Tài liệu Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ rifampicin, isoniazid và pyrazinamid trong huyết tương

1 ĐặT VấN Đề Bệnh lao là bệnh có từ rất lâu, những bằng chứng về căn bệnh này đã được biết từ 5000 năm trước ở Ai-Cập, Trung Quốc và Ên Độ [54], nhưng cho tới thế kỷ XX và những thập kỷ đầu của thế kỷ XXI, bệnh lao vẫn còn hoành hành và tác động mạnh đến tình hình sức khỏe toàn cầu. Trong điều trị bệnh lao hiện nay hóa trị liệu là phương pháp quan trọng nhất để đảm bảo bệnh nhân được điều trị khỏi bệnh và cắt nguồn lây trong cộng đồng. Điểm đặc biệt của hoá trị liệu bệnh lao là thời gian điều trị kéo dài và đa trị liệu vì vậy việc tuân thủ đúng liệu trình điều trị gặp nhiều khó khăn. Số thuốc chống lao không nhiều, trong khi đó các thuốc chống lao mới ra đời vẫn còn rất Ýt và còn đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, khó tiếp cận trong điều kiện Việt Nam. Nh vậy, các thuốc điều trị bệnh lao hiện đã và đang sử dụng tuy không mới nhưng vẫn là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao. Thực tế điều trị bệnh lao cho thấy đa số bệnh nhân lao đáp ứng tốt với phác đồ điều trị chuẩn và thực hiện điều trị có giám sát trực tiếp, nhưng có một số bệnh nhân đáp ứng kém mặc dù phác đồ đúng và tuân thủ điều trị. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy sự khác biệt giữa các cá thể về nồng độ thuốc lao đạt được trong huyết tương mặc dù được uống cùng liều bằng nhau [27], [64], [65]. Những nghiên cứu về thực trạng nồng độ thuốc lao trong huyết tương để điều chỉnh liều điều trị cho từng cá thể là nguyên tắc của hiệu chỉnh liều nhằm mục đích tối ưu hoá điều trị (loại trừ được vi khuẩn, tránh kháng thuốc và tránh được tai biến ngộ độc do quá liều). Isoniazid (INH), Rifampicin (RMP), Pyrazinamid (PZA) là những thuốc chống lao thiết yếu được sử dụng rộng rãi trong hoá trị liệu ngắn ngày tại Việt Nam. Các thuốc này có tác dụng diệt khuẩn và tiệt khuẩn trong tổn 2 thương lao, được sử dụng kết hợp trong giai đoạn tấn công của các phác đồ điều trị. Để điều trị có hiệu quả, nồng độ thuốc trong máu/huyết tương phải đạt nồng độ trong phạm vi điều trị. Khi nồng độ các thuốc chống lao trong máu thấp sẽ dẫn tới nguy cơ đáp ứng điều trị kém, kháng thuốc và tăng khả năng tái phát bệnh lao [46]. Hiệu chỉnh liều điều trị dựa trên nồng độ thuốc là một trong các phương pháp ứng dụng dược động học lâm sàng. Nhằm tối ưu hoá điều trị. Một số nghiên cứu trên thế giới đã ứng dụng hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc ở bệnh nhân lao, đặc biệt là những bệnh nhân đáp ứng kém và lao tái phát. Tại Việt Nam, cho tới nay vẫn còn Ýt đề tài nghiên cứu về nồng độ thuốc trong huyết tương nói chung và thuốc chống lao nói riêng cũng như hiệu chỉnh liều. Những vấn đề đề cập trên đây chính là lý do chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu khảo sát và hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi” nhằm các mục tiêu sau: 1. Khảo sát nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương bệnh nhân lao phổi ở thời điểm 2h sau uống thuốc và mét số yếu tố liên quan 2. Bước đầu áp dông hiệu chỉnh nồng độ Rifampicin, Isoniazid và Pyrazinamid trong huyết tương. 