Tài liệu Nghiên cứu hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus-SLE) là một bệnh tự miễn, trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng các tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch. Bệnh thường gặp ở nữ giới, nhiều nhất ở độ tuổi cho con bú. Cho đến nay căn nguyên bệnh SLE vẫn còn nhiều vấn đề chưa được biết rõ, nhưng nhiều nghiên cứu khác nhau đã gợi ý rằng các yếu tố di truyền, miễn dịch, hoóc môn giới tính và môi trường là những yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh SLE[61],[71]. Tỷ lệ mắc bệnh SLE rất khác nhau tùy theo từng nước, từng chủng tộc và thời điểm nghiên cứu. Ở nước Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thay đổi từ 1550/100000 dân. Tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm người Mỹ gốc Phi[71]. Biểu hiện lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống đa dạng do bệnh gây tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng của cơ thể[40],[71]. Thận là nội tạng hay bị tổn thương nhất trong bệnh SLE chiếm khoảng 20%-60% số bệnh nhân lupus tùy từng nghiên cứu[30],[32],[41],[71]. Biểu hiện tổn thương thận có ý nghĩa đặc biệt trong tiên lượng bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Bệnh có thể có những đợt kịch phát nặng xen kẽ những đợt bệnh ổn định dài hay ngắn[18],[40]. Trong những đợt kịch phát, biểu hiện thận có thể là hội chứng cầu thận cấp, hội chứng thận hư (HCTH) có hoặc không có kết hợp với suy thận[19]. Ở giai đoạn bệnh ổn định biểu hiện tổn thương thận thường là protein niệu dai dẳng về sau tiến triển thành suy thận và bệnh thận giai đoạn cuối cho dù có hay không được điều trị đầy đủ. Tổn thương mô bệnh học thận trong SLE chủ yếu là tại cầu thận, ống thận và tổ chức thận kẽ hoặc mạch máu[18],[89]. Rối loạn về miễn dịch dịch thể đã được chứng minh là một trong những 2 rối loạn bệnh học đặc trưng của bệnh SLE. Một trong những rối loạn miễn dịch quan trọng này là sự xuất hiện các tự kháng thể kháng lại các thành phần kháng nguyên nhân của cơ thể trong đó có hai kháng thể quan trọng nhất là kháng thể kháng chuỗi kép DNA (ds-DNA) và kháng thể kháng nhân (ANA). Do vậy các tự kháng thể này đã được các nhà khoa học đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán SLE[28],[70],[71]. Giảm bổ thể C3, C4 cũng là biểu hiện rối loạn miễn dịch quan trọng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh SLE. Nồng độ C3, C4 có thể giảm trước khi xuất hiện các đợt cấp và thường trở về bình thường trong giai đoạn bệnh ổn định do đó cùng với sự thay đổi hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA sự thay đổi nồng độ các thành phần bổ thể C3, C4 đã được nhiều tác giả sử dụng không chỉ trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh mà còn cả trong việc đánh giá hiệu quả điều trị bệnh SLE[42],[47],[74],[94]. Về điều trị trong những năm gần đây đã có khá nhiều nghiên cứu sử dụng các thuốc gây độc tế bào khác nhau để điều trị lupus thận nhằm các mục đích hạn chế tử vong, duy trì chức năng thận, giảm nguy cơ tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối. Mặc dù vậy corticoid vẫn có vai trò quan trọng trong điều trị lupus thận đặc biệt là trong các đợt cấp[28],[71]. Methylprednisolon liều cao truyền tĩnh mạch, chúng tôi gọi tắt là MPTM (Methylprednisolon truyền tĩnh mạch) thuật ngữ tiếng Anh gọi là liệu pháp “pulse therapy” được sử dụng đầu tiên để điều trị thải ghép thận[86]. Về sau nhiều nhà y học trên thế giới đã sử dụng MP-TM để điều trị một số bệnh có cơ chế tự miễn. Đối với tổn thương thận trong bệnh lupus MP-TM được chỉ định điều trị các đợt cấp[71],[94]. Ở nước ngoài đã có nhiều công trình nghiên cứu về việc sử dụng methyl-prednisolon liều cao đường tĩnh mạch 3 (MP-TM) trong điều trị tổn thương thận do lupus thu được những kết quả nhất định[36],[41],[72],[82],[83],[86],[101]. Ở Việt nam đã có một vài nghiên cứu sử dụng MP-TM trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống[8],[10]. Các nghiên cứu này được thực hiện trên số ít bệnh nhân hoặc chỉ thực hiện trên bệnh nhân lupus có tổn thương nội tạng chung chưa có công trình nào nghiên cứu hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao được công bố. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm 2 mục tiêu sau đây: 1. Đánh giá hiệu quả điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận bằng methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao. 2. Khảo sát sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch dịch thể trước và sau điều trị methylprednisolon đường tĩnh mạch liều cao ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận. 4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. SINH BỆNH HỌC CỦA SLE Cho đến nay nguyên nhân gây bệnh SLE vẫn còn chưa được biết rõ. Tuy vậy phần lớn các nghiên cứu gợi ý rằng các yếu tố như: di truyền, hoóc môn giới tính, môi trường đóng vai trò quan trọng trong bệnh nguyên SLE[33],[71]. 1.1.1. Vai trò yếu tố gen Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus. Tỉ lệ mắc bệnh lupus khác nhau có ý nghĩa giữa các chủng tộc do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau. Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với người da trắng (Reveille và cộng sự 1998)[103]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh lupus ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng là 34% trong khi đó ở trẻ sinh đôi khác trứng chỉ là 3% và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể kháng nhân ở trẻ sinh đôi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% (Wakeland và cộng sự 2001)[120]. Ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh lupus thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15-20 lần so với người bình thường trong cộng đồng. Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh vai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của lupus. Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn hầu hết bệnh nhân lupus là do sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống như: 1q23-24, 1q41-42, 2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và 17p13; [33],[54],[71]. 5 Vai trò của HLA (human leukocyte antigen) trong cơ chế bệnh sinh của lupus đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước. Nhóm gen DR2 và DR3 có mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus ở chủng tộc người da trắng và những người mang 2 nhóm gen trên có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3 lần so với nhóm chứng (Graham và cộng sự)[68]. Các nhóm gen DR2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể kháng Smith (anti-Sm), kháng Ro (anti-Ro), kháng La (anti-La) và kháng thể kháng chuỗi kép DNA (anti ds-DNA) (Schur 1996)[109]. Tuy nhiên, các gen này lại không có mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác không phải người da trắng (Wakeland và cộng sự 2001)[120]. Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể. Ngoài ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III như TNFα (tumor necrosis factor alpha), gen TAP (transporters with antigen processing) và HSP70 (heat shock protein) có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc có thể lấn át một vài gen[33],[71]. Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch và quá trình chết theo chương trình các tế bào. Sự thiếu hụt mang tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) có thể gây ra SLE (Carroll, 2004; Slingsby và cộng sự 1996)[29],[51], [112]. Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác định bao gồm ANA, kháng thể kháng ds-DNA, kháng thể kháng RNP, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng Clq... (Sherer và cộng sự 2004)[110]. FcγR (Fc gamma receptor) gắn với mảnh Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) (Nimmerjahn, 2006)[98] cũng liên quan đến yếu tố di truyền[33],[71]. 