổng hợp dẫn xuất aminobenzophenon xúc tác triflat đồng ............... 108 Bảng 3.50: So sánh nội dung luận án với các nghiên cứu sử dụng tác chất clorur acid trên thế giới .................................................................................................. 110 Bảng 3.51: So sánh nội dung luận án với các công trình nghiên cứu sử dụng tác chất anhidrid acid trên thế giới .................................................................................... 111 Bảng 3.52: So sánh nội dung luận án với các nghiên cứu sử dụng tác chất acid carboxilic trên thế giới. ........................................................................................ 112 Bảng 3.53: So sánh nội dung luận án với các nghiên cứu sử dụng triflat kim loại trong chất lỏng ion trên thế giới ........................................................................... 113 Sơ đồ Sơ đồ 2.1: Phản ứng giữa benzen và clorur benzoil xúc tác kẽm. ............................. 3 Sơ đồ 2.2: Sự tạo thành phức chất trung gian theo Friedel và Crafts ........................ 3 Sơ đồ 2.3: Thu hồi triflat kim loại .......................................................................... 21 Sơ đồ 2.4: Cơ chế phản ứng sử dụng clorur acid làm tác chất ................................ 22 Sơ đồ 2.5: Cơ chế phản ứng sử dụng anhidrid acid làm tác chất............................. 23 Sơ đồ 2.6: Xúc tác Hf(OTf)4/LiClO4 - MeNO2 ...................................................... 25 Sơ đồ 2.7: Xúc tác Bi(OTf)3 .................................................................................. 25 Sơ đồ 2.8: Hệ xúc tác Hf(OTf)4/CF3SO3H ............................................................. 26 Sơ đồ 2.9: Cơ chế phản ứng xúc tác triflat ............................................................. 26 Sơ đồ 2.10: Triflat kim loại trong điều kiện chiếu xạ vi sóng ................................. 27 Sơ đồ 2.11: Xúc tác triflat đồng ............................................................................. 27 Sơ đồ 2.12: Acil hóa p-xilen với tác chất acid carboxilic. ...................................... 28 Sơ đồ 2.13: Acil hóa với tác chất acid xúc tác bởi triflat trong anhidrid perfluoroalkanoic .................................................................................................. 29 Sơ đồ 2.14: Đóng vòng acid 4-phenilbutiric .......................................................... 29 Sơ đồ 2.15: Đóng vòng acid 3-phenilpropionic ...................................................... 29 Sơ đồ 2.16: Đóng vòng acid Meldrum xúc tác triflat scandium .............................. 30 Sơ đồ 2.17: Triflat bismuth trong chất lỏng ion [EMI]NTf2 ................................... 31 Sơ đồ 2.18: Triflat đồng trong chất lỏng ion [BMI]BF4 ......................................... 31 Sơ đồ 2.20: Acil hóa với xúc tác Zn(OTf)2.6H2O................................................... 32 Sơ đồ 2.21: Acil hóa xúc tác bởi Al(OTf)3 tẩm trên chất mang polistiren .............. 32 Sơ đồ 2.22: Acetil hóa veratrol xúc tác Ce(OTf)3 tẩm trên tro bay nhà máy nhiệt điện ....................................................................................................................... 