3 Chương 1 TổNG QUAN 1.1. TìNH HìNH BệNH LAO THế GIớI Và VIệT NAM 1.1.1. Tình hình bệnh lao trên thế giới Bệnh lao hiện nay vẫn là một vấn đề lớn của toàn cầu. Hậu quả của bệnh lao đối với xã hội rất lớn. Có đến 1/3 dân số thế giới nhiễm lao tức là khoảng hơn 2 tỷ người nhiễm lao. 2,5% gánh nặng bệnh tật toàn thế giới là do bệnh lao. Tử vong do bệnh lao đứng hàng thứ 7 trong các nguyên nhân gây tử vong trên toàn thế giới và là nguyên nhân tử vong hàng đầu cho phụ nữ trẻ (hơn 1/2 nguyên nhân tử vong ở phụ nữ là do bệnh lao) [54]. Hàng năm có khoảng 8-9 triệu bệnh nhân lao mới được phát hiện và khoảng 3 triệu bệnh nhân lao tử vong [78]. Theo báo cáo của WHO năm 2007 [79] số mắc lao vẫn tăng, tuy nhiên tốc độ tăng có giảm; sè ca tử vong 4.400/ngày. Mặc dù, có rất nhiều nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao và tỷ lệ mắc và tử vong do lao trên toàn thế giới đã có dấu hiệu bình ổn, nhưng các chuyên gia cho rằng phải qua năm 2020 gánh nặng bệnh lao mới giảm. Hiện nay, trên toàn cầu cứ 1 giây có thêm 1 người nhiễm lao và cứ 15 giây có 1 người bị chết vì lao. Phần lớn người mắc lao ở tuổi lao động (chiếm đến75% tổng số người mắc lao). Khoảng 95% bệnh nhân lao và 99% những trường hợp tử vong do lao thuộc về các nước đang phát triển. Gánh nặng lao lớn nhất là ở vùng phụ cận Saharan thuộc châu Phi và vùng Đông Nam Á [54]. Ở các nước phát triển, 50 năm vừa qua, phạm vi tác động của bệnh lao đã đang được thu hẹp lại. Tỷ lệ mắc lao 25/100.000 dân ở hầu hết các nước ở Đông Âu, và dưới 10/100.000 dân ở các nước như Mỹ, Canada, và Australia. Tuy vậy tỷ lệ 4 mắc lao thấp trên không ổn định vì hiện tượng lây truyền bệnh do di dân [78] . Tần suất mắc bệnh lao gia tăng do các nguyên nhân chính là: đại dịch HIV, tỷ lệ phát hiện bệnh lao thấp, nhiều bệnh nhân không được điều trị ở các nước có thu nhập thấp, thêm vào đó là hiện tượng lao đa kháng thuốc gia tăng (do điều trị không đủ hoặc không được điều trị), thiếu trang thiết bị chẩn đoán và điều trị bệnh nhân lao kháng đa thuốc và siêu kháng thuốc, tình hình bệnh nhân siêu kháng thuốc vẫn chưa được xác định trên toàn cầu, lan truyền bệnh lao bởi sự di dân từ các nước nghèo sang các nước giàu. Ngoài ra, bệnh lao cũng được bùng phát bởi các yếu tố khác như đói nghèo, các đại dịch lớn trong các quốc gia và sự bất ổn về chính trị [6], [78]. Trước những thách thức của tình hình dịch tễ bệnh lao và đảm bảo thành công của công tác phòng chống lao trong giai đoạn này, ngày 22/06/2007, WHO đã kêu gọi triển khai chương trình hành động mang tính toàn cầu mang tên “The Global MDR-TB and XDR-TB Response Plan 2007-2008” (kế hoạch toàn cầu phòng chống bệnh lao đa kháng thuốc và kháng đa thuốc cực mạnh giai đoạn 2007-2008) [11], [79]. 1.1.2. Tình hình bệnh lao Tại Việt Nam Bệnh lao ở nước ta hiện nay vẫn là một trong các bệnh nhiễm trùng phổ biến. Theo đánh giá của WHO (2008), Việt Nam đứng thứ 12 trong 22 nước có tình trạng bệnh lao trầm trọng nhất thế giới và là một trong 10 nước có gánh nặng bệnh lao cao nhất châu Á [80]. Trong khu vực tây Thái Bình Dương, Việt Nam đứng thứ 3 sau Trung Quốc và Philipin về số bệnh nhân lao lưu hành cũng như số bệnh nhân lao mới xuất hiện hàng năm, đồng thời là một trong những nước có tỷ lệ lao kháng thuốc cao nhất trên thế giới (32,5%). 