Tài liệu Nghiên cứu phân loại, giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương tại khoa bệnh máu – bv bạch mai

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương (ĐUTX) là một bệnh tăng sinh ác tính tương bào (Plasma cells) chủ yếu trong tuỷ xương. Những tế bào này được biệt hoá từ các tế bào lympho B và có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (Ig), gây ra những rối loạn đặc trưng của bệnh. Do tăng sinh các tương bào ác tính trong tuỷ xương, chế tiết các Ig bất thường từ đó ảnh hưởng đến cơ quan bộ phận như cơ quan tạo máu, hệ thống xương, thần kinh tâm thần… gây ra các biến loạn trong cơ thể như đau xương, thiếu máu, suy thận… Biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn đầu rất nghèo nàn, dễ bị bệnh nhân bỏ qua vì thế bệnh nhân thường được chẩn đoán và điều trị khi đã ở giai đoạn muộn, có nhiều biến chứng vì thế tiên lượng và điều trị rất khó khăn. Bệnh chiếm 1% trong các bệnh ác tính nói chung và trên 10% trong các bệnh máu ác tính. Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi từ 60 đến 70, trung bình khoảng 62 hiếm gặp bệnh nhân dưới 40, phân bố đều ở cả 2 giới. Tỷ lệ mắc chung khoảng 4/100.000 hàng năm. [] Trong những năm gần đây, tỷ lệ phát hiện bệnh ngày càng cao do sự phát triển của các phương tiện kỹ thuật chẩn đoán cùng với sự quan tâm hơn về sức khoẻ của con người. Muốn nâng cao hiệu quả điều trị, vấn đề đặt ra là phải chẩn đoán đúng typ , giai đoạn bệnh cũng như việc tiên lượng bệnh từ đó lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Ngày nay việc định typ ĐUTX được tiến hành trên hầu hết các bệnh nhân. Các hệ thống phân loại giai đoạn ĐUTX: theo Durie – Salmon được dùng hơn 30 năm nay, và hệ thống phân loại quốc tế ISS đã góp phần đáng kể trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị. 2 Nhằm tìm hiểu thêm về phân loại, giai đoạn bệnh và các yếu tố tiên lượng trong bệnh ĐUTX, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu phân loại, giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương tại khoa Bệnh máu – BV Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu phân loại và giai đoạn bệnh đa u tuỷ xương theo ISS và Durie- Salmon. 2. Nghiên cứu đặc điểm và một số yếu tố tiên lượng bệnh. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về lịch sử bệnh Vào giữa thế kỷ XIX, các tác giả Jonh Dalrymple, Henry Bence – Jones và William Mac Intyre lần đầu tiên mô tả bệnh ĐUTX ở một bệnh nhân (BN) 46 tuổi bị đau xương và một loại protein niệu bất thường được tìm thấy ở bệnh nhân này []. Năm 1873, Rutstizky đề xuất thuật ngữ Multiple Myeloma để nhấn mạnh đặc điểm nhiều u xương của bệnh. Năm 1889, Kaler đã mô tả triệu chứng lâm sàng và hình ảnh Xquang (XQ) xương về bệnh ĐUTX. Năm 1900, Wright thông báo mối liên hệ mật thiết giữa u tủy với các tương bào []. Lúc bấy giờ việc chẩn đoán trên lâm sàng thường rất khó khăn cho tới khi chọc hút tuỷ trở thành một kỹ thuật chuẩn mực vào những năm 1930, bệnh mới dần được sáng tỏ. Trong danh pháp của Tổ chức Y tế Thế giới (1972), Mathé và Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là một bệnh “ung thư hóa hệ thống tương bào” , ở các mức độ biệt hoá khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc thâm nhiễm lan tỏa, chủ yếu vào tủy xương. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng răng Ig đơn dòng (IgG, IgA, IgD, hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và nước tiểu) mà về sau các loại protein này được gọi là các protein đơn dòng ( protein M). Tiếp đó có nhiều bằng chứng khẳng định các Ig tham gia vào quá trình sinh bệnh học của bệnh, gây ra rối loạn bệnh lý ở nhiều cơ quan như thận, hệ thần kinh, hệ miễn dịch [], [], []. 