33 Sơ đồ 2.23: Acetil hóa 2-metoxinaptalen xúc tác bởi Sc(OTf)3 tẩm trên tro bay. ... 33 Sơ đồ 2.24: Toluil hóa naptalen xúc tác Zn(OTf)2/SBA-15 .................................... 33 Sơ đồ 2.25: Acil hóa một số dẫn xuất sidnon xúc tác Bi(OTf)3 .............................. 35 Sơ đồ 2.26: Acetil hóa một số dẫn xuất sidnon xúc tác triflat kim loại đất hiếm..... 35 Sơ đồ 2.27: Hệ xúc tác Sc(OTf)3/dendritic terpiridin ............................................. 36 Sơ đồ 2.28: Acetil hóa aril metil eter xúc tác triflat đồng ....................................... 38 Sơ đồ 2.29: Acetil hóa anisol xúc tác triflat bismuth .............................................. 39 Sơ đồ 2.30: Acil hóa sử dụng triflat bismuth trong [BMI][PF6].............................. 39 Sơ đồ 3.1: Cách đánh số sản phẩm......................................................................... 41 Sơ đồ 3.2: Cách đánh số đồng phân ....................................................................... 41 Sơ đồ 3.3: Phản ứng acil hóa sử dụng tác chất clorur benzoil................................. 42 Sơ đồ 3.4: Phản ứng acil hóa sử dụng tác chất anhidrid benzoic ............................ 51 Sơ đồ 3.5: Thu hồi triflat kim loại và chất lỏng ion ................................................ 63 Sơ đồ 3.6: Điều chế chất lỏng ion tetrafluoroborat 1-alkil-3-metilimidazolium ...... 64 Sơ đồ 3.7: Quy trình tổng hợp [RMI]BF4............................................................... 64 Sơ đồ 3.8: Quy trình tổng hợp [RMI]OTf .............................................................. 71 Sơ đồ 3.9: Điều chế chất lỏng ion [i-BMI]H2PO4................................................... 78 Sơ đồ 3.10: Điều chế chất lỏng ion 1-(hex-5-en-1-il)piridinium............................. 87 Sơ đồ 3.11: Quy trình tổng hợp [BPy]OTf ............................................................. 97 Sơ đồ 3.12: Điều chế ABT-200 từ 1-tetralon ......................................................... 98 Sơ đồ 3.13: Điều chế donepezil từ 5,6-dimetoxi-1-indanon ................................. 102 Sơ đồ 3.14: Tổng hợp 5,6-dimetoxi-1-indanon .................................................... 102 Sơ đồ 3.15: Tổng hợp GX406381X ..................................................................... 103 Sơ đồ 3.16: Cơ cấu các dẫn xuất aminobenzophenon đƣợc điều chế .................... 105 Hình Hình 2.1: Số lƣợng công trình xuất bản về chất lỏng ion từ năm 1986 đến 2006 ...... 8 Hình 2.2: Tetrafluoroborat 1-butil-3-metilimidazolium, [BMI]BF4 ........................ 10 Hình 2.3: Phổ điện từ............................................................................................. 18 Hình 2.4: A) Cơ chế lƣỡng cực ion, B) Cơ chế dẫn truyền ion ............................... 19 Hình 2.5: A) Gia nhiệt bằng vi sóng, B) gia nhiệt cổ điển ...................................... 19 Hình 2.6: Cấu tạo triflat ......................................................................................... 20 Hình 2.7: Ứng dụng của xúc tác Ga(OTf)3 ............................................................. 