5 Theo ước tính của WHO năm 2007 [79], tỷ lệ mắc lao ở Việt Nam là 235/100.000 dân, tỷ lệ tử vong là 23/100.000 dân, tỷ lệ nhiễm lao là 40,00%. Giai đoạn 1996-2000 toàn quốc có 418.788 bệnh nhân lao, trong đó có 25.937 là bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị. Giai đoạn 5 năm tiếp theo 2001-2005 số lượng bệnh nhân lao tăng đến 475.734 người, trong đó bệnh nhân lao tái phát, lao thất bại và lao điều trị lại sau bỏ trị là 33.070 người [6]. Năm 1995, Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị lao bằng hoá trị liệu ngắn ngày có giám sát trực tiếp (DOTS). Giai đoạn 2001-2003, chương trình chống lao Việt Nam đã được triển khai hầu hết tại các xã, huyện và dân số cả nước đã được bảo vệ bởi DOTS. Việt Nam là nước đầu tiên ở châu Á đạt được mục tiêu do WHO đề ra về công tác chống lao năm 1996. Ngày thế giới phòng chống lao 23/3/2004, Việt Nam là 1 trong 6 nước trên toàn thế giới (đồng thời là nước duy nhất trong sè 22 quốc gia có gánh nặng bệnh lao cao) được nhận giải thưởng của WHO về thành tích đã đạt được mục tiêu do WHO đề ra và kết quả trong công tác chống lao có tính bền vững trên 4 năm [8]. Chính phủ, Bé Y tế và Chương trình chống lao quốc gia Việt Nam đã và đang hết sức nỗ lực trong công tác phòng chống bệnh lao. Tuy nhiên, những thách thức to lớn vẫn đang đặt ra với chương trình chống lao quốc gia Việt Nam. Những khó khăn thách thức đó là: tình hình dịch tễ bệnh lao vẫn duy trì ở mức cao; sù gia tăng tỷ lệ bệnh nhân lao tái phát, lao kháng thuốc; đồng nhiễm Lao/HIV (là mét trong những nguyên nhân làm cho tình hình dịch tễ bệnh lao tại nước ta không giảm mặc dù tỷ lệ phát hiện và tỷ lệ điều trị khỏi cao); bệnh lao trong nhà tù; phối hợp y tế công- tư trong công tác phòng chống lao (chỉ đạo, quản lý về chuyên môn không đáp ứng kịp với sự phát 6 triển mạnh của hệ thống y tế tư nhân); những khó khăn trong việc tiếp cận dịch vụ chăm sóc sức khỏe trong chiến lược DOTS đối với người dân tộc thiểu số, vùng sâu vùng xa, dân nghèo thành thị và các đối tượng đăc biệt tại các trại giam, các trung tâm cai nghiện. 7 1.2. HOá TRị LIệU BệNH LAO. Hoá trị liệu là vũ khí quan trọng nhất để điều trị bệnh lao. Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở vi khuẩn học và dược lý học. 1.2.1. Cơ sở vi khuẩn học 1.2.1.1. Đặc điểm của vi khuẩn lao Vi khuẩn lao được Robert Koch tìm ra năm 1882, vì vậy còn được gọi là Bacilie de Koch (viết tắt là BK). Nguyên nhân chính gây bệnh lao ở người bao gồm vi khuẩn thuộc họ Mycobacteria, đó là vi khuẩn lao người (Mycobacterium tuberculosis), vi khuẩn lao bò (M.bovis) và vi khuẩn lao chim (M.avium). Cũng thuộc họ này còn có những vi khuẩn lao không điển hình như M.kansasii, M.fortuitum, M.avium complex thường gây bệnh lao ở những người bị suy giảm miễn dịch đặc biệt là người nhiễm HIV [55], [19]. Những vi khuẩn thuộc họ này là những vi khuẩn phát triển và sinh sản chậm (thời gian phân chia khoảng 24h, trong khi các vi khuẩn khác là 20-40 phót), thường 1-2 tháng mới tạo được khuÈn lạc trên môi trường. Vi khuẩn lao là những vi khuẩn ái khí. Điều kiện lý tưởng cho sự phát triển của chúng là pH 7,4 và áp lực oxy 110-140 mmHg [5], [46]. Phác đồ điều trị bệnh lao dựa trên cơ sở hiểu biết về vi khuẩn học. Điều trị bệnh lao bằng phối hợp nhiều loại thuốc (để diệt số lượng lớn vi khuẩn lao phát triển nhanh trong mô tổn thương của người bệnh và ngăn chặn đột biến kháng thuốc tự nhiên). Điều trị bệnh lao phải kéo dài (nhằm tiêu diệt những quần thể vi khuẩn khác nhau tránh tái phát). 