4 Trước năm 1955, hiệu quả điều trị ĐUTX còn hạn chế. Năm 1958, Blokhin và công sự đã thông báo hiệu quả điều trị bệnh ĐUTX bằng DLphenylamine mustard (Melphalan) trong số 6 bệnh nhân điều trị thì có 3 bệnh nhân tiến triển tốt lên rõ rệt và một bệnh nhân hồi phục được tổn thương tiêu xương trên xương sọ [].Cyclophosphomide và Glucocorticoids được đưa vào sử dụng từ năm 1962 bổ sung thêm hiệu quả cho liệu pháp điều trị này. Đến năm 1982, phương pháp ghép tuỷ được sử dụng như một liệu pháp điều trị chính thức cho bệnh nhân ĐUTX. Ngày nay danh mục thuốc điều trị vô cùng phong phú cùng với sự kết hợp của nhiều phương pháp điều trị như hóa trị liệu kết hợp xạ trị và ghép tủy đã đem lại hiệu quả điều trị đáng kể. Bên cạnh đó cũng xuất hiện nhiều phương pháp điều trị hỗ trợ như gạn huyết tương, chạy thận nhân tạo để hạn chế mức độ của các biến chứng [], []. Một trong những vấn đề quan trọng trong điều trị đó là phải tiên lượng được bệnh. Joshua D.E và công sự (1994) khi nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng trong ĐUTX thấy có nhiều yếu tố có giá trị trong việc tiên lượng bệnh [], [], []. Từ năm 1975, phân loại giai đoạn theo Duire- Salmon đã được sử dụng để dự đoán sự phát triển của tế bào u, gồm các chỉ số như hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, và creatinin. Năm 2005, hệ thống phân loại ISS ra đời dựa vào hai chỉ số β2M và albumin huyết thanh. Đây là những yếu tố tiên lượng có giá trị độc lập với nhau. 1.2. Dịch tễ học Theo Dan.L.Longo, bệnh ĐUTX chiếm 1% trong các bệnh ung thư nói chung, chiếm 13% bệnh máu ác tính ở người da trắng và 3% bệnh máu ác tính ở người da đen. [] 5 Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy bệnh thường gặp ở tuổi trung niên, tỷ lệ bệnh ở nam nhiều hơn nữ từ 1,1- 2 lần, gặp nhiều ở Mỹ và Châu Âu hơn Châu Phi và Châu á. Tại Mỹ ĐUTX chiếm khoảng 2,9% trong các bệnh ung thư. Tỷ lệ mắc bệnh của người da đen gấp đôi người da trắng. Kết quả điều tra ở một số nước cho thấy tỷ lệ ĐUTX hằng năm khoảng 1,5-4,5/100.000 dân, thay đổi tuỳ theo từng nước: 1,8/100.000 dân ở Isarel và 2,7/100.000 dân ở Pháp. 1.3. Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.3.1. Bệnh nguyên Những hiểu biết về bệnh nguyên của ĐUTX cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ người ta nói đến nhiều yếu tố nhưng chưa có bằng chứng xác đáng. Nghiên cứu trên chuột chủng BALB/C tiêm nhiều lần một loại dầu vô cơ vào phúc mạc sau một thời gian thấy xuất hiên các u hạt tương bào và gây nhiễm thêm cho chuột một loại virus hay vi khuẩn thì gây được u tế bào thực sự [].Về yếu tố cơ địa hay di truyền cũng chưa rõ ràng, nhiều nghiên cứu thấy người da đen bị bệnh nhiều hơn người da trắng []. Một số nghiên cứu thấy tỉ lệ mắc bệnh ĐUTX gia tăng sau 15-20 năm ở những nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nhật Bản vì vậy người ta cho rằng tia xạ cũng là một yếu tố nguy cơ gây bệnh. Nhiều tác giả cho rằng sự tiếp xúc với hoá chất như benzen, amian hay chất độc công nông nghiệp có thể là yếu tố gây bệnh. Vai trò của gen và virus herpes người số 8 (HHV) cũng được xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết này con chưa thuyết phục. 1.3.2. Cơ chế bệnh sinh 1.3.2.1. Nguồn gốc phát triển và sự ác tính hoá của tương bào Tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhất của lympho dòng B. Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng tại tuỷ xương trải qua các 6 giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín, lympho B trưởng thành và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năng sản xuất ra các globulin miễn dịch (các Ig ). Cấu trúc của phân tử globulin miễn dịch: Phân tử Ig miễn dịch gồm một hay nhiều đơn vị hợp thành, chúng có cấu trúc tương đối giống nhau. Mỗi phân tử là một phân tử protit có 4 chuỗi polypeptid giống nhau từng đôi một: 2 chuỗi nhẹ, 2 chuỗi nặng, được nối với nhau bằng cầu nối disulfua. Chuỗi nhẹ: có hai loại chung cho tất cả các lớp Ig miễn dịch là kappa (κ) và lamda (λ ). Ở người tỷ lệ người mang chuỗi nhẹ lamda và chuỗi nhẹ kappa là 2:1. Một phân tử Ig miễn dịch chỉ chứa một trong hai chuỗi nhẹ kappa hoặc lamda không bao giờ mang cả hai loại Chuỗi nặng: được chia thành 5 lớp : γ, α, μ,δ, ε. Mỗi lớp có quyết định kháng nguyên riêng. Do tính khác biệt này mà có 5 loại Ig tương ứng: IgG, IgA, IgM, IgD và IgE []. Quá trình tăng sinh và biết hoá thành tương bào của lympho B được kích thích bởi các kháng nguyên. Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này sẽ chết theo chương trình. Tế bào ung thư trong ĐUTX là tế bào kém biệt hoá , những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) với IL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làm kéo dài tế đời sống của tế bào ung thư. Những tế bào ác tính này có mối liên quan chặt chẽ với tổ chức đệm tuỷ xương. Đó là sự hiệp đồng thông qua tương tác với các phân tử dính, tiết ra các cytokine để hỗ trợ cho sự tồn tại và phát triển của tương bào ác tính. Sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷ xương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ xương gây tăng canxi, acid uric máu và gây ra những rối loạn do tăng tiết Ig bệnh lý []. 7 1.3.2.2. Rối loạn tiết Ig bệnh lý Sự tăng sinh ác tính của các tương bào sẽ làm tăng tổng hợp Ig và do đó lượng protein toàn phần trong máu cũng tăng lên rất nhiều, thường cao hơn 80g/l và có thể vượt qua 100g/l []. Tuy nhiên lượng protein bình thường cũng không loại trừ ĐUTX, đặc biệt là trường hợp chuỗi nhẹ. Protein đó là những protein đơn dòng (protein M) bệnh lý trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu được phát hiện nhờ phương pháp điện di miễn dịch [], []. ĐUTX đầy đủ là có cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Có những trường hợp ĐUTX chuỗi nhẹ được tổng hợp quá nhiều và do trọng lượng phân tử thấp (25.000 Dal) chúng lọt qua cầu thận đi vào trong nước tiểu. Có hai loại protein nhiệt tán: là chuỗi λ và chuỗi κ []. Trong các trường hợp ĐUTX đủ có khoảng 3035% vừa có Ig đủ lại tổng hợp dư ra một lượng chuỗi nhẹ do đó có thể thấy trong nước tiểu [], [],[]. ĐUTX typ IgG chiếm khoảng 50% trường hợp, IgA chiếm 25% và loại chuỗi nhẹ đơn thuần chiếm 20%. ĐUTX typ IgD chỉ chiếm 1%. IgE rất hiếm gặp [], [], [], []. 1.3.2.3. Hậu quả tăng Ig bệnh lý Nồng độ Ig bệnh lý tăng cao làm thay đổi nhiều đặc tính huyết thanh, lưu huyết động, đông máu thông thường tăng Ig này cũng đưa đến những ứ đọng ở các cơ quan, đặc biệt ở thận. Hậu quả lý hoá: tăng protein máu làm độ nhớt huyết tương tăng do đó hồng cầu lắng nhanh hơn bình thường. nhưng dấu hiệu này không phải là hằng định, nhất là trong trường hợp chuỗi nhẹ [][]. Rối loạn đông máu: chủ yếu là do protein M bệnh lý. Giảm tiểu cầu có thể do tuỷ bị lấn át, do điều trị hoá chất nhưng còn do chất lượng tiểu cầu bị ảnh hưởng bởi các Ig gắn trên bề mặt của chúng. Sự bất thường của quá trình 8 polyme hoá cũng được nhiều tác giả nghiên cứu và thấy rằng protein M nằm xen vào giữa các mônome sợi huyết đang chuẩn bị polyme hoá, vì vậy mà cục sợi huyết hình thành mất đi các đặc tính lý hoá, trở nên mềm, dễ vỡ và khó co lại. Có nhiều yếu tố đông máu cũng bị rối loạn (yếu tố X, V, III) []. Ứ đọng của protein M: protein dư ra có thể là nguồn gốc của sự ứ đọng, cơ chế