34 Hình 2.8: Cơ cấu của các dendrimer ...................................................................... 36 Luận án Tiến sĩ Hóa học Hữu cơ Mở Đầu CHƢƠNG 1. MỞ ĐẦU Kể từ khi nhiều thảm kịch xảy ra trong nền công nghiệp hóa chất, thế giới quan tâm nhiều vào phát triển bền vững. Năm 1998, natas và Warner đề xuất 12 nguyên tắc hóa học xanh nhƣ là thƣớc đo “độ sạch” của các qui trình công nghệ hóa chất. Một năm sau đó, tạp chí Hóa học Xanh (Green Chemistry) chính thức ra đời để xuất bản những bài báo khoa học liên quan đến lĩnh vực này. Nổi bật trong lĩnh vực hóa học xanh có thể kể đến là việc áp dụng dung môi xanh (chất lỏng ion), kích hoạt xanh (vi sóng) hay phản ứng trong điều kiện không dung môi,… Phản ứng acil hóa Friedel-Crafts là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Nhiều trung gian trong dƣợc phẩm, hóa chất phục vụ nông nghiệp,… đƣợc điều chế thông qua phản ứng này. Tuy nhiên, phản ứng acil hóa truyền thống sử dụng AlCl3 làm xúc tác gặp nhiều vấn đề nhƣ: kỵ hơi ẩm, dùng gấp đôi đƣơng lƣợng xúc tác gây khó khăn khi thao tác và tạo ra một lƣợng lớn chất thải. Bên cạnh đó, phản ứng đòi hỏi phải sử dụng dung môi độc hại nhƣ CS2, C6H5NO2, CH2Cl2,… và những chất nền có tâm baz Lewis cũng không đƣợc sử dụng khi AlCl3 làm xúc tác. Hóa học xanh, hóa học thân thiện với môi trƣờng ra đời vào những năm đầu của thập niên 90, đặt ra yêu cầu khắt khe về sử dụng hóa chất an toàn và hạn chế ô nhiễm, góp phần bảo vệ và tạo ra môi trƣờng xanh. Do đó, các nhà khoa học đã nghiên cứu và tìm ra xúc tác acid Lewis thế hệ mới là triflat kim loại phù hợp với các tiêu chí hóa học xanh. Xúc tác này dùng đƣợc trong môi trƣờng nƣớc, dùng với khối lƣợng ít (5%-10% mol) so với tác chất và dễ dàng thu hồi, tái sử dụng với hoạt tính giảm không đáng kể. Bên cạnh đó, triflat kim loại dễ dàng kết hợp với những phƣơng pháp hóa học xanh nhƣ: chất lỏng ion-môi trƣờng phản ứng xanh, kích hoạt vi sóng-kích hoạt xanh trong điều kiện không dung môi nhằm gia tăng hiệu suất và giảm thời gian phản ứng. Vì vậy, trong luận án này, chúng tôi tiến hành khảo sát hoạt tính của triflat kim loại trong phản ứng acil hóa Friedel-Crafts sử dụng hai loại tác chất phổ biến là clorur acid và anhidrid acid, bên cạnh đó sử dụng một tác chất yếu hơn nhƣng xanh hơn là Trang 1 Luận án Tiến sĩ Hóa học Hữu cơ Mở Đầu acid carboxilic trong điều kiện không dung môi, hoặc dùng chất lỏng ion (đã đƣợc thƣơng mại hoặc mới hoàn toàn) để làm dung môi xanh cho phản ứng acil hóa Friedel-Crafts dƣới điều kiện chiếu xạ vi sóng hoặc đun khuấy từ. Tiến hành khảo sát hoạt tính xúc tác của triflat kim loại trên nhiều loại chất nền khác nhau, khảo sát thu hồi và tái sử dụng triflat kim loại. Bên cạnh đó, áp dụng qui trình phản ứng vào tổng hợp một số trung gian trong dƣợc phẩm và một số hợp chất có hoạt tính sinh học. Trang 2 Luận án Tiến sĩ Hóa học Hữu cơ Tổng Quan CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN 2.1 Lịch sử phản ứng acil hóa Friedel-Crafts1 Vào năm 1873, phản ứng acil hóa đầu tiên ra đời khi Grucarevic và Merz thực hiện phản ứng acil hóa hợp chất hƣơng phƣơng.2 Cũng trong năm 1873, Zincke thực hiện phản ứng giữa clorur benzoil và benzen xúc tác bởi các kim loại nhƣ: đồng, bạc và kẽm để