Tài liệu Nghiên cứu kết quả của hydroxychloroquin trong điều trị thoái hóa khớp gối nguyên phát

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thoái hóa khớp là tổn thương của toàn bộ khớp, bao gồm tổn thương sụn là chủ yếu, kèm theo tổn thương xương dưới sụn, dây chằng, các cơ cạnh khớp và màng hoạt dịch. Bệnh đặc trưng bởi các rối loạn về cấu trúc và chức năng của một hoặc nhiều khớp (và cột sống). Tổn thương diễn biến chậm tại sụn kèm theo các biến đổi hình thái, biểu hiện bởi hiện tượng hẹp khe khớp, tân tạo xương (gai xương) và xơ xương dưới sụn [1]. Thoái hóa khớp là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh về khớp, tỷ lệ bệnh rất cao, tuổi và tình trạng chịu áp lực quá tải kéo dài liên quan chặt chẽ đến tình trạng thoái hóa khớp. Hiện nay, tuổi thọ trung bình và tỷ lệ béo phì tăng là yếu tố nguy cơ chính làm cho tỷ lệ thoái hóa khớp đang tăng lên. Khớp gối là khớp chịu lực và có chức năng vận động cơ học nhiều nên thoái hóa khớp gối rất thường gặp. Biểu hiện lâm sàng của bệnh là đau và hạn chế vận động gây ảnh hưởng đến sinh hoạt của người bệnh, nên ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và gây tổn hại về kinh tế. Tại Mỹ, hơn 80% người trên 55 tuổi có biểu hiện thoái hóa khớp trên X-quang, trong đó 10- 20% số người có hạn chế vận động tại khớp tổn thương [2]. Khoảng 21 triệu người mắc thoái hóa khớp hàng năm, khoảng 100.000 bệnh nhân ở Mỹ không thể đi lại được do bệnh nặng. Chi phí cho điều trị 1 bệnh nhân thoái hóa khớp bằng thuốc lên tới 141,98 đô la Mỹ trong 30 ngày. Ở Pháp, bệnh thoái hóa khớp chiếm khoảng 28,6% trong số các bệnh xương khớp, ước khoảng 3,4 triệu người điều trị thoái hóa khớp mỗi năm. Ở Việt Nam, theo thống kê tổng số bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991- 2000, tỷ lệ thoái hóa khớp chiếm 4,66% [1]; Theo điều tra ở phía Bắc Việt Nam năm 2002, bệnh thoái hóa khớp chiếm tỷ lệ cao nhất, ở nông thôn là 5,7% và ở thành thị là 4,1%. Điều tra 2119 người ở thành thị trên 16 tuổi thấy tỷ lệ có biểu hiện đau xương khớp là 14,9%, trong đó đau khớp gối chiếm tỷ lệ cao nhất (18,2%) [3]. Theo nghiên cứu của phân khoa xương khớp Bệnh viện Đại học Y - Dược thành phố Hồ Chí 2 Minh cho thấy thoái hóa khớp rất phổ biến, gặp trong khoảng 20% dân số độ tuổi 40 -50, có tới 50% dân số bắt đầu từ 40 tuổi trở lên có hình ảnh thoái hóa khớp trên X-quang, nhưng chỉ một nửa trong số này có triệu chứng lâm sàng ở khớp, trong đó 75% là ở khớp gối [4]. Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân thoái hóa khớp là làm chậm quá trình hủy hoại khớp, nhất là ngăn sự thoái hoá sụn khớp và giảm đau, duy trì khả năng vận động, tối thiểu hoá sự tàn phế và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh. Hiện nay, điều trị thoái hóa khớp gối gồm các biện pháp nội khoa (dùng thuốc, không dùng thuốc), điều trị ngoại khoa. Thuốc Hydroxychloroquin có tác dụng hiệu quả trong điều trị một số bệnh về khớp như: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì toàn thể. Voulteenaho và cộng sự tìm ra rằng Hydroxychloroquin ức chế tế bào T tiết cytokin, giảm nồng độ metalloprotease trong thoái hóa sụn khớp và kết luận rằng thuốc này có hiệu quả trong điều trị thoái hóa khớp [5]. Năm 1995, Bryant nghiên cứu tác dụng của Hydroxychloroquin trong điều trị thoái hóa khớp bàn ngón tay thấy đạt hiệu quả hài lòng ở bệnh nhân[6]. Gianantonio Saviola so sánh hiệu quả của Clodronate với Hydroxychloroquin điều trị thoái hóa khớp bàn tay và kết