này hiện nay chưa rõ ràng, nếu hiện tượng này xảy ra ở các ống thận thì đó là yếu tố quan trọng trong việc tiên lượng bệnh thông qua chức năng thận. Ngoài ra, chúng còn có thể lắng đọng trong các vỏ bọc thần kinh hoặc dưới dạng những đám tinh bột hoá ở một số cơ quan []. Các rối loạn thận: là những rối loạn cần được quan tâm. Suy thận là biến chứng thường gặp trong 50% các trường hợp ĐUTX mà tác nhân của nó là do protein chuỗi nhẹ. Protein này có trọng lượng phân tử thấp nên xuyên qua màng lọc cầu thận một cách dễ dàng. Sự thay đổi đặc tính lý hoá của nước tiểu sơ cấp ở các ống thận có thể làm cho protein chuỗi nhẹ tủa lại dưới dạng các trụ ưa acid có cấu trúc lá mỏng. Khi tiếp xúc với các trụ này, biểu mô ống thận sẽ trở nên teo và thoái hoá... [][][]. Thoái hoá dạng tinh bột: xảy ra ở khoảng 10-15% trường hợp ĐUTX. Cơ chế chưa rõ ràng, có thể do chuỗi nặng polyme hoá và tủa dưới dạng một chất tinh thể.Thoái hoá dạng tinh bột có thể là nguyên nhân của những biến chứng ở tim hoặc đường tiêu hoá do thâm nhiễm lan toả. Cần phải sinh thiết trực tràng và xương một cách hệ thống khi đã chẩn đoán chính xác bệnh ĐUTX. [] Hậu quả miễn dịch: trong ĐUTX cơ thể tạo ra một lượng Ig cao trong máu nhưng đó là các Ig không bình thường. Những Ig này không có hoạt tính kháng thể để phục vụ cho sự bảo vệ cơ thể. Ngược lại chúng còn gây trở ngại cho việc tổng hợp kháng thể có ích, vì tế bào sinh kháng thể bình thường bị lấn át và sự tiêu thụ gần hết các nguyên liệu để tổng hợp kháng thể bất thường, hậu quả là giảm nghiêm trọng các Ig bình thường dễ gây nhiễm trùng. 9 1.3.2.4. Do bất thường NST Ở một số bệnh nhân ĐUTX có bất thường NST thì tiên lượng thường xấu, đặc biệt trường hợp thiểu bội và có bất thường NST 13. Khi có tổn thương thiểu bội bệnh thường kháng lại các phác đồ điều trị hoá chất thông thường, các tổn thương này có thể đã ngăn cản tương bào ác tính biệt hoá, chết theo chương trình dẫn đến sự tăng sinh và tích tụ trong tuỷ xương và kháng với điều trị. Bất thường NST ở những bệnh nhân đa u tủy xương cũng là một yếu tố để tiên lượng và phần tầng tổn thương.Theo nhiều báo cáo, khi có tổn thương mất NTS 13 bệnh nhân đáp ứng kém không chỉ với hoá chất thông thường mà cả hoá chất liều cao tích cực, những trường hợp này khi chỉ định hoá chất liều cao cũng phải cân nhắc. Tần suất xuất hiện mất NST 13 tăng theo giai đoạn bệnh.Chuyển đoạn 14q32 gặp ở 65-70% bệnh nhân, 4 chuyển đoạn hay gặp và ở giai đoạn sớm là t( 4,14) (p16, q32), t( 11,14) (p13, q32), t( 14, 16) ( q32, q23), t(14,20) ( q32, q11). Trong nhóm chuyển đoạn 14q32, chuyển đoạn t( 4,14) có thời gian sống gắng kể cả khi điều trị phác đồ chuẩn và phác đồ liều cao hoá chất ( thời gian sống trung bình 26-32 tháng). Ngược lại, trường hợp chuyển đoạn t(11,14) tiên lượng tốt hơn sau điều trị hoá chất tích cực có thể đạt thời gian sống tung bình là 50 tháng. Nhóm đa bội có tiên lượng tốt hơn về thời gian sống bao gồm thêm các NST +3, +5, +11, +19, +21 và bất thường cấu trúc hiếm gặp[], [], []. 1.3.2.5. Vai trò của các cytokin trong ĐUTX Các nghiên cứu về cytokin trong ĐUTX cho thấy IL- 4 có tác dụng kích thích lympho B tổng hợp DNA, IL-5 kích thích sự tăng sinh lympho B và IL-6 có vai trò làm cho lympho B biệt hoá thành tương bào. 10 Trong ĐUTX, khi tương bào ác tính xâm lấn tuỷ xương sẽ kết dính vào tế bào đệm kích thích sản xuất ra IL-6. Đồng thời tế bào ác tính trong tuỷ xương sẽ sản xuất ra một số cytokine như IL-1ò, TNFa thúc đẩy sản xuất IL-6 từ tạo cốt bào. IL-6 tham gia vào quá trình kích thích tăng sinh các tương bào ác tính nhưng lại không có tác dụng trong quá trình biệt hoá của các tế bào này, do đó ngăn các tế bào ác tính chết theo chương trình. Mặt khác IL-6 còn thúc đẩy phá huỷ xương thông qua sự ức chế hình thành xương và kích thích tăng sinh huỷ cốt bào. Nồng độ IL-6 tăng ở BN ĐUTX trong giai đoạn tiến triển là một dấu hiệu tiên lượng xấu. Một số các cytokin khác như IL-1ò, TNFa, IL-5, TNFò còn kích thích hoạt hoá huỷ cốt bào gây nên tình trạng tiêu huỷ xương và gãy xương bệnh lý [], [], [], []. 