1.2.1.2. Các quần thể vi khuẩn lao Các quần thể vi khuẩn lao được phân loại dựa trên sự khác biệt của môi trường mà vi khuẩn lao tồn tại và đặc điểm phân chia. Theo JA. Caminero (2004) [41] vi khuẩn lao bao gồm 4 quần thể sau: 8 a. Quần thể vi khuẩn ngoại bào Quần thể vi khuẩn ngoại bào chuyển hoá tích cực và phát triển nhanh có số lượng vi khuẩn 107-109, quần thể này là quần thể nổi bật nhất về số lượng vi khuẩn lao. Thành hang lao là nơi có nồng độ oxy và pH lý tưởng cho quần thể này phát triển. Các vi khuẩn được bài tiết ra ngoài (bằng ho khạc) và được phát hiện qua xét nghiệm đờm. Đây là những vi khuẩn nằm ngoài tế bào, là căn nguyên thất bại điều trị cũng như trở thành kháng thuốc nếu chúng không được tiêu diệt nhanh và cùng lúc. Thuốc chống lao có tác dụng tốt nhất với quần thể này là INH, tiếp theo là SM (streptomycin) và RMP [41]. b. Quần thể vi khuẩn nội bào Quần thể vi khuẩn nội bào có số lượng vi khuẩn 103-105. Sự phát triển của quần thể vi khuẩn này bị ức chế bởi môi trường acid, trong phagolyosome của đại thực bào hoặc trong vùng viêm hoại tử của thành hang lao. Sù thiếu oxy trong mô hoại tử cũng góp phần ức chế vi khuẩn phát triển. Chính vì vậy các vi khuẩn này chuyển hoá rất kém và Ýt bị tiêu diệt bởi các thuốc lao hiện nay. Quần thể vi khuẩn này đóng vai trò quan trọng chính trong lao tái phát. Thuốc có khả năng tác dụng mạnh nhất với quần thể vi khuẩn này là PZA. c. Quần thể vi khuẩn phân chia không thường xuyên. Quần thể này thường nằm trong môi trường bã đậu có pH trung tính với số lượng vi khuẩn 103-105. Vi khuẩn thuộc quần thể này có thời gian phân chia ngắn vài giờ khi có điều kiện thuận lợi xen kẽ các thời gian không phân chia dài. Các thuốc lao chỉ tác động được vào giai đoạn phân chia. Vì vậy trong cả liệu trình điều trị có thể vi khuẩn hoàn toàn không phân chia và như vậy thì thuốc chống lao hoàn toàn không tác động vào quần thể vi khuẩn này. Cùng 9 với quần thể vi khuẩn bị ức chế bởi môi trường acid đây cũng là quần thể chính trong tái phát lao sau điều trị. Thuốc tác dụng tốt với quần thể này là RMP. 10 d. Quần thể vi khuẩn ngủ kéo dài Quần thể vi khuẩn này nằm trong tổ chức vôi, xơ, chuyển hoá rất yếu nên không có thuốc nào có hiệu lực với chúng. Cơ chế đề kháng của vật chủ có thể có tác dụng khống chế quần thể này. Có giả thuyết cho rằng quần thể vi khuẩn này đóng vai trò chủ yếu trong tái hoạt động bệnh lao ở người suy giảm miễn dịch [41], [35]. 1.2.1.3. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao. Vi khuẩn lao có khả năng kháng thuốc cao. Sù kháng thuốc của vi khuẩn lao do nhiều nguyên nhân, các nguyên nhân có mối liên quan và phối hợp với nhau. Một số nguyên nhân chính gây kháng thuốc liên quan đến điều trị bệnh lao như sau: - Điều trị bệnh lao không đúng. Khi điều trị bệnh lao bằng đơn trị liệu thì những vi khuẩn đột biến kháng thuốc sẽ không bị tiêu diệt, vì vậy cần phối hợp thuốc chống lao để điều trị. Phác đồ điều trị không phù hợp sẽ dễ dàng làm xuất hiện những chủng vi khuẩn kháng thuốc. Liều thuốc điều trị không đủ cũng không thể diệt được hết vi khuẩn và những vi khuẩn đã tiếp xúc với thuốc sẽ có đột biến và tự