luận Hydroxychloroquin có thể hiệu quả trong điều trị thoái hóa khớp [7]. Năm 2013 Mohammadhassan Jokar nghiên cứu hiệu quả của Hydroxychloroquin trong điều trị thoái hóa khớp gối giai đoạn II hoặc III theo tiêu chuẩn của Kellgren và Lawrence, và chỉ ra Hydroxychloroquin cải thiện đáng kể về triệu chứng đối với bệnh nhân [8]. Hiện nay, nghiên cứu về thuốc Hydroxychloroquin trong điều trị thoái hóa khớp nói chung và thoái hóa khớp gối nói riêng ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Nghiên cứu kết quả của Hydroxychloroquin trong điều trị thoái hóa khớp gối nguyên phát.” Với 2 mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả của Hydroxychloroquin trong điều trị thoái hóa khớp gối nguyên phát. 2. Khảo sát tác dụng không mong muốn của Hydroxychloroquin ở đối tượng trên. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. GIẢI PHẪU VÀ CHỨC NĂNG KHỚP GỐI 1.1.1. Giải phẫu khớp gối 1.1.1.1. Định khu của khớp gối Là đoạn nối giữa đùi và cẳng chân, được giới hạn phía trên bởi đường vòng ngang trên bờ trên xương bánh chè khoảng 3 khoát ngón tay và bên dưới bởi đường vòng qua phía dưới lồi củ xương chày. Gối được chia thành 2 vùng bởi khớp gối: vùng gối trước và vùng gối sau [9] Hình 1.1. Thiết đồ cắt đứng dọc cận giữa khớp gối [10] 4 1.1.1.2. Diện khớp  Khớp gối là khớp phức hợp, bao gồm 2 khớp: - Khớp bản lề giữa xương đùi và xương chày (khớp đùi chày), - Khớp phẳng giữa xương đùi và xương bánh chè (khớp đùi chè).  Khớp gối gồm các thành phần: - Đầu dưới xương đùi - Đầu trên xương chày - Xương bánh chè - Sụn chêm - Hệ thống gân cơ dây chằng và bao khớp 1.1.1.3. Màng hoạt dịch  Màng hoạt dịch bao phủ toàn bộ mặt trong của khớp. Đó là một màng mỏng giàu mạch máu và mạch bạch huyết, mặt hướng vào trong khoang khớp nhẵn bóng có lớp tế bào biểu mô bao phủ. Ở phía trên của khớp gối, màng hoạt dịch tạo thành những túi thanh mạc khác xung quanh khớp.  Dịch khớp: - Dịch khớp là do lớp tế bào biểu mô tiết ra. Và có tác dụng bôi trơn ổ khớp, giảm ma sát giữa các bề mặt sụn khi khớp cử động, và dinh dưỡng cho trong ổ khớp. - Tính chất vật lý của dịch khớp: số lượng dịch 2- 5ml, giống lòng trắng trứng, độ nhớt cao, không màu, trong suốt - Thành phần của dịch khớp chủ yếu là chất mucin và các chất thẩm thấu từ huyết tương 1.1.1.4. Cấu tạo và thành phần chính của sụn khớp gối [11-13]  Cấu tạo của sụn khớp gối Sụn khớp là lớp màu trắng ánh xanh, mịn, nhẵn bóng, ướt, có tính chịu lực và tính đàn hồi cao, dày khoảng 4-6mm. Sụn khớp gối bọc xung quanh lồi 5 cầu xương đùi, mâm chày, mặt sau xương bánh chè và có chức năng sinh lý là bảo vệ đầu xương và dàn đều sức nặng chịu lực lên toàn bộ bề mặt khớp. Trong tổ chức sụn không có thần kinh và mạch máu, nên sụn khớp nhận các chất dinh dưỡng nhờ sự khuếch tán từ tổ chức xương dưới sụn thấm qua các Proteoglycan (PG) và từ các mạch máu của màng hoạt dịch thấm qua khớp [12]. Khớp gối có hai sụn chêm gồm sụn chêm trong và sụn chêm ngoài. Sụn chêm dính vào bao khớp, liên quan với các cơ gấp duỗi, nên sụn trượt ra sau khi duỗi cẳng chân và ra trước khi gấp cẳng chân [11]. Nếu tác động quá mạnh và đột ngột sụn chêm có thể bị tách hay rách và trở thành chướng ngại vật chèn giữa khớp. Trong động tác duỗi gối quá mạnh khi cẳng chân đang ở tư thế xoay ngoài và xoay trong, sụn chêm có thể bị tổn thương … Sụn chêm có ít mạch máu nuôi nên khi tổn thương khó hồi phục và có thể trở thành một vật chèn không cho khớp gối hoạt động.  