1.4. Triệu chứng bệnh ĐUTX 1.4.1. Biểu hiện ở xương.  Đau hệ thống xương khớp chiếm 60% gồm: + BN thường đau các xương dẹt như đốt sống thắt lưng, xương sườn, xương ức, xương sọ, xương chậu, có khi đau kiểu chèn ép rễ. + Gãy xương : gặp ở 50% các bệnh nhân đa u tuỷ xương, thường là gãy xương dài, xương sườn. + U xương: gặp ở 10% bệnh nhân. + Xơ cứng xương: gặp ở 60% bệnh nhân. + Loãng xương, mềm xương: gặp ở 20% bệnh nhân. + Không phát hiện tổn thương xương: 20% số bệnh nhân.  X quang xương: tổn thương xương do tiêu xương hoặc loãng xương, hình ảnh gãy xương bệnh lý gặp ở 75% BN [], [], []. 11  Tăng canxi máu gặp ở 4,5% BN ĐUTX, là hậu quả của tiêu huỷ xương, có thể thấy có hội chứng tăng canxi máu cấp ở một số BN như đa niệu, chán ăn, rối loạn tâm thần []. 1.4.2. Rối loạn ở máu và cơ quan tạo máu  Thiếu máu gặp ở 80% bệnh nhân đa u tuỷ xương, thường thiếu máu đẳng sắc do các tế bào u tuỷ chèn ép xương bình thường hoặc các yếu tố từ khối u ức chế sinh máu. Tình trạng sản xuất quá nhiều IL- 1,TNFβ, IL- 6 của các tế bào đệm của tuỷ, hoặc các tế bào khối u gây giảm sản xuất Erythropoietin, hoặc giảm tác dụng của các chất này cũng gây nên tình trạng thiếu máu [].  Tỷ lệ hồng cầu lưới thấp phản ánh tình trạng thiếu máu không hồi phục. Có hiện tượng hồng cầu chuỗi tiền do tăng protid máu. Ở giai đoạn đầu có thể giảm hematocrit ( do protein máu tăng kéo nước vào lòng mạch làm hoà loãng máu). Bạch cầu bình thường hoặc giảm, ít khi thấy tương bào ra máu ngoại vi. Tiểu cầu giảm nhẹ ở giai đoạn muộn, có thể do cơ chế miễn dịch hoặc hậu quả của điều trị hoá chất [], [].  Xuất huyết gặp ở 15% BN ĐUTX. Nguyên nhân do thiếu oxi tắc mạch vi quản, giảm tiểu cầu khi có suy tuỷ, rối loạn chức năng ngưng tập tiểu cẩu [].  Tuỷ đồ thường thấy tăng tỷ lệ tương bào trên 10%, có tác giả thấy tăng trên 30%, các tương bào có thể thấy hình thái trưởng thành hoặc ở dạng non chưa biệt hoá hoặc ở dạng trung gian [].  Lâm sàng còn thấy gan to 20%, lách to 5%, hiếm khi thấy hạch to. 1.4.3. Tổn thương thận Trong ĐUTX, suy thận gặp ở khoảng 25% trường hợp, là hậu quả của tăng canxi máu, tăng acid uric máu, lắng đọng dạng bột ở cầu thận, nhiễm trùng tái diễn ở đài bể thận, tình trạng thâm nhiễm tương bào ở thận trong đó lắng chuỗi nhẹ ở thận và tăng canxi máu là nguyên nhân chính gây suy thận. Như 12 đã biết, ĐUTX tăng tổng hợp chuỗi nhẹ vượt quá ngưỡng đào thải của thận, gây tổn thương tế bào ống thận. Mặt khác protein Bence-Jones lắng đọng do thay đổi đặc tính nước tiểu sơ cấp tạo thành trụ có cấu trúc lá mỏng, khi tiếp xúc với trụ này biểu mô ống thận sẽ bị teo, hoại tử, đồng thời trụ còn tắc ống thận gây suy thận cấp [],[]. Tiến hành điện di protein trong nước tiểu để phát hiện tăng gamma globulin, hoặc điện di miễn dịch xác định bất thường giữa chuỗi kappa và lamda ( bình thường tỷ lệ này là 2/1). Định lượng protein chuỗi nhẹ trong nước tiểu 24h là một tiêu chuẩn quan trọng các định giai đoạn. Ure máu tăng trên 14 mmol/l và creatinin máu tăng ở 20% trường hợp trên những bệnh nhân có suy thận và đó là một trong những yếu tố để tiên lượng bệnh []. 