điều chỉnh để thích nghi với thuốc. NÕu tình trạng này xảy ra, sự kháng thuốc xuất hiện và khi đó ngay cả nồng độ thuốc hiệu chỉnh cao hơn cũng không diệt được những vi khuẩn này. - Không tuân thủ điều trị. Bệnh nhân không dùng thuốc đều đặn hay tự bỏ trị khi các triệu chứng bệnh lao đã hết sẽ làm cho các vi khuẩn thuộc quần thể nằm trong tế bào bị acid ức chế và những vi khuẩn phân chia không thường xuyên chưa bị tiêu diệt sẽ trở nên kháng thuốc. Vì vậy việc theo dõi tuân thủ điều trị là vô cùng quan trọng. - Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh nhân. Những bệnh nhân lao có HIV sự hấp thu thuốc chống lao vào máu kém hơn nhiều so với những bệnh nhân lao 11 không có HIV. Ngoài ra, những bệnh nhân lao có HIV còn có nguy cơ xảy ra tương tác thuốc do phải sử dụng các thuốc kháng vi rót đồng thời với các thuốc chống lao. Những bệnh nhân có bệnh về rối loạn tiêu hóa cũng làm giảm khả năng hấp thu thuốc lao. Một số bệnh nhân lao có các bệnh mạn tính kết hợp phải dùng thuốc điều trị khác như bệnh nhân viêm loét dạ dầy tá tràng, đái tháo đường, viêm khớp dạng thấp cũng làm giảm khả năng hấp thu thuốc chống lao và tương tác thuốc có thể xảy ra gây ra tình trạng kháng thuốc. Bệnh nhân lao có tổn thương lớn, nhiều tổn thương xơ và hang, khả năng máu tới nuôi dưỡng vùng tổn thương kém do vậy nồng độ thuốc lao tập trung ở mô thấp, cũng tạo điều kiện thuận lợi gia tăng khả năng kháng thuốc của vi khuẩn. - Cơ địa bệnh nhân. Khi sử dụng thuốc lao đường uống, khả năng hấp thu thuốc chống lao khác nhau rất nhiều giữa các cá thể. Có những bệnh nhân khả năng hấp thu thuốc lao uống từ đường tiêu hóa vào máu rất kém, vì vậy mặc dù những bệnh nhân này đã được uống thuốc đủ liều lượng nhưng nồng độ thuốc trong máu và trong mô bệnh không đạt nồng độ điều trị, như vậy giống như trường hợp dùng thuốc không đủ liều và nguy cơ kháng thuốc xảy ra. Ngoài ra, có những trường hợp bệnh nhân không dung nạp được thuốc lao do tác dụng không mong muốn của thuốc, do đó phải dùng các loại thuốc khác thay thế, vì vậy không sử dụng được những thuốc tối ưu nên nguy cơ kháng thuốc dễ xảy ra. - Chất lượng thuốc chống lao kém. Khi chất lượng thuốc chống lao kém, cung cấp thuốc lao không đủ và quản lý thuốc lao kém, đồng nghĩa với việc khó đảm bảo đủ nồng độ thuốc lao trong máu, và việc xuất hiện kháng thuốc là khó tránh khỏi. 12 Tuy rằng, nhiều thập kỷ qua việc sử dụng thuốc lao trong điều trị đã chữa khỏi bệnh cho đa số bệnh nhân lao. Nhưng việc sử dụng thuốc lao không đúng đã dẫn tới xuất hiện nhiều bệnh nhân lao đa kháng thuốc ở nhiều vùng trên thế giới và lao kháng thuốc đã trở thành vấn đề lớn toàn cầu. Đõy chính là thách thức lớn đối với công tác chống lao hiện nay. Việc điều trị một trường hợp lao đa kháng thuốc tốn kém về tiền của, thời gian và công sức hơn nhiều lần so với trường hợp lao không kháng thuốc. 