Tài liệu Nghiên cứu phân tích chất lượng một số kháng sinh chứa cefotaxim trên địa bàn tỉnh thái nguyên

.. 0 NGUYÊN ĐẠI HỌC THÁI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN MINH NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHẤT LƯỢNG MỘT SỐ KHÁNG SINH CHỨA CEFOTAXIM TRÊN ĐỊA BÀN TỈNH THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Thái Nguyên-2019 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC ĐỖ VĂN MINH NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH CHẤT LƯỢNG MỘT SỐ KHÁNG SINH CHỨA CEFOTAXIM TRÊN ĐỊA BÀN TỈNH THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Trương Thị Thảo Thái Nguyên-2019 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn i LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập, nghiên cứu, thực hiện đề tài “Nghiên cứu phân tích chất lượng một số kháng sinh chứa cefotaxim trên địa bàn tỉnh Thái Nguyên” tôi đã nhận được sự giúp đỡ, chỉ bảo nhiệt tình của các thầy, cô giáo trường Đại học Khoa Học - Đại học Thái Nguyên để hoàn thành luận văn này. Với tình cảm chân thành, tôi bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban giám hiệu, phòng Sau Đại học, Khoa Hóa – Trường Đại học Khoa Học - Đại học Thái Nguyên, các thầy giáo, cô giáo đã tham gia quản lý, giảng dạy và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ sự biết ơn đặc biệt đến Cô giáo T.S. Trương Thị Thảo – người đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ về kiến thức, tài liệu và phương pháp để tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu khoa học này. Tôi xin chân thành cảm ơn: Ban Lãnh đạo Trung tâm Kiểm nghiệm dược phẩm, mỹ phẩm Thái Nguyên nơi tôi công tác đã giúp đỡ tôi, tạo mọi điều kiện trong suốt quá trình tôi học tập nghiên cứu; Tôi xin chân thành cảm ơn: Gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã động viên, cổ vũ, khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Mặc dù đã có nhiều cố gắng trong suốt quá trình thực hiện đề tài, song có thể còn có những mặt hạn chế, thiếu sót. Tôi rất mong nhận được ý kiến đóng góp và sự chỉ dẫn của các thầy cô giáo và các bạn đồng nghiệp. Tác giả luận văn Đỗ Văn Minh Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ...............................................................................................................i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT .....................................................iv DANH MỤC CÁC HÌNH ...........................................................................................v DANH MỤC CÁC BẢNG ..........................................................................................v DANH MỤC PHỤ LỤC ......................................................................................... viii ĐẶT VẤN ĐỀ ..............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................................3 1.1. Thuốc và chất lượng thuốc.....................................................................................3 1.1.1. Thuốc ..................................................................................................................3 1.1.2. Chất lượng thuốc .................................................................................................3 1.1.3. Thuốc đảm bảo chất lượng, thuốc kém chất lượng, thuốc giả ............................4 1.2. Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh cephalosporin ............................................6 1.2.1. Nguồn gốc ..........................................................................................................6 1.2.2. Phân loại..............................................................................................................6 1.3. Tổng quan về thuốc kháng sinh Cefotaxime .........................................................7 1.3.1. Công thức cấu tạo ...............................................................................................7 1.3.2. Tính chất vật lý ...................................................................................................7 