điều chế ra benzophenon.3 Tiếp đó, Grucarevic và Merz cũng đã tiếp tục thực hiện phản ứng sử dụng oxid kẽm là chất xúc tác.4 Sơ đồ 2.1: Phản ứng giữa benzen và clorur benzoil xúc tác kẽm. Vào năm 1876, Doebner và Stackman cũng thực hiện phản ứng sử dụng xúc tác là oxid kẽm.5 Mặc dù các nhà hóa học lúc bấy giờ đều nhận ra có sự tồn tại của clorur kẽm trong hỗn hợp phản ứng nhƣng vẫn chƣa có nghiên cứu nào về ảnh hƣởng của hợp chất này đến phản ứng. Vào năm 1877, Charles Friedel (Strasbourg, Pháp) và James Mason Crafts (Massachusetts, Boston, Mỹ) đã đƣa ra những lập luận về vai trò của clorur kim loại trong phản ứng akil hóa cũng nhƣ acil hóa các hợp chất hƣơng phƣơng. Lúc này, hai ông đã đề nghị cơ chế phản ứng thông qua sự tạo thành phức giữa AlCl3 và benzen, sau đó clorur acid mới tác kích vào tạo thành sản phẩm ceton tƣơng ứng.6 Al2Cl5 + 2 AlCl3 + HCl Sơ đồ 2.2: Sự tạo thành phức chất trung gian theo Friedel và Crafts Trang 3 Luận án Tiến sĩ Hóa học Hữu cơ Tổng Quan Cho đến ngày nay, sau hơn 130 năm phát triển, có một số lƣợng rất lớn các công trình nghiên cứu khoa học và những bằng sáng chế về phản ứng Friedel-Crafts. Nhiều sản phẩm phục vụ cho cuộc sống con ngƣời nhƣ dƣợc phẩm, thuốc trừ sâu,… đƣợc điều chế từ phản ứng acil hóa Friedel-Crafts. Các cải tiến làm cho phản ứng acil hóa hiệu quả hơn và điều kiện phản ứng êm dịu hơn không ngừng đƣợc nghiên cứu gắn liền với nhiều hóa học gia tên tuổi.1, 7, 8 Vào những năm 1963-1965, George Andrew Olah (giải thƣởng Nobel, 1994) đã xuất bản quyển sách đầu tiên về phản ứng Friedel-Crafts với nhan đề “FriedelCrafts and Related Reaction”, đến năm 1973, ông tiếp tục xuất bản quyển sách “Friedel-Crafts Chemistry”.7 Phản ứng Friedel-Crafts là phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ để điều chế các ceton hƣơng phƣơng. Phản ứng này đã và đang là nền tảng cho hóa học tổng hợp hữu cơ cả trong lĩnh vực khoa học cơ bản và công nghệ, những hợp chất đƣợc điều chế từ phản ứng Friedel-Crafts là trung gian quan trọng cho nhiều ngành nhƣ: dƣợc phẩm, hƣơng liệu, phẩm nhuộm, nông nghiệp,… Một số ứng dụng thực tế của phản ứng acil hóa Friedel-Crafts nhƣ: benzoil hóa xilen tạo ra sản phẩm dimetilbenzophenon là chất kháng tia UV.9 2-Acetil-6metoxinaptalen là trung gian điều chế thuốc điều trị bệnh viêm khớp. oHidroxiacetophenon cũng là trung gian quan trọng để sản xuất ra 4-hidroxicoumarin và warfarin đƣợc sử dụng làm thuốc chống đông máu trong bệnh tim mạch và đây cũng là trung gian quan trọng để tổng hợp một số flavon,10-14 điều chế các aminobenzophenon có hoạt tính kháng ung thƣ,15-18 điều chế donepezil trị bệnh Alzheimer.19-23 Trang 4 Luận án Tiến sĩ Hóa học Hữu cơ Tổng Quan 2.2 Hóa học xanh Tổng hợp hữu cơ là chuyên ngành quan trọng phục vụ cho đời sống con ngƣời. Tổng hợp hữu cơ là công cụ quan trọng trong công nghệ hóa dƣợc, hóa nông, hóa màu, polimer, hƣơng liệu,…8, 21, 23-29 Nhờ vào tổng hợp hữu cơ, hàng năm có nhiều tân dƣợc, thuốc trừ sâu, phân bón,… đƣợc điều chế phục vụ cho đời sống và sản xuất của nhân loại. Mặc dù tổng hợp hữu cơ đạt đƣợc nhiều thành tựu, một khối lƣợng lớn chất thải tạo ra từ các quy trình sản xuất đã và đang làm môi trƣờng ô nhiễm nghiêm