1.2.2. Cơ sở dược lý học của điều trị bệnh lao 1.2.2.1. Tác dụng và ưu thế trên từng quần thể vi khuẩn của thuốc Mỗi thuốc chống lao có đích tác dụng trên vi khuẩn cũng như có ưu thế khác nhau trên từng quần thể vi khuẩn. Đó là cơ sở phối hợp các thuốc chống lao và lựa chọn các thuốc trong phác đồ điều trị [4], [10]. Tốc độ tiêu diệt vi khuẩn trong những ngày đầu điều trị được gọi là tác dụng diệt khuẩn sớm của thuốc (EBA- early bactericidal activity), thời gian để tiêu diệt hết những vi khuẩn còn lại là tác dụng tiệt khuẩn của thuốc (SAsterilizing activity). INH có EBA mạnh nhất [19], [53] và có vai trò quan trọng nhất làm giảm số lượng vi khuẩn trong đờm, trong 2 ngày đầu tiên điều trị, 95% số lượng vi khuẩn lao bị INH tiêu diệt. So sánh với các thuốc lao khác khi sử dụng đơn độc, EBA của INH lớn nhất và không có sự khác biệt về EBA giữa sử dụng INH đơn độc và sử dông INH phối hợp với các thuốc chống lao khác trong 2 ngày điều trị tấn công đầu tiên. Những ngày điều trị sau EBA giảm đi và sau 14 ngày thì tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt bởi INH không lớn hơn so với RMP và PZA. INH là thuốc có phạm vi điều trị rộng (tỉ lệ giữa liều điều trị thông thường với liều điều trị thấp nhất có tác dụng diệt khuẩn là 16). 13 RMP có EBA thấp hơn INH nhưng có vai trò chủ yếu tiêu diệt những vi khuẩn chuyển hoá chậm hơn. RMP là thuốc có phạm vi điều trị hẹp (tỉ lệ là 4) và có sự giao động lớn giữa các cá thể về nồng độ hấp thu vào máu. PZA có EBA ở mức trung bình nhưng có tác dụng tiệt khuẩn cao với những vi khuẩn trong đại thực bào và môi trường mô viêm có pH thấp. 14 1.2.2.2. Tác dụng hậu kháng sinh Tác dụng hậu kháng sinh (PAE-post antibiotic effects) là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi ngừng tiếp xúc của vi khuẩn với kháng sinh [40]. Thuốc có PAE kéo dài cho phép kéo dài khoảng cách dùng thuốc nhưng không mất đi hiệu lực điều trị. PAE là tham số dược lực học chính thức giúp cho việc tính toán khoảng đưa liều tối ưu của một thuốc chống lao. Việc phối hợp các thuốc chống lao làm tăng PAE so với sử dụng thuốc chống lao đơn độc (cơ chế này chưa được biết rõ). 1.2.3. Phác đồ và liều điều trị lao hiện nay Các phác đồ chính điều trị lao hiện được áp dụng ở Việt Nam [4], [8], [15], [29] • Lao phổi mới ở người lớn: 2SRHZ/6HE. • Lao phổi tái phát, lao phổi mạn tính và thể lao nặng: 2SRHZE/ 1RHZE/ 5(RHE)3 [32]. - Lao mới: bệnh nhân chưa được điều trị lao bao giờ hoặc đã điều trị chưa được 1 tháng. - Lao phổi tái trị là những bệnh nhân đã được chẩn đoán mắc lao trước đây, được điều trị (đủ hoặc chưa đủ thời gian) với kết quả triệu chứng đã hết hoặc thuyên giảm trong 1 tháng hoặc hơn. Bệnh nhân quay trở lại với triệu chứng lâm sàng và (hoặc) xét nghiệm (ví dô AFB dương tính) của một bệnh đang tiến triển [22]. Lao tái trị bao gồm + ĐiÒu trị lại sau bá trị: bệnh nhân không dùng thuốc 2 tháng trong quá trình điÒu trị, nay quay laị điÒu trị với AFB (+) trong đờm. + Tái phát: bệnh nhân được điÒu trị lao đủ thời gian, được thầy thuốc xác định khỏi bệnh hoặc hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại. 15 + Thất bại: bệnh nhân có AFB (+) trong đờm sau điều trị thuốc lao 5 tháng. - Lao mạn tính: bệnh nhân có xét nghiệm đờm dương tính hoặc trở nên dương tính sau khi đã được điều trị lại đầy đủ thời gian bằng công thức tái trị và có giám sát trực tiếp . - Thể lao nặng: lao kê, lao màng não, lao màng tim, lao nhiều bộ phận. Liều lượng các thuốc chống lao tính theo cân nặng bệnh nhân ở Bảng 1.1 (theo quy định của CTCLQG) [29]. Bảng 1.1: Liều điều trị thuốc lao theo quy định chương trình chống lao quốc gia. Liều lượng mg/kg cân nặng Liều hàng ngày Liều cách quãng 15-20 25-35 4-6 10 20-30 