1.4.4. Nhiễm trùng Gặp ở hơn 75% bệnh nhân ĐUTX, trong đó 25% là nhiễm trùng tái diễn []. Thường gặp viêm phổi do Streptococus Pneumonia, Staphilococus, Klebsiella pneumonia là thường gặp. Sau phổi là nhiễm trùng tiết niệu ngược dòng do Echerichia coli là chủ yếu. Ngoài ra còn gặp viêm vùng tai mũi họng, nhiễm trùng huyết []. Nguyên nhân gây nhiễm trùng trong ĐUTX là do thiếu hụt các globulin miễn dịch bình thường và tăng globulin bệnh lý gây suy giảm miễn dịch. Ở giai đoạn muộn của bệnh, nhiễm trùng còn có thể do nguyên nhân giảm bạch cầu đoạn trung tính. 1.4.5. Biểu hiện tâm thần thần kinh Gặp ở 20-40% bệnh nhân ĐUTX, do nhiều nguyên nhân gây ra. Tổn thương cột sống gây chèn ép, biểu hiện hội chứng rễ ở 5-10% trường hợp []. 13 Bệnh lý dây thần kinh do lắng đọng chất dạng tinh bột xung quanh dây thần kinh và mạch máu[]. Tình trạng mệt mỏi bất lực, lú lẫn có thể cho tăng canxi máu và tăng độ quánh máu gây ra nhức đầu, mệt mỏi rối loạn thị giác và bệnh lý võng mạc []. 1.4.6. Các rối loạn khác 1.4.6.1. Xét nghiệm sinh hoá máu- nước tiểu Protein máu tăng, có khi tới 120-130g/l Điện di protein máu: + Protein máu: A/G đảo ngược, tăng β2 microglobulin + Protein niệu: tăng protein đơn dòng + Nước tiểu: Ca++ tăng, protein niệu Bence- Jones 1.4.6.2. Xét nghiệm miễn dịch Có kháng thể đơn dòng: IgG, IgA hoặc dây nặng (H), dây nhẹ (L), hoặc kappa (κ), hoặc lamda (λ). Xét nghiệm các dấu ấn màng: CD38+, CD19+, CD20+, CD10+. 1.5. Chẩn đoán 1.5.1. Chẩn đoán xác định Nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được đề ra để chẩn đoán bệnh ĐUTX theo các tác giả khác nhau. Các tiêu chuẩn chủ yếu đều dựa trên ba đặc trưng cơ bản về tế bào, sinh hoá và chụp Xquang xương. Dưới đây là một số tiêu chuẩn thường được áp dụng trên thế giới. 1.5.1.1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995 [] Tiêu chuẩn chính: 14 − Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức. − Các tế bào thuộc dòng tương bào >30% trong tuỷ. − Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu: + IgG > 35g/l hoặc + IgA > 20g/l hoặc − Chuỗi nhẹ > 1g/24h trong nước tiểu. Tiêu chuẩn phụ: − Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ. − Protein M tăng dưới mức trên. − Tổn thương tiêu xương trên Xquang. − Giảm Ig bình thường trong máu ( IgM < 0,5g/l, IgA < 1g/l, IgG < 6 g/l) Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 1 tiêu chuẩn chính + 1 tiêu chuẩn phụ hoặc có ít nhất 3 tiêu chuẩn phụ. 1.5.1.2. Tiêu chuẩn của Longo năm 1998 [] − Các tế bào thuộc dòng tương bào > 10% ở tuỷ xương. − Tổn thương tiêu xương điển hình. − Protein M > 30g/l trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu. Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định. 1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn 1.5.2.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S) Trước năm 1975 có nhiều quan điểm phân chia giai đoạn của bệnh ĐUTX. Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D-S) được dùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển, gồm những chỉ số như hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn theo D-S như phức tạp, khó 15 khăn trong việc ước lượng tổn thương phá huỷ xương, những chỉ số quan sát phụ thuộc với nhau. Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon. Giai đoạn Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon trong ĐUTX Tiêu chuẩn Ước lượng khối u ( tế bào/m2 ) Tất cả các tiêu chuẩn sau: + Hb > 100 g/l + Canxi máu < 12 mg/ dl (< 3 mmol/ l) I + Không có khuyết xương hoặc chỉ có một khối u tương bào. Khối lượng u nhỏ ( < 0,6 x 1012 ) + Các Ig đơn dòng tăng: IgG < 50 g/ l IgA< 30 g/ l + Chuỗi nhẹ niệu < 4g/24h II Giữa I và II Khối lượng u trung bình ( 0,6- 1,2 x 1012 ) Có một hoặc hơn trong các tiêu chuẩn sau: + Hb< 85 g/ l III + Canxi máu > 12 mg/ dl ( > 3 mmol/ l) + Có phá huỷ xương Khối lượng u lớn ( > 1,2 x 1012 ) + Các Ig đơn dòng cao: IgG > 70 g/ l IgA> 50 g/ l  Chuỗi nhẹ niệu > 12 g/ 24h Phân loại giai đoạn theo D-S kết hợp với nồng độ creatinin huyết thanh: 16  Giai đoạn A: creatinin < 177 μmol/ l ( 2 mg/ dl)  Giai đoạn B : creatinin > 177 μmol/ l ( 2 mg/ dl) 1.5.2.2. Phân loại giai đoạn của International Stage System ( ISS - 2005 ) Hiện nay, có một hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thống phân loại quốc tế ISS. Phân loại dựa vào 2 chỉ số microglobulin và albumin huyết thanh. Tuy nhiên phân loại này cũng tồn tại một số hạn chế đó là không đánh giá được sự phát triển của khối u, không phân tầng được nguy cơ , và một số thuốc áp dụng điều trị theo ISS không có hiệu quả. Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn theo International Stage System ( ISS ) Giai đoạn Tiêu chuẩn I Albumin ≥ 35 g/l và β2 microglobulin< 3,5 mg/ l II 3,5 mg/ l < β2 microglobulin <5,5 mg/ l Hoặc β2 microglobulin < 3,5 mg/ l và albumin < 35 g/ l III β2 microglobulin > 5,5 mg/ l 1.5.3. Chẩn đoán phân biệt []  Lao xương: đây là trường hợp dễ nhầm nhất, bệnh có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương bào, nhưng khi có tăng các protein đơn dòng thì các Ig trong giới hạn bình thường hoặc tăng.  Ung thư di căn tuỷ: trường hợp này sinh thiết tuỷ cho kết quả tế bào di căn không phải tương bào.  Hội chứng tăng sinh tuỷ: CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phát đều không có tăng tương bào và protein đơn dòng. 17  Suy tuỷ-rối loạn sinh tuỷ: không có tăng tương bào, không có huyết tương, tuỷ mô hoá (suy tuỷ), tuỷ giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).  Bệnh đại phân tử waldenstrom: là một dạng lymphoma với các tế bào lympho dạng tương bào. Tăng IgM trên 30g/l. Hạch to với các tế bào lympho dạng tương bào.Tăng độ nhớt máu.  Bệnh MGUS (tăng gamma đơn dòng triệu chứng): là một nhóm bệnh có paraprotein trong huyết tương. Không có khuyết xương và protein BenceJones. Tương bào tủy dưới 10%. Ig đơn dòng huyết thanh tăng dưới 20g/l, các Ig khác không giảm. Có thể tăng chuỗi nhẹ. 1.6. Các yếu tố tiên lượng 1.6.1. Các yếu tố tiên lượng theo Durie- Salmon Hệ thống chia giai đoạn của Durie- Salmon được sử dụng hơn 20 năm nay và cho đến nay vẫn được thừa nhận. Phân chia giai đoạn theo D-S dựa trên một loạt các thông số như nồng độ huyết sắc tố, protein M trong máu và nước tiểu, biểu hiện tăng canxi máu và tổn thương xương nên nó cũng bộc lộ những nhược điểm là phụ thuộc vào nhiều thông số do đó việc tiên lượng bệnh gặp nhiều khó khăn. Theo D-S có 4 yếu tố tiên lượng xấu gồm: + Hb< 100g/l + Canxi máu > 3mmol/l + Creatinin ≥ 177 mol/l + Mức độ tổn thương xương( > 1 tổn thương) 18 1.6.2. Các yếu tố tiên lượng theo ISS Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tố liên quan giữa β2M, albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán và tiên lượng bệnh. Năm 1968, Berggard và bearn nhận dạng và phân lập β2M từ nước tiểu. Sau đó người ta biết rằng nó được hình thành từ chuỗi nhẹ của kháng nguyên HLA và có trên bề mặt của tất cả các tế bào có nhân, bao gồm lympho và tương bào. Nồng độ β2M huyết thanh tăng trong một số tình trạng: nhiễm trùng mạn tính, bệnh gan, rối loạn chức năng thận, nhiễm virus cấp. β 2M cũng tăng trong một số bệnh ung thư bao gồm cả bệnh máu ác tính đặc biệt β 2M tăng ở đa số BN ĐUTX. Là loại protein trọng lượng phân tử thấp (12kDal), do đó β2M được lọc qua cầu thận sau đó được tái hấp thu ở ống thận. Bình thường hầu như không có β2M trong nước tiểu. Ở bệnh nhân ĐUTX do tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạn bài tiết β 2M, dẫn tới tăng trong huyết thanh. Như vậy nồng độ β 2M huyết thanh có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đáp ứng với điều trị [], [], []. Giảm albumin ở BN ĐUTX không phải thường xuyên, lượng albumin thấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăng IL6( cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triển của bệnh. Đặc biệt lượng albumin < 29g/l thể hiện bệnh phát triển hoặc ở giai đoạn muộn [], [],[]. Một số yếu tố tiên lượng xấu khác theo giai đoạn ISS như: Tuổi ảnh hưởng tới sự lựa chọn phác đồ điều trị. Đối với bệnh nhân lớn tuổi ≥ 65 không thể chịu đựng liều cao hoá chất, BN không đủ tiêu chuẩn để ghép tế bào gốc) [], [], []. 19 Sự tăng sinh tế bào ác tính plasmo trong tuỷ xương lấn át các dòng tế bào bình thường và ảnh hưởng cảu các yếu tố ức chế sinh máu liên quan tới khối u gây nên tình trạng thiếu máu. Ở giai đoạn muộn thiếu máu ( Hb< 100g/l) còn do rất nhiều nguyên nhân đặc biệt là do suy thận. Đó là yếu tố tiên lượng xấu. Suy thận trong ĐUTX là một trong những yếu tố tiên lượng xấu của bệnh. Có nhiều nguyên nhân gây suy thận được nói đến trong ĐUTX, trong đó lắng đọng protein chuỗi nhẹ ở ống thận gây teo, thoái hoá ống thận và tăng canxi máu gây tổn thương tổ chức kẽ là những nguyên nhân chính gây suy thận. Những tổn thương ống thận này thường đơn độc và lý giải tại sao có hiện tượng suy thận nhưng tiềm tàng, chỉ có thể phát hiện được qua xét nghiệm creatinin máu ( ≥2mg/dl), còn trên lâm sàng triệu chứng thường nghèo nàn []. Số lượng tiểu cầu giảm có thê do sự lấn át của tế bào ác tính hoặc do ảnh hưởng bởi tăng các globulin bệnh lý. Tiểu cầu < 130 G/l là một yếu tố tiên lượng xấu. Thông số tiên lượng nhằm đánh giá mức độ huỷ xương là canxi máu. Lượng canxi máu ≥ 2mg/dl được cho là một yếu tố tiên lượng xấu. Ngoài ra còn có thêm một số yếu tố khác hỗ trợ để xác định bệnh ở giai đoạn tiến triển hay ổn định: chỉ số đánh dấu phóng xạ tương bào, IL-6 huyết thanh, tổn thương nhiễm sắc thể, LDH> 460U/l, ferritin > 300ng/ml, D-S III ( A-B) [], [], []. 20 1.7. Điều trị 1.7.1. Điều trị đặc hiệu Trong bốn thập kỷ qua, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loại thuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX và nhận thấy trong điều trị trong điều trị ĐUTX nên sử dụng phác đồ đa hoá trị liệu [], [], []. Một số phác đồ được sử dụng rộng rãi là VMCP ( Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisolone), VBAP ( Vincristin, BCNU ( Carmustine), Adrimycin và Prenisolone) hoặc VMCP/ VBAP. Đánh giá kể quả lui bệnh dựa trên định lượng protein huyết thanh, điện di protein huyết thanh và định lượng Ig, tính tỷ lệ % tế bào plasmo trong tuỷ. − Lui bệnh hoàn toàn: điện di miễn dịch cố định bình thường liên tục trong 6 tuần. Tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ <5%. Không còn các biểu hiện của khối u tương bào. − Lui bệnh một phần: giảm ≥ 50% đỉnh globulin miễn dịch đơn dòng trong huyết thanh hoặc nước tiểu. Giảm > 50% kích thước khối u tương bào hoặc giảm > 50% tỷ lệ các tế bào dòng plasmo trong tuỷ. − Không đáp ứng : không có các tiêu chuẩn ở trên hoặc bệnh tiến triển. Sau rất nhiều nghiên cứu, các nhà khoa học đã nhận thấy phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ đến mức cao nhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa khả năng tái phát [], [], []. Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi. Việc nghiên cứu ra nhiều nhóm thuốc mới mang đến nhiều hy vọng cho bệnh nhân ĐUTX: thalidomide (1999), bortezomib ( 2003), lenanidomide (2005) [], [], [], []. Bortezomib Velcade) là thuốc ức chế chọn lọc men protease, men có vai trò