1.3.3. Dược lý và cơ chế tác dụng.................................................................................7 1.3.4. Chỉ định ...............................................................................................................8 1.3.5. Dạng bào chế.......................................................................................................8 1.4. Phương pháp nghiên cứu cefotaxime.....................................................................9 1.4.1. Một số nghiên cứu về cefotaxime .......................................................................9 1.4.2. Sơ lược về phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.........................................11 1.4.3. Sơ lược về phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử .......................................16 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ...............................................................................17 2.1. Đối tượng nghiên cứu ..........................................................................................17 2.2.1. Chỉ tiêu “ Tính chất cảm quan” ........................................................................21 2.2.2. Chỉ tiêu “Độ đồng đều khối lượng” ..................................................................21 2.2.3. Chỉ tiêu “Giới hạn acid (pH)” ...........................................................................22 2.2.4. Chỉ tiêu “Mất khối lượng do làm khô” .............................................................23 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn iii 2.2.5. Chỉ tiêu “ Màu sắc của dung dịch” ...................................................................24 2.2.6. Chỉ tiêu “định tính” ...........................................................................................25 2.2.7. Chỉ tiêu “ Định lượng” ......................................................................................26 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu .......................................................................33 2.3.1. Thời gian ...........................................................................................................33 2.3.2. Địa điểm nghiên cứu .........................................................................................33 2.4. Hóa chất ...............................................................................................................34 2.5. Thiết bị, dụng cụ ..................................................................................................34 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ................................ 37 3.1. Chỉ tiêu “Tính chất cảm quan”: ...........................................................................37 3.2. Chỉ tiêu “ Độ đồng đều khối lượng” ....................................................................39 3.3. Chỉ tiêu giới hạn acid (pH) ..................................................................................40 3.4. Chỉ tiêu “Mất khối lượng do làm khô” ................................................................ 42 3.5. Chỉ tiêu “Màu sắc của dung dịch” .......................................................................43 3.6. Chỉ tiêu “Định tính” .............................................................................................44 3.7. Chỉ tiêu “Định lượng” ..........................................................................................47 3.7.1. Khảo sát một số điều kiện tối ưu cho hệ thống sắc ký HPLC ..........................47 3.7.2. Tính thích hợp của hệ thống sắc ký ..................................................................50 3.7.3. Xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng.........................................53 3.7.4. Kết quả định lượng ...........................................................................................58 3.7.5. Kết luận .............................................................................................................60 3.8. Tổng hợp kết quả