Thành phần chính của sụn khớp Thành phần cấu tạo của sụn khớp gồm các tế bào sụn, và chất căn bản. Tế bào sụn có chức năng tổng hợp chất căn bản. Chất căn bản của sụn có ba thành phần chính là nước (chiếm 80%), các sợi collagen và proteoglycan (chiếm 5-10%). Các thành phần cấu tạo này sắp xếp và hình thành lên các lớp khác nhau của sụn khớp. - Các sợi collagen chiếm 15-22% trọng lượng tươi của sụn. Bản chất của sợi collagen là những phân tử acid amin có trọng lượng phân tử lớn tạo thành những chuỗi liên kết với nhau tạo lên các sợi đan móc vào nhau tạo thành mạng lưới dày đặc. Các sợi collagen kiểm soát khả năng chịu đựng sức co giãn của sụn. chất collagen có cấu trúc phức tạp, được tạo bởi ba dải polypeptide quấn vào nhau chằng chịt tạo thành ba chân vịt. Chỉ có collagenase mới có khả năng phá hủy collagen tự nhiên với pH sinh học. Hoạt động của collagenase thường xảy ra trong sụn khớp bị thoái hóa mà không xảy ra ở sụn bình thường. 6 - Proteoglycans (PG): bản chất là mucopolysaccarid gắn với một protein có dạng bàn chải và được gọi là chondromucoprotein(chondroitin sulfat và keratinsulfat), các đơn vị PG được tập trung theo đường nối protein với một sợi acid hyaluronic làm xương sống giống như các cành cây. PG chiếm khoảng 47% trọng lượng tươi của sụn và phân bố không đều trong sụn ít nhất ở bề mặt sụn và tăng dần theo hướng từ bề mặt sụn đến xương dưới sụn [13]. - Tế bào sụn: là một trong những thành phần cơ bản tạo nên sụn, chứa nhiều PG, fibrin, sợi collagen. Tế bào sụn có một số đặc điểm khác với các tế bào khác: tế bào sụn luôn sống trong môi trường kỵ khí, không thể thay thế nếu bị phá hủy ở người trưởng thành (tuy nhiên trong một số trường hợp người ta thấy có sự gián phân ở tế bào sụn). - Dịch kẽ: là thành phần chiếm nhiều nhất của sụn 60-89% tổng trọng lượng tươi của sụn tùy thuộc vào tính nguyên vẹn của sụn. Lượng nước chứa trong đó cao nhất ở lớp bề mặt và giảm dần khi vào sâu bên trong. 1.1.2. Chức năng của khớp gối [14, 15]  Chức năng chính của khớp gối là chịu sức nặng của cơ thể ở tư thế thẳng đứng và quyết định sự chuyển động của cẳng chân. Lực đè nén của sức nặng cơ thể và sức mạnh của sự chuyển động đòi hỏi khớp gối có sức chịu đựng đặc biệt. Động tác của khớp gối có tính linh hoạt gồm: - Gấp và duỗi cẳng chân (theo trục ngang: khớp gối gấp tối đa là 135140 ° và duỗi là 0 ° - Xoay vào trong, xoay ra ngoài khi gối đang ở tư thế gấp (quanh trục đứng thẳng).  Các cơ tham gia vào vận động khớp gối là: - Cơ duỗi: cơ tứ đầu đùi - Các cơ gấp: các cơ ụ ngồi cẳng chân, cơ thon, cơ may và cơ bụng chân - Cơ xoay trong: cơ khoeo 7 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ THOÁI HÓA KHỚP 1.2.1. Định nghĩa thoái hóa khớp Thoái hóa khớp (THK) là tổn thương của toàn bộ khớp, bao gồm tổn thương sụn là chủ yếu, kèm theo tổn thương xương dưới sụn, dây chằng, các cơ cạnh khớp và màng hoạt dịch. Bệnh được đặc trưng bởi các rối loạn về cấu trúc và chức năng của một hoặc nhiều khớp (và cột sống). Tổn thương diễn biến chậm tại sụn kèm theo các biến đổi hình thái, biểu hiện bởi hiện tượng hẹp khe khớp, tân tạo xương (gai xương) và xơ xương dưới sụn [1]. Bệnh có tính chất mạn tính gây đau đớn, hạn chế vận động và biến dạng khớp do đó ảnh hưởng đến chất lượng sống và tổn hại về kinh tế của người bệnh. Hay gặp ở các khớp ngoại biên và những khớp chịu sức nặng của cơ thể như khớp gối, khớp háng, cột sống [16]. 1.2.2. Dịch tễ học thoái hóa khớp Ở các nước phát triển, THK là nguyên nhân dẫn đầu gây tàn tật mạn tính trong số những người già. Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 100.000 người không có khả năng đi một cách độc lập từ giường đến buồng tắm vì THK gối hoặc khớp háng. Ở Pháp THK chiếm 28,6% trong các bệnh lý về xương khớp [2]. Tỷ lệ mắc và phân bố THK ở các khớp cũng khác nhau tùy theo chủng tộc. Ở Trung Quốc và Hồng Kông, tỷ lệ mắc THK háng thấp hơn người da trắng; trong khi đó, THK hay gặp ở người gốc Mỹ hơn là những người da trắng [17]. Tỷ lệ THK gian đốt ngón tay và khớp háng cao hơn ở người da trắng so với người Nam Phi khi sống trong cùng một quần thể. Những sự khác biệt này là do gen hay liên quan đến lối sống hoặc nghề nghiệp cho đến nay vẫn chưa có câu trả lời, nhưng người ta thấy rằng nếu mẹ và chị gái của một người phụ nữ có THK gian đốt ngón xa tương ứng có thể có nguy cơ xảy ra THK trên các khớp này cao gấp 2 - 3 lần so với mẹ và chị gái của một phụ nữ không mắc bệnh [2]. 8 Dưới 55 tuổi, sự phân bố của bệnh THK ở nam và nữ là như nhau. Ở những người nhiều tuổi hơn, THK háng phổ biến ở nam giới, trong khi đó THK ở khớp gối, ngón tay và khớp bàn ngón cái phổ biến ở nữ giới. Tương tự, biểu hiện X quang của THK gối cũng phổ biến hơn ở nữ giới [1]. Ở Việt Nam, theo thống kê tổng số bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm (1991- 2000), tỷ lệ THK chiếm 4,66% [1]; Theo điều tra dịch tễ tình hình bệnh xương khớp trong cộng đồng một số quần thể dân cư ở phía Bắc Việt Nam năm 2002, bệnh THK chiếm tỷ lệ cao nhất, ở nông thôn là 5,7% và ở thành thị là 4,1%. Qua điều tra 2119 người ở thành thị từ 16 tuổi trở lên ở thành thị cho thấy, tỷ lệ có biểu hiện đau xương khớp là 14,9%, trong đó đau khớp gối chiếm tỷ lệ cao nhất (18,2%) [3]. Theo nghiên cứu của phân khoa xương khớp Bệnh viện Đại học Y - Dược thành phố Hồ Chí Minh cho thấy THK rất phổ biến, gặp trong khoảng 20% dân số độ tuổi 40 -50, có tới 50% dân số độ tuổi bắt đầu từ 40 trở lên có hình ảnh THK trên phim X quang, nhưng chỉ một nửa trong số này có triệu chứng lâm sàng ở khớp, trong đó 75% là ở khớp gối [4]. Kết quả điều tra 2153 người dân từ 40 tuổi trở lên ở 02 xã thuộc huyện Gia Lộc, tỉnh Hải Dương năm 2008 tỷ lệ THK gối theo tiêu chuẩn ACR 1991 dựa vào lâm sàng là 27,1% [18]. 1.2.3. Cơ chế bệnh sinh, các yếu tố ảnh hưởng của thoái hóa khớp [1]. Cho đến nay nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của THK vẫn còn có những vấn đề đang được bàn cãi. Tuy nhiên, có nhiều ý kiến cho rằng vấn đề tuổi tác và tình trạng chịu áp lực quá tải kéo dài là những yếu tố liên quan chặt chẽ đến tình trạng THK.  Cơ chế bệnh sinh Quá trình diễn biến của THK chia làm 3 giai đoạn chủ yếu [19], [1], [20], [16]: 9 - Giai đoạn I: Các PG bị mất dần và các lưới sợi collagen bị thoái hóa làm tổn thương cấu trúc và sự toàn vẹn chức năng của tổ chức. Các bằng chứng cho thấy là các tế bào sụn đóng vai trò chủ yếu trong quá trình này, làm tăng bất thường các enzym proteolytic đặc biệt là matrix metalloprotease. Các enzym này gây biến đổi thoái hóa các bó sợi trong các thành phần của sụn. Trong THK, các enzym collagenase, stromelysin I và gelatinase xuất hiện làm thoái hóa các phân tử lớn của chất căn bản, trong khi các phân tử kết dính trong đó có nhiều enzym họ odamalysin có thể đóng vai trò trung tâm trong việc phá hủy cấu trúc của các phân tử kết dính. Các mảnh PG ít có hiệu quả giữ các phân tử nước hơn so với các PG bình thường trong việc làm giảm tác động của các quá tải cơ học. - Giai đoạn II: Bề mặt sụn bị