6 1.1.2. Vai trò của yếu tố môi trường Mặc dù yếu tố gen và hoóc môn là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh có lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố ngoại sinh. Bảng 1.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE Các yếu tố hóa lý Các amin thơm Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin. Isoniazid, penicillamine Thuốc tránh thai Thuốc lá Thuốc nhuộm tóc Tia cực tím Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật) L-canavanin (mầm các củ) Các yếu tố nhiễm khuẩn DNA vi khuẩn Nội độc tố Virus Người ta đã tiến hành thực nghiệm gây tổn thương lupus trên da bằng cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet light B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thông qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA và các protein nội bào biến 7 chúng thành các kháng nguyên hoặc thay đổi các kháng nguyên nhân khác thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phóng interferonanpha (INFα) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells)[33],[54]. Một số thuốc như: hydralazin, procainamid... có thể gây ra bệnh lupus do thuốc. Hút thuốc lá thành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn có mầm chứa L-cavananin có thể gây ra bệnh cảnh gống lupus (Lupus-like)[49]. Một số nghiên cứu tìm các yếu tố nguy cơ gây bệnh SLE cho thấy tỷ lệ bệnh nhân SLE có nhuộm tóc trước khi chẩn đoán bệnh khá cao[113]. Vai trò gây bệnh của virus vẫn còn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp của bệnh thường có liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đó và ở những bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng không phải lupus [33],[54],[57]. 1.1.3. Yếu tố hoóc môn. SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tỷ lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên quan đến sự khác biệt về hoóc môn giữa nam và nữ. Hơn nữa tỷ lệ mắc bệnh thường gặp cao nhất ở độ tuổi cho con bú, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh. Những bệnh nhân có hội chứng Klinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam có nguy cơ cao mắc SLE (Kotzin, 1996)[84]. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc tránh thai và liệu pháp hoóc môn thay thế với việc gia tăng bệnh lupus[71]. Trên thực nghiệm gây bệnh lupus cho chuột người ta thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể (Carlsten và cộng sự 1990)[50]. Một số nghiên cứu tương tự cũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh lupus (Gordon và cộng sự 2008)[67]. Theo Kanda và Tamaki (1999)[80] estrogen làm sinh tế bào B, tăng sản xuất 8 kháng thể trên invitro và ở bệnh nhân lupus, tăng sản xuất các tự kháng thể[33]. Tăng prolactin máu cũng được phát hiện khá phổ biến ở các bệnh nhân SLE. Nồng độ prolactin cao liên tục trong máu liên quan đến hoạt động bệnh ở bệnh nhân SLE (Jara và cộng sự 1992)[79]. Trong một nghiên cứu khác ở các bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin trong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình thường (Vidaller và cộng sự 1986)[33],[119]. 1.2. TỔN THƯƠNG THẬN TRONG BỆNH LUPUS. 1.2.1. Dịch tễ học tổn thương thận lupus và tiên lượng điều trị Tỷ lệ viêm thận lupus phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoán lupus. Tỷ lệ viêm thận lupus cộng dồn cao nhất ở chủng tộc châu Á khoảng 55% - 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỷ lệ thấp nhất là người Caucasians (14%). Mức độ nặng của viêm thận lupus cũng thay đổi theo chủng tộc và mang tính cá thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa trung hải và người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận lupus nặng hay gặp ở lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi[78],[100]. Nhìn chung, tổn thương thận class III, IV và class