các chỉ tiêu kiểm nghiệm các mẫu thuốc kháng sinh cefotaxime ...................................................................................................................61 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................62 TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................63 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT Tên đầy đủ STT Từ viết tắt Độ hấp thụ (Absorbance) 1 Abs 2 HPLC 3 UV – Vis 4 LOD Giới hạn xác định (Limit of detection) 5 LOQ Giới hạn định lượng (Limit of quantitation) 6 DAD Đầu dò diod (Detector Diod Array) 7 DĐVN 8 USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) 9 BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) 10 TT Sắc kí lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid) Chromatography Tử ngoại – Khả kiến (Ultra Violet – Visible) Dược điển Việt Nam Thuốc thử Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn v DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Cefotaxim natri (6R,7R)-3 [(acetyloxy)methyl]-7[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetyl]-amino]-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat natri [4]. .........................7 Hình 1.2 Các dạng chế phẩm của thuốc kháng sinh Cefotaxime trên thị trường .........9 Hình 1.3: Sơ đồ hệ thống HPLC .................................................................................11 Hình 2.1: Tủ sấy Memmert .........................................................................................23 Hình 2.2: Máy UV – VIS U2900 Hitachi ...................................................................25 Hình 2.3: Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Agilent 1260 infinity ....................29 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn khối lượng bột thuốc của các mẫu kháng sinh Cefotaxime thấp nhất và lớn nhất so với khoảng giới hạn quy định ............................40 - Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn kết quả đo “chỉ số pH” của các mẫu kháng sinh Cefotaxim được kiểm nghiệm. ..................................................................41 Hình 3.3: Sắc ký đổ thể hiện thời gian lưu phụ thuộc vào pH của pha động ............50 (c) pH = 10, (b) pH = 8, (c) pH = 7,2 .........................................................................50 Hình 3.4: Độ phân giải của hai pic chính ...................................................................52 Hình 3.5: Sắc ký đồ mẫu trắng điều kiện sắc ký theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V, BP 2010........................................................................................53 Hình 3.6: Sắc ký đồ mẫu chuẩn cefotaxime 0,0001% điều kiện sắc ký theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V, BP 2010. ..................................................54 Hình 3.7: Sắc ký đồ mẫu trắng điều kiện sắc ký theo tiêu chuẩn USP 38. .................54 Hình 3.8: Sắc ký đồ mẫu chuẩn cefotaxime 0,0005% điều kiện sắc ký .....................55 theo tiêu USP ..............................................................................................................55 Hình 3.9 Đường chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V, BP 2010 ..56 Hình 3.10 Đường chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn USP 38 ....................................57 Hình 3.11 Biểu đồ thể hiện kết quả định lượng so với khoảng giới hạn của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxim thử theo tiêu chuẩn DĐVN V, BP 2010......59 Hình 3.12: Biểu đồ thể hiện kết quả định lượng so với khoảng giới hạn của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime thử theo tiêu chuẩn USP 38 .......................60 DANH MỤC CÁC BẢNG Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn vi Bảng 1.1: Các thế hệ Cephalosporin .............................................................................6 Bảng 2.1: Danh sách các mẫu thuốc kháng sinh cefotaxim phân tích kiểm nghiệm..18 Bảng 2.2- Bảng quy định độ đồng đều khối lượng .....................................................21 Bảng 2.3: Chương trình gradien dung môi pha động .................................................31 Bảng 2.4: Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu .....................................................34 Bảng 2.5: Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu .......................................................34 Bảng 3.1: Kết quả chỉ tiêu “ Tính chất cảm quan” của các mẫu kháng sinh Cefotaxime được kiểm nghiệm. ................................................................ 