bào và xơ hóa, các mảnh vỡ rơi vào dịch khớp và bị các tế bào đại thực bào màng hoạt dịch thực bào do vậy thúc đẩy quá trình viêm. Các yếu tố khác bao gồm các vi tinh thể và các neopeptid (là các kháng nguyên mới hình thành do các phân tử lớn của các chất căn bản bị thoái hóa) cũng có thể gây ra quá trình viêm. - Giai đoạn III: Quá trình viêm lan rộng, do các tế bào màng hoạt dịch là các tế bào chủ yếu có tác dụng tiền viêm giải phóng ra các protease và các cytokines tiền viêm thúc đẩy quá trình dị hóa thoái hóa sụn và chất căn bản. Quá trình này làm kích thích gây tăng phản ứng viêm: mô bệnh học màng hoạt dịch trong THK là hình ảnh không đồng nhất, từ biểu hiện tăng sinh rõ rệt lớp liên bào phủ và tập trung nhiều lympho và monocyt, đến màng xơ dầy do sự thâm nhiễm các sợi xơ hóa mạnh. Các biểu hiện này gợi ý rằng trong THK các tế bào mặt màng hoạt dịch giữ vai trò chủ yếu như là các yếu tố kích thích tiền viêm.  Nguyên nhân thực sự của THK vẫn chưa được xác định, Có hai lý thuyết chính được nhiều tác giả ủng hộ: 10 - Lý thuyết cơ học: dưới ảnh hưởng của các tấn công cơ học, các vi gãy xương do suy yếu các đám collagen dẫn đến việc hư hỏng các chất PG. - Lý thuyết tế bào: tế bào sụn bị cứng lại do tăng áp lực, giải phóng các enzym tiêu protein, enzym này làm hủy hoại dần dần các chất căn bản.  Vai trò của các enzym trong thoái hóa khớp Các sợi collagen và PG là thành phần thay đổi sớm nhất trong bệnh THK. Theo nghiên cứu của Bollet cho rằng có nhiều yếu tố gây tổn thương tế bào sụn, làm giải phóng ra các enzym phá hủy PG, kết quả dẫn tới sự thay đổi đặc tính sinh hoá của sụn, gây nên hiện tượng fibrin hoá làm trơ các tế bào sụn [19]. Collagenase được tìm thấy năm 1977, các tác giả cho rằng enzym này được sản xuất từ tế bào sụn bị tổn thương, tác dụng chủ yếu của nó là phá hủy các vòng cung collagen. Nhiều nghiên cứu thấy ở những vùng sụn khớp bị xói mòn, men collagenase có nhiều hơn ở những vùng khác. Vậy enzym này được sản xuất từ tế bào sụn khớp bị tổn thương hay chính chúng gây tổn thương tế bào sụn khớp hay cả hai cùng xảy ra và bổ xung cho nhau, vấn đề này còn đang được nghiên cứu. Theo Howell (1993), các yếu tố được coi là nguyên nhân tác động lên sụn khớp làm tổn thương tế bào sụn và giải phóng các enzym. Các enzym này làm thay đổi cấu trúc của PG và mạng collagen. Tất cả kết hợp làm phá vỡ tổ chức sụn khớp, gây tổn thương mất sụn và làm trơ ra đầu xương dưới sụn, thúc đẩy quá trình tiến triển bệnh [19]. Ngoài ra nhiều hệ thống enzym khác cũng được tìm thấy khi nghiên cứu bệnh THK.  Yếu tố cytokin tiền viêm THK được xếp vào nhóm bệnh khớp không do viêm, nhưng trên thực tế lâm sàng hiện tượng viêm vẫn xảy ra, với bằng chứng là gần 75% các trường hợp THK thuyên giảm triệu chứng khi được điều trị bằng thuốc chống viêm không steroid. Nhiều tác giả cho rằng viêm trong THK có thể là do phản ứng 11 thứ phát của màng hoạt dịch với các mảnh sụn vỡ hoặc với các tinh thể trong dịch khớp [19]. Một số nghiên cứu về chất trung gian hoá học tìm thấy từ hoạt dịch các chất Interleukin - 1 và yếu tố gây hoại tử của khối u α (TNFα) là những cytokin tiền viêm chủ yếu, interleukin - 1 dẫn đến quá trình dị hoá trong THK và là yếu tố chính gây phá huỷ sụn khớp do nó ức chế sự tổng hợp các thành phần của chất căn bản như collagen, PG của tế bào sụn và thúc đẩy quá trình thoái hoá PG của chất cơ bản sụn, trong khi đó TNFα gây quá trình viêm [16], [19], [21]. Sự cân bằng giữa ức chế và hoạt hóa của matrix metalloprotease tổ chức trong THK được điều hòa bởi các cytokin. Thực tế các cytokine này làm giảm tổng hợp chất ức chế matrix metalloprotein (Tissue Inhibitor of Metalloprotein) và tăng đáng kể sự tổng hợp matrix metalloprotease.  