V hỗn hợp class III hoặc class IV thường là loại tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận lupus và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư. Tổn thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa (class IV) khoảng 70% có thể tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận lupus class IV đã có cải thiện đáng kể. Tỷ lệ sống ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh 9 lan tỏa chỉ khoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong những năm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây tỷ lệ này đã tăng lên đến 80%. Có được sự cải thiện trên là nhờ sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân lupus nói chung và bệnh nhân viêm thận lupus nói riêng. Ngoài ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi kỹ thuật lọc máu chu kỳ và những tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần quan trọng làm gia tăng có ý nghĩa tỷ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận lupus class IV[100]. Trong vòng 30 năm qua, đã có nhiều nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ có vai trò tiên lượng trong bệnh nhân lupus đã được công bố. Mặc dù có đến hơn 20 yếu tố nguy cơ có liên quan với tình trạng tiến triển của suy thận đã được đánh giá nhưng chỉ có 14 yếu tố tiên lượng độc lập được xác định bằng việc sử dụng thuật toán phân tích đa biến và có hiệu chỉnh. Những yếu tố nguy cơ này có thể chia làm 2 nhóm:[100] - Nhóm yếu tố tiên lượng không thay đổi được đó là: giới, chủng tộc người da đen, người Địa trung hải, tuổi mắc bệnh trẻ thường dưới 24, tăng sinh hình liềm trên 50% tổng số cầu thận trên sinh thiết và chỉ số mạn tính cao (chronicity index – CID). Chỉ số mạn tính cao (CID) có vai trò như một yếu tố tiên lượng và nó chỉ ra rằng việc sàng lọc cũng như điều trị sớm là cần thiết để giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận giai đoạn cuối[100]. - Nhóm yếu tố tiên lượng có thể thay đổi được: việc điều trị corticoid đơn độc cho bệnh nhân tổn thương cầu thận IV, tình trạng creatinine tăng cao ngay từ đầu và không trở về bình thường sau khi điều trị, hội chứng thận hư không cải thiện sau điều trị, tái phát bệnh, tăng huyết áp, bệnh nhân không tuân thủ điều trị, thiếu máu và có sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid [100]. 10 Tình trạng không đáp ứng khi điều trị có lẽ là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất cho quá trình tiến triển đến suy thận. Các yếu tố tiên lượng cho đáp ứng điều trị bao gồm tình trạng protein niệu 24 giờ thấp, creatinin máu bình thường, chủng tộc người da trắng (Caucasian), bệnh khởi phát muộn ở người già, bệnh nhân được điều trị sớm trong vòng 3 tháng sau chẩn đoán viêm thận lupus. Tình trạng tái phát cũng là yếu tố tiên lượng quan trọng khác cho quá trình tiến triển suy thận ở bệnh nhân viêm thận lupus. Sau thời gian điều trị pha cấp hoặc sau khi bệnh nhân có đáp ứng với liệu pháp tấn công, các yếu tố tiên lượng cho tái phát bệnh bao gồm: sự đáp ứng không hoàn toàn sau liệu pháp điều trị, các chủng tộc khác không phải người da trắng, tình trạng bệnh hoạt động biểu hiện trên tổn thương mô bệnh học khi sinh thiết thận lại, tăng huyết áp, tình trạng bổ thể giảm kéo dài và nồng độ kháng thể kháng ds- DNA cao trong máu[100]. 1.2.2. Tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus và mối liên quan với các biểu hiện lâm sàng. Biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhân SLE thường xuất hiện sớm sau khi được chuẩn đoán trong vòng 6-36 tháng. Mặc dù có đến 30% bệnh nhân tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng suy giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chẩn đoán thường không phổ biến. 1.2.2.1. Viêm thận lupus câm (Silent lupus nephritis). Một số nghiên cứu, trong đó sinh thiết thận đã được thực hiện ở những bệnh nhân lupus mà không có bất kỳ bằng chứng lâm sàng nào của tổn thương thận đã phát hiện thấy tổn thương viêm cầu thận gian mạch, viêm cầu thận ổ, lan tỏa ở nhiều bệnh nhân nghiên cứu. Kết quả các xét nghiệm sinh 11 học ở các bệnh nhân này cũng cho thấy những thay đổi mô bệnh học thận còn đi kèm với sự tăng rõ rệt hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA và giảm nồng độ các thành phần bổ thể C3, C4 trong huyết thanh. Những trường hợp này được định nghĩa là viêm thận lupus câm[118]. Trong trường hợp này những bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng kéo dài và là một yếu tố tiên lượng tốt. Zabaleta-Lanz và cộng sự tiến hành sinh thiết thận cho 42 bệnh nhân lupus không có biểu hiện viêm thận trên lâm sàng kết quả 41/42 trường hợp có tổn thương mô bệnh học thận trong đó 26 trường hợp có tổn thương claas II, 15 trường hợp có tổn thương từ class III đến class V. Tuy nhiên sự thay đổi các chỉ số sinh học trước khi có biểu hiện lâm sàng và liệu có nên sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cho những bệnh nhân này vẫn chưa được khẳng định[118]. 1.2.2.2 Viêm cầu thận lupus Hầu hết bệnh nhân viêm thận lupus biểu hiện bệnh cầu thận liên quan đến sự hình thành và lắng đọng phức hợp miễn dịch. Trong hai thập kỷ vừa qua, nhờ có nỗ lực của nhiều Hiệp hội khoa học và đặc biệt là của Tổ chức y tế thế giới 2 hệ thống phân loại tổn thương cầu thận lupus đã được đề xuất đó là: hệ thống phân loại tổn thương cầu thận của WHO năm 1995 và hệ thống phân loại tổn thương cầu thận của Hội quốc tế thận học (International Society of Nephrology -ISN) và Hội bệnh học thận (Renal Pathology Society - RPS) năm 2004 trên cơ sở kế thừa bảng phân loại của WHO năm 1995[106]. Theo bảng phân loại của ISN/RPS năm 2004 tổn thương mô bệnh học thận được phân thành 6 loại (Class)[100]. Viêm cầu thận lupus màng tổn thương tối thiểu (Minimal mesangial lupus nephritis - Class I): lắng đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch thấy được trên kính hiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kính hiển vi điện tử. Không thấy tổn thương trên kính hiển vi quang học. Viêm thận lupus 12 class I là loại tổn thương sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận. Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative lupus nephritis - Class II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là tình trạng tăng sinh tế bào gian mạch (ở mọi mức độ) và sự phát triển của mạng lưới gian mạch. Có tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo cầu thận thành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạch trước đó hoặc do tổn thương hình liềm và không tương xứng với chẩn đoán. Biểu hiện tổn thương Class II trên lâm sàng là tình trạng đái máu hoặc protein niệu vi thể, tăng huyết áp hiếm gặp. Hội chứng thận hư và suy thận thì hầu như không bao giờ gặp. Bệnh nhân tiên lượng rất tốt và không cần điều trị đặc hiệu trừ khi bệnh thận tiến triển nặng hơn trên lâm sàng. Viêm cầu thận tăng sinh ổ (Focal lupus nephritis - Class III): Tổn thương < 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học với tình trạng tổn thương thành đoạn hoạt động hoặc không hoạt động hoặc tổn thương viêm cầu thận nội mao mạch hoặc ngoài mao mạch. Tổn thương thường là hình ảnh lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc. Tổn thương gian mạch cũng được thấy trên tổn thương mô bệnh học. Các dưới nhóm của viêm cầu thận tăng sinh ổ gồm: - III (A), tổn thương ở dạng hoạt động. Dưới nhóm này cũng được gọi là viêm thận lupus tăng sinh ổ. - III (A/C), tổn thương cả ở dạng hoạt động và mạn tính. Dưới nhóm này được gọi là viêm cầu thận lupus xơ hoá và tăng sinh ổ. - III (C), tổn thương dạng mạn tính. Dưới nhóm này được gọi là viêm thận lupus xơ hoá ổ. Hơn nữa tổn thương mô bệnh học còn bao gồm tỉ lệ cầu thận bị hoại tử 13 xơ và tổn thương hình liềm; có hoặc không có tổn thương ống thận kẽ hay bất thường mạch máu. Trên kính hiển vi điện tử thấy hình ảnh lắng đọng của phức hợp miễn dịch ở lớp dưới nội mô thành mao mạch cầu thận cũng như phần gian mạch. Mặc dù trên kính hiển vi quang học chỉ <50% cầu thận bị tổn thương nhưng trên kính hiển vi huỳnh quang thấy hầu hết các cầu thận lắng đọng C3 và IgG một cách đồng dạng. Tiên lượng của class III là rất thay đổi do không xác định được chính xác tỉ lệ cầu thận bị tổn thương. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương class III xuất hiện ở 10-20% các trường hợp. Đái máu và protein niệu được thấy trong hầu hết các bệnh nhân, một số bệnh nhân có hội chứng thận hư, tăng huyết áp và một số có nồng độ creatinin huyết thanh tăng cao. Rối loạn chức năng thận tiến triển trong viêm thận lupus tăng sinh ổ hiếm khi xuất hiện (ít nhất trong năm năm đầu mắc bệnh) nếu <25% số cầu thận bị tổn thương trên kích hiển vi quang học và hầu hết cầu thận chỉ tổn thương tăng sinh thành dải. Nếu tổn thương lan rộng hơn hoặc nặng hơn (40-50% cầu thận bị tổn thương và có vùng hoại tử hoặc có tăng sinh hình liềm) thì thường xuất hiện hội chứng thận hư và kèm theo có tăng huyết áp. Điều này liên quan với tiên lượng xa và xấu giống như trong tổn thương cầu thận tăng sinh lan toả class IV. Viêm cầu thận lupus tăng sinh lan toả (Diffuse lupus nephritis – Class IV): Tổn thương trên 50% cầu thận biểu hiện tình trạng viêm cầu thận trong mao mạch hoặc ngoài mao mạch; tổn thương gian mạch cũng có thể xuất hiện. Viêm cầu thận lupus lan tỏa liên quan với tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch, ít nhất là trong pha hoạt động. Nếu tổn thương lắng đọng phức hợp miễn dịch ở ống thận vùng quai mà không hoặc có rất ít cầu thận tổn thương tăng sinh thì vẫn được coi là class IV. Cũng giống như tổn thương class III các dưới nhóm của tổn thương class IV gồm: 14 - IV (A) với các tổn thương hoạt động. Điều này cũng được gọi là viêm thận lupus tăng sinh thành dải lan toả. - IV(A/C) liên quan đến tổn thương hoạt động và mạn tính. Dạng này được gọi là viêm thận lupus xơ hoá và tăng sinh thành dải lan toả. - IV (C) gồm các tổn thương mãn tính không hoạt động với những vết sẹo. Dạng này được gọi là viêm thận lupus xơ hoá dải lan toả. Khi bệnh hoạt động, các tổn thương tăng sinh, hoại tử và tổn thương hình liềm có thể đều thấy trên sinh thiết thận, tổn thương trên 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học. Lắng đọng phức hợp miễn dịch và bổ thể dày đặc trên thành của mao mạch cầu thận giống như tổn thương viêm cầu thận tăng sinh màng. Những tổn thương này đặc trưng bởi sự xâm nhập của dòng tế bào tiền viêm (mono, tế bào T gây độc / ức chế), đôi khi gây ra hình ảnh liềm tế bào. Class IV là tổn thương phổ biến nhất và nghiêm trọng nhất của viêm thận lupus. Trong một nghiên cứu 135 bệnh nhân tổn thương thận loại IV trên sinh thiết, 65% tăng sinh toàn bộ và 35% tăng sinh thành dải lan toả đã được quan sát thấy. Đái máu và protein niệu gần như xuất hiện ở tất cả các trường hợp, hội chứng thận hư, tăng huyết áp và suy thận là rất thường gặp. Bệnh nhân có tăng hiệu giá kháng thể kháng ds-DNA và giảm nồng độ các thành phần bổ thể C3, C4 trong máu rất rõ ràng đặc biệt là trong đợt cấp của bệnh. Khi được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, quá trình sẹo hoá có thể xuất hiện trong vài năm sau khi quá trình viêm đã hồi phục. Quá trình suy giảm chức năng thận muộn thường liên quan với biểu hiện trên xét nghiệm nước tiểu, trên sinh thiết thận có dấu hiệu sẹo hoá có hoặc không có tình trạng viêm cấp tính. 15 Viêm thận lupus màng (Membranous lupus nephritis - Class V): Loại IV liên quan đến lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mô (có thể thành dải hoặc toàn bộ). Màng đáy cầu thận dày lan toả thấy được trên kính hiển vi quang học. Tổn thương gian mạch cũng có thể xuất hiện. Tổn thương loại V có thể kết hợp với loại III hoặc loại IV. Khoảng 10-15% bệnh nhân tổn thương viêm cầu thận màng trong viêm thận lupus. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương thận loại này là hội chứng thận hư giống hình thái tổn thương màng cầu thận vô căn. Viêm cầu thận màng trong lupus có thể không có các dấu hiệu khác của lupus cả lâm sàng và rối loạn trong huyết thanh có thể bổ thể không giảm và kháng thể kháng ds- DNA âm tính. Tuy nhiên nếu có tổn thương trên sinh thiết thận và kèm theo các rối loạn miễn dịch thì thường là lupus ban đỏ hệ thống hơn là tổn thương thận màng vô căn. Bệnh nhân lupus tổn thương cầu thận màng chức năng thận có thể bình thường hoặc gần như bình thường kéo dài trong khoảng 5 năm hoặc hơn mà không cần điều trị liệu pháp miễn dịch. Viêm cầu thận lupus xơ hóa lan toả (Advanced sclerosing lupus nephritis - class VI): Class VI đặc trưng bởi tình trạng xơ hoá cầu thận >90% cầu thận kết quả của quá trình lành các tổn thương viêm trước đó cũng như là quá trình tiến triển của các lớp tổn thương thận mạn tính class III, IV hoặc V. Nghiên cứu hồi cứu 169 bệnh nhân tổn thương thận class IV phát hiện thấy có 4% tiến triển thành class VI. Bệnh nhân lupus viêm cầu thận xơ hoá thường biểu hiện quá trình suy thận diễn ra chậm và liên quan với các rối loạn trong nước tiểu. Xác định tổn thương dựa trên sinh thiết là rất quan trọng để quyết định liệu pháp sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong trường hợp tổn thương không hoạt động. 16 1.2.2.3. Tổn thương khác Trong viêm thận lupus, ngoài tổn thương cầu thận là chủ yếu còn có 3 dạng tổn thương thận trong lupus khác là viêm thận kẽ, viêm mạch và viêm thận lupus do thuốc. - Bệnh thận kẽ (thâm nhiễm khoảng kẽ và tổn thương ống thận) có hoặc không kèm theo lắng đọng phức hợp miễn dịch dọc ống thận. Nghi ngờ bệnh thận kẽ khi mà bệnh nhân lupus có sự gia tăng nhanh nồng độ creatinin trong máu mà biểu hiện trong nước tiểu tối thiểu chỉ gặp một vài hồng cầu, bạch cầu hoặc bình thường. - Bệnh mạch máu trong tổn thương thận lupus là không hay gặp và thường liên quan đến tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mạch. Những trường hợp này thường liên quan với hội chứng kháng phospholipid. Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là hội chứng thận hư. - Lupus do thuốc: Một số loại thuốc có thể gây ra hội chứng giống như lupus (lupus - like syndrome) như procainamid, hydralazin...Trong hội chứng này đôi khi cũng có thể gặp viêm cầu thận tăng sinh và hội chứng thận hư nhưng rất hiếm[19]. Hình 1.1. Viêm cầu thận lupus tăng sinh gian mạch 17 Hình 1.2. Viêm cầu thận lupus tăng sinh Hình 1.3. Viêm cầu thận lupus màng 1.2.2.4. Viêm cầu thận lupus có hội chứng thận hư Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của viêm thận lupus bao gồm: protein niệu, hội chứng thận hư, đái máu vi thể, đại thể, suy giảm chức năng thận, suy thận tiến triển nhanh, suy thận cấp, tăng huyết áp, xét nghiệm có thể thấy trụ hạt, trụ hồng cầu tăng kali máu. Hội chứng thận hư (HCTH) là biểu hiện lâm sàng nặng của tổn thương thận lupus gặp ở tất cả các loại mô bệnh học tổn thương thận từ class II đến class IV chiếm khoảng 45-65% số bệnh nhân viêm thận lupus và chủ yếu là 18 trong tổn thương thận tăng sinh (class III và IV) và 75% số bệnh nhân tổn thương cầu thận màng tiến triển đến hội chứng thận hư. Bệnh nhân viêm cầu thận lupus 100% có protein niệu sau đó dần tiến triển đến hội chứng thận hư nếu không điều trị. Nghiên cứu của Đỗ Thị Liệu[18] đối chiếu lâm sàng và mô bệnh học thận trên 80 bệnh nhân viêm cầu thận lupus cho kết quả HCTH chiếm 53,8%, tổn thương mô bệnh học chủ yếu class IV chiếm tỷ lệ 67,4%. Một nghiên cứu khác của Trần Văn Vũ, Nguyễn Thị Lệ, Đặng Vạn Phước[27] tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy hội chứng thận hư gặp 15/34 bệnh nhân được sinh thiết thận, tổn thương mô bệnh học là class III và class IV. HCTH lupus thường tiến triển sau 3-4 năm khởi phát bệnh với tình trạng viêm thận. Biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của hội chứng thận hư lupus cũng giống như hội chứng thân hư nguyên phát với các đặc trưng[5],[96]: Phù: Trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân, phù mềm, ấn lõm. Có thể có các triệu chứng dịch màng phổi, màng bụng, màng tim, màng tinh hoàn (ở nam giới). Protein niệu: > 3,5 g/24 giờ hoặc > 50 mg/m2 da/giờ. Trong nước tiểu có mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu. Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương: + Protid máu < 60 g/l. + Albumin máu < 35 g/l. + A/G < 1. - α2 tăng, β tăng. Trong lupus hoặc các bệnh hệ thống khác gây hội chứng thận hư thường có tăng gama (γ). - Điện di protein miễn dịch: IgG giảm, IgM tăng, IgA giảm. 19 - Xét nghiệm C3, C4 giảm. Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương: Do giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thận gây tình trạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglycerid. - Các biến chứng của hội chứng thận hư[5]: + Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làm giảm khả năng thực bào. Có thể gặp: • Nhiễm khuẩn huyết. • Viêm mô, viêm tế bào. • Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác. • Viêm phế quản, viêm phổi. • Zona. + Rối loạn nước, điện giải: Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do pha loãng; giảm Ca++ máu nên có thể có triệu chứng tetani; kali máu giảm gây liệt ruột. + Biến chứng tiêu hóa: Đau bụng do viêm loét dạ dày tá tràng. Cần chẩn đoán phân biệt với viêm màng bụng tiên phát, tắc động mạch mạc treo. + Thiểu dưỡng do đái nhiều protein. + Tắc mạch máu: Do tăng đông, tăng ngưng tập tiểu cầu, antithrombin giảm, plasminogen giảm. Có thể gặp tổn thương ở động mạch phổi, mạch não, mạch thận, tứ chi.... Trong hội chứng thận hư do lupus bên cạnh tình trạng tăng đông như hội chứng thận hư nguyên phát còn có nguyên nhân thứ hai gây tăng nguy cơ tắc 20 mạch và thường gặp ở bệnh nhân lupus nói chung và viêm thận lupus nói riêng đó là hội chứng kháng phospholipide (APS). Trên dưới 25% bệnh nhân viêm thận lupus có liên quan đến hội chứng APS. Trên sinh thiết cầu thận cho thấy hình ảnh tắc vi mạch cầu thận và là nguyên nhân chủ yếu gây biểu hiện suy thận cấp ở bệnh nhân lupus thường có tiên lượng xấu. 1.2.3 Các biểu hiện ngoài thận Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn hệ thống, cùng một lúc bệnh có thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan nội tạng của cơ thể. Do đó ngoài tổn thương thận, bệnh nhân còn có thể có các biểu hiện tổn thương các cơ quan khác như: da, cơ xương khớp, hô hấp, tim mạch, tiêu hoá, thần kinh tâm thần, huyết học…Mức độ của các biểu hiện ngoài thận ở bệnh SLE tùy thuộc từng người bệnh và giai đoạn bệnh hoạt động hay ổn định. Các tổn thương ngoài thận cũng có ảnh hưởng không nhỏ đến đời sống của người bệnh một mặt do chính các tổn thương đó gây nên, mặt khác do các tác dụng không mong muốn của các thuốc điều trị các tổn thương đó. Tổn thương thận và các biểu hiện tổn thương ngoài thận của bệnh lupus ban đỏ hệ thống có thể xuất hiện cùng một thời điểm trên một cơ thể người bệnh do đó trong điều trị ngoài việc sử dụng các thuốc điều trị tổn thương thận cần phải tính đến các thuốc và phương pháp điều trị các biểu hiện tổn thương ngoài thận[49]. 1.2.4. Điều trị tổn thương thận trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Trong hơn 40 năm qua, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành với nhiều thuốc và liệu pháp được áp dụng để điều trị cho tổn thương thận lupus bởi vì tổn thương thận là yếu tố tiên lượng rất xấu và hay gặp trong bệnh lupus. Điều trị viêm cầu thận lupus gồm 2 giai đoạn là điều trị tấn công và điều trị duy trì tương ứng với pha cấp tính và mạn tính[100].