37 Bảng 3.2: Kết quả chỉ tiêu “độ đồng đều khối lượng” của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime ................................................................................................ 39 Bảng 3.3: Kết quả chỉ tiêu “Giới hạn acid” của các mẫu kháng sinh Cefotaxime được kiểm nghiệm. ....................................................................................40 Bảng 3.4: Kết quả chỉ tiêu “mất khối lượng do làm khô” của các mẫu kháng sinh Cefotaxime được kiểm nghiệm .................................................................42 Bảng 3.5: Kết quả chỉ tiêu “Màu sắc của dung dịch” của các mẫu kháng sinh Cefotaxime được kiểm nghiệm ...............................................................43 Bảng 3.6: Thời gian lưu của pic cefotaxime thu được trên sắc ký đồ dung dịch chuẩn và dung dịch thử của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime .................44 thử theo tiêu chuẩn DĐVN IV , BP 2010 ...................................................................45 Bảng 3.7: Thời gian lưu của pic cefotaxime thu được trên sắc ký đồ dung dịch chuẩn và dung dịch thử của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime .................45 thử theo tiêu chuẩn USP 38 ........................................................................................45 Bảng 3.8: Kết quả phép thử “định tính” bằng ngọn lửa của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime kiểm nghiệm ................................................................ 46 Bảng 3.9: Khảo sát bước sóng cực đại........................................................................48 Bảng 3.10: Khảo sát ảnh hưởng của pH đến thời gian lưu pic ...................................49 Bảng 3.11: Độ lặp lại của phép đo có ký hiệu mẫu S12 và S13 .................................50 Bảng 3.12: Độ lặp lại của phép đo có ký hiệu mẫu S9, S10 và S11 ...........................51 Bảng 3.13: Độ lặp lại của phép đo có ký hiệu mẫu S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7 và S8 được thể hiện bảng sau ............................................................................51 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn vii Bảng 3.14: Hệ số đối xứng của pic cefotaxime chuẩn................................................52 Bảng 3.15: Thời gian lưu pic của mẫu cefotaxime chuẩn ..........................................52 Bảng 3.16: Nồng độ cefotaxime tỷ lệ tuyến tính với chiều cao của pic cefotaxime điều kiện sắc ký Dược điển Việt Nam V,BP 2010 .................................55 Bảng 3.17: Nồng độ cefotaxime tỷ lệ tuyến tính với chiều cao của pic cefotaxime điều kiện sắc ký USP 38..........................................................................57 Bảng 3.18 Kết quả định lượng của 13 mẫu kiểm nghiệm ..........................................58 Bảng 3.19 : Kết quả hàm lượng của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxime thử theo tiêu chuẩn DĐVN V, BP 2010 ..............................................................58 Bảng 3.20: Kết quả hàm lượng của các mẫu thuốc kháng sinh Cefotaxim thử theo tiêu chuẩn USP 38 .................................................................................59 Bảng 3.21: Tổng hợp kết quả các chỉ tiêu của các mẫu thuốc kháng sinh cefotaxime. ...............................................................................................................61 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn viii DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ đồ mẫu chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn USP làm cùng điều kiện với mẫu thử ký hiệu mẫu S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 ....................1-PL Phụ lục 2: Phổ đồ mẫu chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn DDVN V, BP 2010 làm cùng điều kiện với mẫu thử ký hiệu mẫu S9, S10, S11 ......................1-PL Phụ lục 3: Phổ đồ mẫu chuẩn cefotaxime theo tiêu chuẩn DDVN V, BP 2010 làm cùng điều kiện với mẫu thử ký hiệu mẫu S12, S13 ............................2-PL Phụ lục 4: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S1 ............................................................2-PL Phụ lục 5: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S2 ............................................................3-PL Phụ lục 6: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S3 ............................................................3-PL Phụ lục 7: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S4 ............................................................4-PL Phụ lục 8: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S5 ............................................................4-PL Phụ lục 9: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S6 ............................................................5-PL Phụ lục 10: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S7 ..........................................................5-PL Phụ lục 11: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S8 ..........................................................6-PL Phụ lục 12: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S9 ..........................................................6-PL Phụ lục 13: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S10 ........................................................7-PL Phụ lục 14: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S11 ........................................................7-PL Phụ lục 15: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S12 ........................................................8-PL Phụ lục 16: Phổ đồ mẫu thử ký hiệu mẫu S13 ........................................................8-PL Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc chữa bệnh đặc biệt quan trọng trong đời sống, giữ vai trò thiết yếu trong việc nâng cao sức khỏe con người. Do đó việc sử dụng thuốc kém chất lượng, thuốc giả sẽ làm người bệnh không khỏi bệnh, sức khỏe bệnh tật càng thêm trầm trọng thậm chí dẫn đến tử vong. Trong những năm gần đây, số lượng thuốc giả thuốc kém chất lượng xâm nhập vào hệ thống cung ứng thuốc và đến tay người bệnh ngày càng nhiều. Với kỹ thuật làm giả hiện đại tinh vi chúng ta khó có thể nhìn bên ngoài phát hiện được đâu là thuốc giả. Kháng sinh là nhóm thuốc rất quan trọng trong công tác phòng và chữa bệnh. Các kháng sinh được phân loại thành nhiều nhóm khác nhau dựa vào cấu tạo hóa học, các kháng sinh thuộc nhóm Cephalosporin là nhóm thuốc kháng sinh ngày càng được sử dụng nhiều, trong đó có thuốc kháng sinh Cefotaxime là kháng sinh thế hệ 3, có phổ kháng khuẩn rộng, được sử dụng phổ biến trong điều trị bệnh vì tác dụng diệt khuẩn rất mạnh, lại ít độc. Tại Việt Nam, các trang thiết bị bảo quản thuốc tuy đã được trang bị nhưng tình trạng hoạt động của thiết bị chưa có quản lý dẫn đến một số loại thuốc qua quá trình lưu thông không được bảo quản có thể làm giảm chất lượng thuốc Khi sử dụng những loại kháng sinh kém chất lượng thì không những không có tác dụng điều trị các bệnh nhiễm khuẩn mà còn tạo điều kiện cho vi khuẩn tăng khả năng kháng thuốc, nguy hiểm hơn sẽ làm cho tình trạng bệnh thêm trầm trọng và có thể dẫn đến tử vong. Năm 2014 Cục Quản lý Dược có công văn số 13343/QLD-TT gửi Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc Trung ương; các Bệnh viện, Viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế và các Công ty: Công ty TNHH MTV Dược phẩm Trung ương 2 (Codupha), Công ty Cổ phần Sản xuất và thương mại Song Sơn, Công ty JSC “Kievmedpreparat” Ukraine về việc tạm ngừng sử dụng thuốc Cefotaxim, SĐK:VN-15303-12 do Công ty JSC “Kievmedpreparat”, Ukraine sản xuất. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2 Công ty Cổ phần Sản xuất và Thương mại Song Sơn đăng ký, Công ty TNHH MTV Dược phẩm Trung ương 2 nhập khẩu [31]. Cục quản lý dược rút số đăng ký nhiều thuốc Ấn Độ kém chất lượng như Umedica Laboratories Pvt., Ltd.; Marksans Pharma Ltd.; Yeva Therapeutics Pvt., Ltd.; Cure Medicines (I) Pvt., Ltd.; Medley Pharmaceuticals Ltd... [33]. Tính đến năm 2018, trên địa bàn tỉnh Thái Nguyên có 05 bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh, 09 bệnh viện đa khoa tuyến huyện, 09 các công ty tư nhân, đây là nơi khám chữa bệnh đồng thời cũng là nguồn cung cấp thuốc khám chữa bệnh cho bệnh nhân trong tỉnh rất lớn và cho cả các tỉnh lân cận trung du bắc bộ. Vì vậy vấn đề đặt ra là phải kiểm soát chất lượng thuốc nói chung và kiểm soát chất lượng thuốc kháng sinh cefotaxime nói riêng. Với những lý do trên tôi tiến hành thực hiện đề tài : “Nghiên cứu phân tích chất lượng một số kháng sinh chứa cefotaxim trên địa bàn tỉnh Thái Nguyên”. Đề tài thực hiện nhằm một số mục tiêu: - Đánh giá khảo sát được chất lượng một số thuốc kháng sinh cefotaxime theo các chỉ tiêu, tiêu chuẩn của nhà sản xuất. - Đề xuất được các biện pháp cần làm đối với mỗi chỉ tiêu cho việc phân tích đạt kết quả chính xác. - Nghiên cứu được một vài yếu tố ảnh hưởng đến quá trình phân tích. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Thuốc và chất lượng thuốc 1.1.1. Thuốc Theo Luật Dược của Việt nam: Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích phòng bệnh, chẩn đoán bệnh, chữa bệnh, Điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, Điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể người bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và sinh phẩm [2]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), thuốc có thể định nghĩa theo một trong ba cách sau : − Là chất hóa học có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của tinh thần hoặc thể chất. − Là bất kỳ chất hóa học nào sử dụng cho người hay động vật nhằm mục đích chẩn đoán, điều trị hay phòng bệnh (hoặc trong điều kiện bất thường khác), để làm nhẹ cơn đau hay làm tăng sức chịu đựng, hay để kiểm tra hoặc cải thiện trạng thái bệnh lý hay trạng thái sinh lý. − Là chất sử dụng không thường xuyên do ảnh hưởng của nó trên hệ thần kinh trung ương [2]. 1.1.2. Chất lượng thuốc Chất lượng thuốc là tổng hợp các tính chất đặc trưng của thuốc, được thể hiện ở một mức độ phù hợp với những yêu cầu kỹ thuật đã định trước tùy theo điều kiện xác định về kinh tế, kỹ thuật xã hội nhằm đảm bảo cho thuốc đó đạt các mục tiêu sau : - Có hiệu lực phòng bệnh và chữa bệnh; - Không có hoặc ít có tác dụng có hại; - Ổn định về chất lượng trong thời hạn đã xác định; - Tiện dụng và dễ bảo quản; Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 4 - Thuốc phải được đảm bảo chất lượng trong toàn bộ quá trình từ lúc còn là nguyên liệu đến khi chế tạo ra được sản phẩm, được tồn trữ rồi được đưa vào lưu thông phân phối đến tay người dùng. Để bảo đảm chất lượng thuốc trong sản xuất, nhập khẩu, lưu hành và sử dụng, bảo đảm các quy định tại Luật Dược; Luật Tiêu chuẩn và Quy chuẩn kỹ thuật; Luật Chất lượng sản phẩm, hàng hóa và các văn bản quy phạm pháp luật có liên quan đối với chất lượng thuốc, phù hợp với thông lệ quốc tế đáp ứng yêu cầu hội nhập quốc tế về dược, Bộ Y tế hướng dẫn việc quản lý chất lượng thuốc trong quá trình sản xuất, nhập khẩu, lưu hành và sử dụng tại Việt Nam [1]. 1.1.3. Thuốc đảm bảo chất lượng, thuốc kém chất lượng, thuốc giả 1.1.3.1 Phân biệt Thuốc đạt chất lượng là thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký theo tiêu chuẩn Dược điển hoặc tiêu chuẩn cơ sở của nhà sản xuất. Thuốc kém chất lượng là thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký với cơ quan có thẩm quyền. Thuốc giả là sản phẩm được sản xuất dưới dạng thuốc với ý đồ lừa đảo, thuộc một trong những trường hợp sau đây: - Không có dược chất; - Có dược chất nhưng không đúng với hàm lượng đã đăng ký; - Có dược chất khác với dược chất ghi trên nhãn; - Mạo tên, kiểu dáng công nghiệp của thuốc đã đăng ký bảo hộ sở hữu công nghiệp của cơ sở sản xuất khác [1]. 