30-40 8-12 8-12 15 15 Thuốc chống lao EMB INH PZA RMP SM (EMB Ethambutol) 1.3. KếT QUả PHáT HIệN Và ĐIềU TRị BệNH NHÂN LAO PHổI AFB (+) TRONG NHữNG NĂM GầN ĐÂY ở VIệT NAM 1.3.1. KÕt quả phát hiện bệnh lao năm 2005, 2006 và 2007 Kết quả phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007 theo báo cáo tổng kết của CTCLQG [8], [9], [10], [11], [12] ở Bảng 1.2 Bảng 1.2: Tình hình phát hiện bệnh nhân lao 9 tháng đầu năm 2005, 2006 và 2007 9 tháng đầu năm 2005 2006 Lao phổi AFB (+) Mới 42.88 5 43.65 302 Lao phổi AFB(-) 12.625 Lao ngoài phổi 12.768 73.924 295 12.577 13.588 75.596 Tái phát Thất bại ĐTLSBT 4.890 427 5.058 428 Tổng cộng 16 0 41.90 7 2007 5.199 470 253 13.406 14.323 75.558 (ĐTLSBT: điều trị lại sau bỏ trị) Tình hình dịch tễ lao phổi, so sánh 9 tháng đầu các năm 2005, 2006 và 2007 tại Việt Nam chưa có xu hướng giảm. Đặc biệt số ca bệnh lao phổi AFB (+) tái phát và thất bại tăng 1.3.2. KÕt quả điều trị bệnh lao năm 2005, 2006 Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm theo báo cáo tổng kết của CTCLQG [8], [9], [10], [11] ở Bảng 1.3. Bảng 1.3: Kết quả điều trị bệnh lao 9 tháng đầu năm 2005 và 2006 Sè BN Năm 2005 2006 Kết quả điều trị Khái Chết Thất bại Sè đánh giá 47680 42548 1717 673 Bn % Sè 100 48706 89,24 43296 3,60 1783 1,41 678 Bn % 100 88,89 3,66 1,39 Tổng sè ca bệnh lao thất bại và tử vong trong 9 tháng đầu năm 2006 tăng hơn so với 9 tháng cùng kỳ năm 2005. 1.4. DƯợC Lý HọC MộT Số THUốC CHốNG LAO CHíNH 1.4.1. Rifampicin (RMP, R) 1.4.1.1. Dược lực học RMP là kháng sinh bán tổng hợp, dẫn chất của Rifamycin B. RMP dạng bột tinh thể có màu nâu đỏ, Ýt tan trong nước, dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và ánh sáng [3]. 17 Tác dông: RMP có hoạt tính với các Mycobacteria: M. tuberculosis, M.leprae, M. avium, M. bovisa. RMP có tác dụng với các vi khuẩn nội bào và ngoại bào, đặc biệt có tác dụng với vi khuẩn lao phát triển chậm (sè lượng vi khuẩn trong quần thể từ 103-105). Nồng độ ức chế tối thiểu đối với M.tuberculosis tùy thuộc vào môi trường nuôi cấy và tùy từng tài liệu công bố (thường từ 0,005- 2 µg/ml) [4], [13], [31]. Đối với các Mycobacteria khác cần có MIC cao hơn nh M. avium khoảng 4 µg/ml. RMP còn là 1 kháng sinh phổ rộng, có tác dụng tốt đối với vi khuẩn gram dương nh S.aureus, B.anthracis và gram âm nh N.meningitidis, H.influenza. Cơ chế tác dụng: RMP ức chế hoạt tính enzym tổng hợp mRNA phụ thuộc DNA (DNA- dependent RNA polymerase) của Mycobacteria và các vi khuẩn khác bằng cách tạo phức bền vững thuốc enzym. Vị trí tác động chính là tiểu đơn vị β của RNA- polymerase. Tác dụng của RMP đối với các vi khuẩn đang phân chia là chủ yếu, ngoài ra thuốc còn tác dụng với các vi khuẩn ở trạng thái không chuyển hóa [3]. 4.1.1.2. Dược động học RMP hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ thuốc trong huyết tương có sự giao động rất lớn giữa các cá thể [62] và khác nhau giữa các tài liệu công bố, khi uống liều 600 mg sau 2- 4 giờ đạt Cmax huyết tương 7-9 µg/ml [13], 7-10 µg/ml [56], 4-32 µg/ml [78]. RMP liên kết với protein huyết tương với tỷ lệ 80-94% [3], [13]. Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, khuếch tán vào dịch màng phổi, dịch não tủy khi bị viêm. Thuốc vào cả nhau thai và sữa mẹ. Nồng độ thuốc trong thành hang lao, nhu mô phổi và thận cao hơn so với huyết tương, nồng 18 độ thuốc trong màng phổi và xương thấp hơn huyết tương. Khả năng thấm vào dịch não tủy, dịch màng phổi và chất bã đậu chỉ đạt tối đa 20% so với trong huyết tương [2]. RMP chuyển hóa ở gan, thuốc bị khử acetyl thành chất chuyển hóa có hoạt tính 25-O-desacetyl- rifampicin và các chất chuyển hóa khác không còn hoạt tính như rifampin quinon, desacetyl rifampin quinon và 3 formyl- rifampin. RMP thải trừ qua mật (chu kỳ gan- ruột) và nước tiểu là chủ yếu. Ngoài ra, thuốc còn thải trừ qua nước bọt, đờm và nước mắt. Thời gian bán huỷ của RMP là 3- 5giê sau uống liều đầu, khi uống lặp lại là 2- 3giê . Thời gian bán huỷ kéo dài ở người suy gan [3], [13]. 1.4.2. Isoniazid (INH, H) INH là dẫn xuất của acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn vừa có tác dụng diệt khuẩn. Nồng độ ức chế tối thiểu đối với trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 g/ml. Khi nồng độ cao trên 500 g/ml, thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi khuẩn khác. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn cả trong và ngoài tế bào, kể cả trong môi trường nuôi cấy [3], [ 4], [13]. 1.4.2.1. Dược lực học INH đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao nhưng cơ chế tác dụng của thuốc còn vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc thành của trực khuẩn lao. INH có tác dụng ức chế tổng hợp acid mycolic dần dần làm giảm số lượng lipit của màng vi khuẩn, vi khuẩn không phát triển được. Acid mycolic chỉ có ở Mycobacteria, do vậy 19 thuốc chỉ có tác dụng trên nhóm trực khuẩn này. Ngoài ra, một số tác giả khác còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá của trực khuẩn lao: rối loạn chuyển hoá protein, acid nucleic, carbon hydrat, lipid của vi khuẩn. INH là thuốc chống lao có tác dụng nhanh và mạnh nhất với quần thể vi khuẩn lao chuyển hoá tích cực và phát triển nhanh. 20 1.4.2.2. Dược động học INH được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Thời gian sau uống liều 300 mg nồng độ tối đa trong huyết tương đạt tới 3-8 g/ml [2], [3], [13]. Thức ăn và các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc. INH khuếch tán nhanh vào các tế bào, dịch màng phổi, dịch cổ trướng và nước não tuỷ. Nồng độ INH trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu. Thuốc được chuyển hoá ở gan nhờ phản ứng acetyl hoá của INH thông qua acetyltransferase có tính di truyền. Ở người có hoạt tính enzym mạnh, thời gian bán thải của thuốc khoảng 1h, người có hoạt tính enzym yếu thời gian bán thải của thuốc khoảng 3h. Thận là cơ quan thải trừ chủ yếu của INH. Sau dùng 24h, INH thải trừ khoảng 75-95% dưới dạng đã chuyển hoá. Thời gian bán thải của thuốc là 0,75-4,5h, tùy thuộc vào người có phản ứng Acetyl hoá nhanh hay chậm, ở người acetyl hóa nhanh là 0,75-1,8h; acetyl hoá chậm là 2-4,5h. Người suy giảm chức năng gan, suy thận nặng thời gian bán thải chậm hơn. Tác dụng không mong muốn: • Mệt mái, chán ăn • Viêm dây thần kinh ngoại vi • Rối loạn tiêu hoá • Vàng da, viêm gan và hoại tử tế bào gan 1.4.3. Pyrazinamid (PZA, Z), [3], [13], [ 15] 1.4.3.1. Dược lực học PZA có tác dụng diệt trực khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis nhưng không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác. Cơ