Vai trò của Nitric oxide (NO) Nhiều nghiên cứu hiện nay đã chỉ ra rằng các gốc tự do tham gia quá trình dị hóa sụn. Nitric oxide được tổng hợp từ L-arginine dưới tác động của men nitric oxide synthase (NOS) cảm ứng, các enzym này được tổng hợp nhanh sau khi các tế bào bị kích thích do một cytokin nhất định. NO có vai trò thúc đẩy interleukin - 1 gây THK chủ yếu bằng cách ức chế tổng hợp các chất căn bản, sợi collagen và tăng hoạt tính của metaloprotease. Hơn nữa NO còn làm tăng tổng hợp các yếu tố gây viêm (prostaglandin E2) gây ra chết tế bào sụn theo chương trình [20]. Những dấu hiệu này có thể là chiến lược về khả năng điều trị: ức chế chọn lọc NOS đã được thử nghiệm theo mô hình của THK và làm giảm sự tiến triển của THK.  Các yếu tố ảnh hưởng: THK là bệnh được đặc trưng bởi các rối loạn về cấu trúc và chức năng của khớp và không có nguyên nhân đơn độc nào gây THK. 12 Tuổi Tuổi là yếu tố quan trọng thứ nhất trong THK, tần số thoái hóa tăng dần theo tuổi. Trên 40 tuổi thường có biểu hiện của THK. Theo thống kê của NHANES (National Health And Nutrition Examination Survery) tỷ lệ THK từ 0,1% ở tuổi 25- 34 lên đến 10- 20% ở độ tuổi 65- 74. Lứa tuổi thường gặp nhất trong THK là 45-65. Trên 80% những người từ 55 tuổi có dấu hiệu THK trên X-quang [2]. Ngày nay cùng với sự gia tăng của tuổi thọ trung bình thì tỷ lệ THK càng nhiều. Cân nặng Sự gia tăng của khối lượng cơ thể liên quan rõ ràng với THK, béo phì làm tăng tỷ lệ THK lên 3,2 lần ở nữ và 1,9 lần ở nam đặc biệt là THK gối. Những người béo phì có thể giảm nguy cơ THK bằng cách giảm cân. Trung bình ở phụ nữ khi giảm được 5kg thì giảm được 50% THK và cải thiện triệu chứng của THK gối. Theo Felson khi cân nặng cơ thể giảm thì tỷ lệ THK gối giảm từ 25- 30% và khớp háng 25% hoặc hơn nữa [22].  Yếu tố chấn thương và cơ học Những chấn thương mạnh hay vi chấn thương là nguyên nhân gây THK do làm tổn thương bề mặt sụn. Những công việc, hoạt động thể thao sử dụng khớp gối quá mức như: quỳ, ngồi xổm, gập gối và chịu sức nặng là nguy cơ dẫn đến THK [23].  Yếu tố giới Dưới 55 tuổi THK ở nam và nữ như nhau, sau 55 tuổi nữ nhiều hơn nam. THK háng gặp chủ yếu ở nam thì THK gối và khớp liên đốt ngón tay lại gặp chủ yếu ở nữ [16]. Giảm hormon sinh dục nữ làm giảm tế bào tạo sụn. Sau mãn kinh ostrogen giảm là nguy cơ cao gây THK [24]. 13  Yếu tố di truyền Những yếu tố như hàm lượng collagen và khả tổng hợp PG của sụn được mang tính di truyền [25]. Một nghiên cứu đã phát hiện sự đa dạng về hình thể của collagen typ 2 trong một gia đình mắc THK ở giai đoạn sớm [20].  Mật độ xương Mật độ xương của người THK cao hơn bình thường, khi mật độ xương càng cao càng dễ bị THK và sự giảm mật độ xương là yếu tố bảo vệ sụn khớp [26].  Thiếu hụt chuyển hóa Lượng huyết thanh 25- hydroxyl vitamin D thấp dưới mức trung bình thì gây thoái hóa của khớp gối và khớp háng [2]. 