trọng. Đáng kể nhất là sự cố rò rỉ hóa chất tại nhà máy sản xuất thuốc trừ sâu ở Bhopal-Ấn Độ vào ngày 3/12/1984 làm thất thoát ra ngoài môi trƣờng 42 tấn isocianat metil. Gần 15.000 ngƣời đã chết vì khí độc, ô nhiễm nguồn nƣớc trầm trọng, để lại nhiều di chứng cho thế hệ sau. Vào năm 1994 cũng tại Bhopal, vụ rò rỉ hơn 227 kg Cl2 (một loại chất độc dùng trong chiến tranh) nhƣng may mắn là điều kiện thời tiết không làm những đám khí Cl2 phát tán đi xa. Vụ nổ nhà máy hạt nhân Chernobyl ở Ucraina vào ngày 26/4/1986 gây ra hậu quả nghiêm trọng với 45 ngƣời chết và để lại hậu quả trầm trọng cho thế hệ sau, với nhiều đứa trẻ bị ung thƣ trong khoảng bán kính 500 km. Các cuộc điều tra sau này phát hiện ra rằng thảm họa là do khâu thiết kế lò phản ứng.30 Vào năm 1990, quốc hội Mỹ thông qua nhiều biện pháp để bảo vệ môi trƣờng. Các biện pháp này nhằm hƣớng dẫn thực hiện các qui trình sản xuất xanh, giảm thiểu ô nhiễm môi trƣờng. Đến năm 1998, natas và Warner đã đƣa ra 12 nguyên tắc nền tảng cho Hóa học Xanh:30 (1) Ngăn ngừa: Tốt nhất là ngăn ngừa sự phát sinh của chất thải hơn là xử lý hay làm sạch chúng. (2) Tiết kiệm nguyên tử: Các phƣơng pháp tổng hợp phải đƣợc thiết kế sao cho các nguyên liệu tham gia vào quá trình tổng hợp hiện diện tới mức tối đa trong sản phẩm cuối cùng. Trang 5 Luận án Tiến sĩ Hóa học Hữu cơ Tổng Quan (3) Phƣơng pháp tổng hợp ít nguy hại: Các phƣơng pháp tổng hợp đƣợc thiết kế nhằm sử dụng và sinh ra các chất ít hoặc không gây nguy hại tới sức khỏe con ngƣời và cộng đồng. (4) Hóa chất an toàn hơn: Sản phẩm hóa chất đƣợc thiết kế, tính toán sao cho có thể đồng thời thực hiện đƣợc chức năng đòi hỏi của sản phẩm nhƣng lại giảm thiểu đƣợc tính độc hại. (5) Dung môi và các chất phụ trợ an toàn hơn: Trong mọi trƣờng hợp có thể nên dùng các dung môi, các chất tham gia vào quá trình ly trích hoặc các chất phụ trợ không độc hại. (6) Thiết kế nhằm sử dụng hiệu quả năng lƣợng: Các phƣơng pháp tổng hợp đƣợc tính toán sao cho năng lƣợng sử dụng cho các quá trình hóa học ở mức thấp nhất. Nếu nhƣ có thể, phƣơng pháp tổng hợp nên đƣợc tiến hành ở nhiệt độ và áp suất bình thƣờng. (7) Sử dụng nguyên liệu tái sinh: Nguyên liệu dùng cho các quá trình hóa học có thể tái sử dụng thay cho việc loại bỏ. (8) Giảm thiểu dẫn xuất, ít giai đoạn trung gian: Vì các quá trình tổng hợp qua nhiều hợp chất trung gian và nhiều dẫn xuất thì càng đòi hỏi thêm các hóa chất khác và thƣờng tạo thêm chất thải. (9) Sử dụng các chất xúc tác: Các chất xúc tác phải có độ chọn lọc cao, và đƣợc sử dụng theo đƣơng lƣợng tác chất. (10) Tính toán, thiết kế để sản phẩm có thể phân hủy sau sử dụng: Các sản phẩm hóa chất đƣợc tính toán và thiết kế sao cho khi thải bỏ chúng có thể bị phân hủy trong môi trƣờng. (11) Thời gian phân tích để ngăn ngừa ô nhiễm: Phát triển các phƣơng pháp phân tích cho phép quan sát và kiểm soát nhanh việc tạo thành các chất thải nguy hại. (12) Hóa học an toàn hơn để đề phòng các sự cố: Các hợp chất và quá trình tạo thành các hợp chất sử dụng trong các quá trình hóa học cần đƣợc chọn lựa sao cho có thể hạn chế tới mức thấp nhất mối nguy hiểm có thể xảy ra do các tai nạn, kể cả việc thải bỏ, nổ hay cháy hóa chất. Trang 6