1.1.3.2. Các trường hợp thuốc không đảm bảo chất lượng Thuốc không đúng chủng loại do có sự nhầm lẫn trong quá trình cấp phát, giao nhận. Thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 5 Thuốc không đáp ứng đầy đủ các yêu cầu về ghi nhãn hàng hóa của thuốc theo quy định tại Điều 61 của Luật Dược và các quy định khác của pháp luật có liên quan. Thuốc có vật liệu bao bì và dạng gói không đáp ứng yêu cầu bảo đảm chất lượng thuốc. Thuốc chưa có số đăng ký hoặc chưa được phép nhập khẩu. Thuốc có thông báo thu hồi của cơ sở sản xuất, cơ quan quản lý, cơ quan kiểm tra chất lượng nhà nước về thuốc của Việt Nam hoặc nước ngoài. Thuốc giả, thuốc nhập lậu, thuốc không rõ nguồn gốc, xuất xứ. Thuốc sản xuất, nhập khẩu không đúng hồ sơ đăng ký hoặc giấy phép nhập khẩu. Thuốc có chứa các chất bị cấm sử dụng trong sản xuất, hoặc chứa các chất có hàm lượng, nồng độ vượt quá giới hạn hàm lượng, nồng độ cho phép. Thuốc thành phẩm sản xuất từ nguyên liệu không đạt tiêu chuẩn chất lượng hoặc nguyên liệu không có nguồn gốc hợp pháp (nhập lậu, cơ sở sản xuất nguyên liệu chưa có giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh dược hoặc nguyện liệu không phải mục đích dùng cho người hoặc nguyên liệu chưa có giấy phép sử dụng cho người). Thuốc sản xuất tại các cơ sở chưa được cấp giấy chứng nhận đủ điều kiện kinh doanh hoặc không đáp ứng điều kiện sản xuất. Thuốc hết hạn sử dụng [1]. Năm 2011, Sở Y tế TP Hà Nội có văn bản yêu cầu các cơ sở y tế đình chỉ và thu hồi một số thuốc không đạt chất lượng trong đó có thuốc kháng sinh dạng tiêm bột Ficaoxime (Cefotaxime 1 g), số kiểm soát DI 0610002 (trên lọ thuốc) và Owe-135 (trên ống dung môi), ngày sản xuất 26-6-2010, hạn dùng 25-6-2012, số đăng ký VN-5885-08 do Công ty Delhi Pharma Ấn Độ sản xuất, Công ty TNHH một thành viên Dược phẩm Trung ương II nhập khẩu [35]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 6 Năm 2016, Phó Cục trưởng Cục Quản lý dược (Bộ Y tế) Nguyễn Tất Đạt ký công văn số 3447/QLD-TT về cung cấp thông tin liên quan đến phản ứng có hại của thuốc (ADR) của các thuốc chứa Cefotaxim gửi Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương và các bệnh viện, viện có giường bệnh trực thuộc Bộ. Theo đó, liên tiếp trong 4 năm qua, các thuốc chứa Cefotaxim là thuốc được các cơ sở khám, chữa bệnh báo cáo nghi ngờ gây ra ADR nhiều nhất [32], [34]. 1.2. Giới thiệu chung về nhóm kháng sinh cephalosporin 1.2.1. Nguồn gốc Cephalosporin là dẫn xuất của acid amino-7-cephalosporanic (viết tắt là A7AC). Các cephalosporin khác nhau được hình thành bằng phương pháp bán tổng hợp. Cấu trúc chung gồm vòng β-lactam 4 cạnh gắn với 1 dị vòng 6 cạnh. Khi thay đổi các gốc R1, R2 được các cephalosporin có độ bền, tính kháng khuẩn và dược động học khác nhau [30]. 1.2.2. Phân loại Dựa vào phổ kháng khuẩn, chia các cephalosporin thành 4 thế hệ. Các cephalosporin thế hệ trước tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) mạnh hơn nhưng trên vi khuẩn Gram (-) yếu hơn thế hệ sau. Các tên thuốc sử dụng các thế hệ Cephalosporin được đưa ra trong bảng 1.2 [29]. Bảng 1.1: Các thế hệ Cephalosporin Thế hệ Tên thuốc Cefazolin Cephalosporin thế hệ 1 Cephalexin Cefadroxil Cefoxitin Cefaclor Cephalosporin thế hệ 2 Cefafrozil Cefuroxime Cefotetan Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 7 Ceforanid Cefotaxime Cefpodoxim Ceftibuten Cefdinir Cephalosporin thế hệ 3 Cefditoren Ceftizoxim Ceftriaxon Cefoperazon Ceftazidim Cephalosporin thế hệ 4 Cefepim 1.3. Tổng quan về thuốc kháng sinh Cefotaxime 1.3.1. Công thức cấu tạo Cefotaxime hay được sử dụng dưới dạng muối natri Công thức hóa học: C16H16N5NaO7S2 Phân tử lượng: 477,4 đvC Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Cefotaxim natri (6R,7R)-3 [(acetyloxy)methyl]7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) acetyl]-amino]-8-oxo-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat natri [4]. 