1.2.4. Sự thay đổi của sụn khớp và tổn thương xương trong thoái hóa khớp  Sự thay đổi của sụn khớp trong bệnh thoái hóa khớp Trong THK thì tổn thương sụn là chủ yếu và là các tổn thương xảy ra đầu tiên: Bình thường sụn khớp có màu trắng, ánh xanh, nhẵn bóng, ướt, rất cứng và đàn hồi mạnh; thành phần cấu tạo cơ bản gồm các tế bào sụn, các sợi collagen và chất căn bản. Các tế bào sụn với số lượng ít có nhiệm vụ tổng hợp các sợi collagen và chất căn bản. Chất căn bản của sụn có ba thành phần chính là nước chiếm 80%, các sợi collagen và proteoglyocan chiếm 5 - 10% [13]. Khi sụn bị thoái hoá đổi màu vàng, mờ đục, khô, mềm, mất độ trơn, giảm độ đàn hồi, mỏng và nứt rạn. Tổn thương ban đầu tại sụn thường là những vùng nứt nhỏ, vết nứt có thể dạng cột, màu xám và sần sùi. Các thương tổn này sẽ lan rộng và ăn sâu thêm theo thời gian. Tình trạng nứt ngày càng tiến triển sâu xuống và lan theo chiều dọc và trong một số trường hợp một số 14 vết nứt sẽ lan tới phần xương dưới sụn. Có thể xuất hiện những vết loét, tổ chức sụn mất đi để lộ phần xương dưới sụn. Cùng với sự rạn nứt của bề mặt sụn, sụn khớp ở người có tuổi trở nên mỏng hơn so với sụn khớp ở trẻ em và thanh niên. Người ta nhận thấy, ở tuổi trung niên và người già xuất hiện các nếp sợi collagen ở vùng giữa và đáy sụn, sụn khớp bị mỏng đi, ở vùng này có canxi hóa đầu xương và vùng chuyển tiếp với sụn bị canxi hóa không đều, mật độ tế bào sụn cũng giảm dần ở tuổi trung niên. Theo Shuclte E. cho rằng có sự thay đổi rõ rệt về hóa sinh trong sụn khớp đã bị lão hóa, làm cho sụn bị yếu khi chịu lực và dẫn tới THK. Sự suy giảm về số lượng tế bào sụn có thể tới 50% ở người trên 80 tuổi so với người trên 40 tuổi, đặc biệt rõ ở những khớp chịu lực như khớp gối và khớp háng. Những thay đổi trong cấu tạo hóa học của sụn khớp đã xảy ra trước tuổi dậy thì và tiếp tục ở tuổi trung niên [27]. Ngoài ra, các tế bào già tổng hợp rất ít protein và collagen dẫn tới giảm độ bền của sụn khớp và giảm khả năng tái tạo. Do vậy, nếu các tế bào sụn già không được khôi phục một cách nhanh chóng, các vết nứt nhỏ xuất hiện ở vùng đáy sụn và dần dần chuyển thành THK. 15 Hình 1.2. Cấu trúc mô học của sụn khớp bình thường (A) và sụn khớp thoái hóa (B) [28] Có thể thấy sự phồng lên của sụn cùng với sự tăng thể tích nước là những thay đổi sớm nhất về mặt vi thể trong THK. Ở giai đoạn muộn hơn có thể thấy các tế bào sụn thưa thớt, các sợi collagen đứt gãy, cấu trúc lộn xộn, các tế bào sụn nằm trong chất căn bản mới hình thành, mặc dù có sửa chữa nhưng quá trình mất sụn vẫn tiếp tục xảy ra.  Tổn thương xương trong bệnh thoái hóa khớp Trong THK các tổn thương đầu tiên xảy tại sụn khớp, khi phần sụn hư hại không thực hiện được chức năng bảo vệ xương thì các tổn thương dưới sụn sẽ xuất hiện, xương sẽ phát triển bất thường Phần xương dưới sụn xơ hoá dày lên do các bè xương tăng sinh, một số bè bị gẫy và khuyết tạo một số hốc nhỏ trong chứa chất hoạt dịch. Ở tiếp giáp giữa bao khớp và màng xương, giữa màng hoạt dịch và sụn khớp có hiện tượng cốt hóa mọc thêm xương tạo nên các gai xương, mỏ xương. Nếu gai xương mọc ở gần lỗ liên hợp có thể chèn ép vào rễ thần kinh. Những thay đổi này được thể hiện trên hình ảnh X quang của THK. Các gai xương làm biến đổi chu vi của khớp và có thể gây hạn chế hoạt động khớp. Màng hoạt dịch: thay đổi muộn hơn với biểu hiện xơ hóa, xung huyết và thâm nhập lympho bào từng chỗ, lâu dần toàn bộ màng hoạt dịch bị xơ hóa và xung huyết. Có thể có biểu hiện tăng tiết dịch khớp nhưng không có biểu hiện viêm. Viêm bao hoạt dịch lốm đốm từng mảng mạn tính và sự dày lên của bao khớp có thể hạn chế hơn nữa hoạt động của khớp. 16 1.3. THOÁI HÓA KHỚP GỐI THK gối là bệnh có tỷ lệ mắc cao trên thế giới và dẫn tới tỷ lệ tàn tật cao, và cũng chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh về cơ xương khớp [8]. Hình 1.3. Hình ảnh khớp gối thoái hóa trên Xquang 1.3.1. Phân loại bệnh thoái hóa khớp gối Dựa vào việc tìm được hay không tìm được các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ, THK gối chia thành hai loại: THK gối nguyên phát và THK gối thứ phát [29].  Thoái hóa khớp gối nguyên phát [30], [20], [16]. (Không tìm thấy nguyên nhân)  Sự lão hóa: là nguyên nhân chính của THK ở những người trên 50 tuổi. Tuổi càng cao sự thích ứng của sụn khớp với các tác nhân tác động lên khớp ngày càng giảm, dẫn đến sự hủy hoại của sụn khớp và khả năng tổng hợp lên chất căn bản của sụn khớp bị giảm sút. Hơn nữa các tế bào sụn của người trưởng thành không có khả năng sinh sản và tái tạo. 17  Yếu tố di truyền: hàm lượng collagen và khả năng tổng hợp PG của sụn mang tính di truyền. 18  THK gối thứ phát (Có tìm thấy nguyên nhân)  Sau chấn thương: như gãy xương gây lệch trục, can lệch; tổn thương sụn chêm sau chấn thương hay sau cắt sụn chêm; các vi chấn thương liên tiếp do nghề nghiệp... các tổn thương này dẫn đến rối loạn phân bố lực và sau cùng dẫn đến tổn thương sụn khớp sớm.  Sau các bệnh lý xương sụn: hoại tử xương, hoại tử sụn do viêm khớp dạng thấp, viêm khớp nhiễm khuẩn,...  Các bệnh nội tiết: đái tháo đường, cường cận giáp, to viễn cực...  Bệnh máu: hemophilie...  Bệnh khớp do chuyển hóa: nhiễm bột, aldactol niệu  Bệnh khớp vi tinh thể: goutte mạn, calci hóa sụn khớp, bệnh lý khớp do hydroxyapatit 19 1.3.2. Cơ chế bệnh sinh trong thoái hóa khớp gối [23] Tóm tắt cơ chế bệnh sinh trong thoái hóa khớp gối Howell Bất thường sụn khớp Lão hóa Viêm Rối loạn chuyển hóa Nhiễm khuẩn Yếu tố cơ học Chấn thương Béo phì Khớp không ổn định Dị dạng khớp Sụn khớp Chất cơ bản Thoái biến mạng lưới Collagen Xơ gãy proteoglycan Tăng sự thoái hóa Tế bào sụn tổn thương Tăng phản ứng thoái hoá. Tăng các men thuỷ phân protein. Giảm sút các enzym ức chế dẫn tới hư hỏng collagen, proteoglycan và các protein khác. Sụn khớp bị rạn vỡ Giải phóng các hạt nhỏ, mảnh vỡ từ sụn vào dịch khớp Các đại thực bào ở màng hoạt dịch vào thực bào Khởi động phản ứng viêm Sụn khớp bị phá hủy 20 1.3.3. Cơ chế gây đau trong thoái hóa khớp gối Trong THK, đau là nguyên nhân đầu tiên khiến bệnh nhân đi khám. Do sụn khớp không có hệ thần kinh nên đau có thể do các cơ chế sau: - Viêm màng hoạt dịch phản ứng. - Xương dưới sụn tổn thương rạn nứt nhỏ gây kích thích phản ứng đau. - Gai xương tại các vị trí tỳ đè gây kéo căng các đầu mút thần kinh ở màng xương. - Dây chằng bị co kéo do trục khớp tổn thương, mất ổn định và bản thân tình trạng lão hóa của dây chằng gây giãn dây chằng. Đây là loại nguyên nhân gây mất ổn định trục khớp, lỏng lẻo khớp, dẫn đến tình trạng THK trầm trọng hơn. - Viêm bao khớp hoặc bao khớp bị căng phồng do phù nề quanh khớp. - Các cơ bị co kéo, nguyên nhân tương tự tổn thương của dây chằng. 1.3.4. Chẩn đoán thoái hóa khớp gối 1.3.4.1. Triệu chứng lâm sàng [1] - Đau khớp gối một bên hoặc hai bên trong tiền sử hoặc hiện tại. - Trên 40 tuổi. - Dấu hiệu “phá gỉ khớp”: là dấu hiệu cứng khớp buổi sáng kéo dài 1530 phút, cứng khớp sau khi nghỉ ngơi cũng thường gặp, bệnh nhân phải vận động một lúc mới trở lại trạng thái bình thường. - Có tiếng động bất thường tại khớp xuất hiện khi vận động: “lắc rắc”, “lục khục”. - Hạn chế vận động. - Tăng cảm giác đau xương. - Triệu chứng thực thể tại khớp: sờ thấy phì đại xương, có thể có biến dạng, lệch trục, thoát vị bao hoạt dịch, teo cơ, tràn dịch khớp… - Có thể thấy nóng tại khớp trong các đợt tiến triển.