1.3.2. Tính chất vật lý - Dạng bột trắng hoặc hơi vàng, hút ẩm - Dễ tan trong nước, ít tan trong methanol [4]. 1.3.3. Dược lý và cơ chế tác dụng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 8 Cefotaxime là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 3, có phổ kháng khuẩn rộng. Tác dụng diệt khuẩn của thuốc là do ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. So với các cephalosporin thuộc thế hệ 1 và 2, thì cefotaxime có tác dụng lên vi khuẩn Gram âm mạnh hơn, bền hơn đối với tác dụng thủy phân của phần lớn các beta lactamase, nhưng tác dụng lên các vi khuẩn Gram dương lại yếu hơn các cephalosporin thuộc thế hệ 1 [3]. 1.3.4. Chỉ định Các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy kịch do vi khuẩn nhạy cảm với cefotaxim, bao gồm áp xe não, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng trong tim, viêm màng não (trừ viêm màng não do Listeria monocytogenes), viêm phổi, bệnh lậu, bệnh thương hàn, điều trị tập trung, nhiễm khuẩn nặng trong ổ bụng (phối hợp với metronidazol) và dự phòng nhiễm khuẩn sau mổ tuyến tiền liệt kể cả mổ nội soi, mổ lấy thai [3]. 1.3.5. Dạng bào chế - Lọ 0,5 g; 1 g; 2 g bột thuốc, kèm ống dung môi để pha - Lọ thuốc nước để tiêm tương ứng với 500mg, 1g; 2g Cefotaxime - Một số dạng chế phẩm chứa Cefotaxime trên thị trường: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 9 Hình 1.2 Các dạng chế phẩm của thuốc kháng sinh Cefotaxime trên thị trường 1.4. Phương pháp nghiên cứu cefotaxime 1.4.1. Một số nghiên cứu về cefotaxime Năm 2016, tác giả Đoàn Thị Huyền, Nguyễn Thu Thảo, Bùi Xuân Thành, Tạ Thị Thảo đã phân tích định lượng đồng thời cefotaxime và ceftriaxone trong thuốc bột pha tiêm bằng phương pháp quang phổ hồng ngoại gần (NIR) kết hợp với bình phương tối thiểu từng phần (PLS-PLS) có ưu điểm là đơn giản, giá thành thấp, phân tích nhanh và đặc biệt là không phải phá hủy mẫu [18]. Năm 2010, tác giả Nguyễn Viết Tú có nghiên cứu bán tổng hợp kháng sinh cefotaxime từ axit 7-aminocephalosporanic” [19]. Trên thế giới tác giả DANIELA STIRBET1, SIMONA-CARMEN LITESCU2 và GABRIEL-LUCIAN RADU1 có công trình nghiên cứu phân tích cefotaxime bằng phương pháp HPLC – DAD - MS [25]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 10 Tác giả Lalitha N*1, Sanjay Pai PN1 người Ấn Độ cũng có công trình nghiên cứu bằng phương pháp HPLC sử dụng cột pha đảo pha liên kết Octyl (cột C8) [23]. Hiện nay phương pháp phổ biến để định lượng cefotaxime là dùng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Các tiêu chuẩn chất lượng về kiểm tra chất lượng thuốc có một số tiêu chuẩn như: Dược điển Anh, Dược điển Mỹ, Dược điển Việt Nam và một số dược điển của các nước khác trên thế giới, trong đó định lượng thuốc bột pha tiêm cefotaxime sử dụng kỹ thuật phân tích phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Một vài phương pháp định lượng bằng HPLC thường dùng [16], [26], [27], [28]: - Phương pháp chuẩn ngoại: là phương pháp định lượng cơ bản, trong đó cả mẫu chuẩn và thử đều được tiên hành sắc ký trong cùng điều kiện. Sau đó so sánh diện tích (hoặc chiều cao) pic của mẫu thử với diện tích (hoặc chiều cao) pic của mẫu chuẩn sẽ tính được nồng độ của các chất trong mẫu thử. - Phương pháp chuẩn nội: thêm vào cả mẫu chuẩn lẫn mẫu thử những lượng bằng nhau của một chất tinh khiết, rồi tiến hành sắc ký trong cùng điều kiện. Chất được thêm này gọi là chuẩn nội.Từ những dữ kiện về: diện tích (hoặc chiều cao) pic và lượng (hoặc nồng độ) của chuẩn, chuẩn nội và mẫu thử, có thể xác định được hàm lượng của thành phần cần định lượng trong mẫu thử một cách chính xác. - Phương pháp thêm chuẩn: Thêm vào mẫu thử những lượng đã biết của các chất chuẩn tương ứng với các thành phần có trong mẫu thử rồi lại tiến hành xử lý mẫu và sắc ký trong cùng điều kiện. Nồng độ chưa biết của mẫu. - Phương pháp chuẩn hoá diện tích: Hàm lượng phần trăm của một chất trong hỗn hợp nhiều thành phần được tính bằng tỷ lệ phần trăm diện tích pic của nó so với tổng diện tích của tất cả các pic thành phần trên sắc ký đồ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn