Tài liệu Nghiên cứu giá trị của thử nghiệm kích thích trong chẩn đoán dị ứng nsaids

BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA THỬ NGHIỆP KÍCH THÍCH TRONG CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG NSAIDs Chuyên ngành: Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Mã số: 60720140 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN VĂN ĐOÀN HÀ NỘI – NĂM 2014 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ các thầy cô giáo, các tập thể và cá nhân.Nhân dịp này, tôi muốn được bày tỏ lòng biết ơn chân thành của mình tới những người đã giúp đỡ tôi. Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn – Trưởng Bộ môn Dị ứng - MDLS, người đã tận tình dìu dắt và hướng dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn này. Tôi xin chân thành cám ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học, Thư viện trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô giáo trong bộ môn Dị ứng MDLS đã tạo điều kiện tốt nhất và truyền đạt cho tôi những kiến thức cũng như những kinh nghiệm quý báu trong học tập và nghiên cứu. Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các cán bộ, nhân viên y tế của Trung tâm Dị ứng – MDLS, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu để hoàn thành luận văn. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn và tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận này. Hà Nội, ngày 01 tháng 12 năm 2014 Học viên BÙI VĂN KHÁNH LỜI CAM ĐOAN Tôi là Bùi Văn Khánh, học viên cao học khóa 21 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dị ứng – MDLS, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 01 tháng12 năm 2014 Người cam đoan Bùi Văn Khánh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................... 1 Chương I: TỔNG QUAN.......................................................................................3 1.1. TÌNH HÌNH DỊ ỨNG THUỐC NSAIDs..................................................3 1.1.1.Trên thế giới...............................................................................................3 1.1.2.Tại Việt Nam..............................................................................................4 1.2. PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC.........................................5 1.2.1. Phân loại dị ứng thuốc theo cơ chế miễn dịch.........................................5 1.2.2. Phân loại và cơ chế phản ứng quá mẫn do thuốc NSAIDs......................7 1.3. THỂ LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐC NSAIDs.............8 1.3.1. Thể lâm sàng dị ứng thuốc NSAIDs.........................................................8 1.3.2. Chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs...........................................................12 1.4. THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH TRONG CHẨN ĐOÁN PHẢN ỨNG QUÁ MẪN DO THUỐC NSAIDs...................................................................16 1.4.1. Chỉ định...................................................................................................16 1.4.2. Chống chỉ định........................................................................................17 1.4.3.Phương pháp thực hiện............................................................................17 1.4.4. Tính an toàn khi thực hiện thử nghiệm kích thích.................................18 1.4.5. Đánh giá kết quả.....................................................................................19 1.4.6. Điều trị các phản ứng quá mẫn khi thử nghiệm kích thích dương tính. 20 1.4.7. Một số hạn chế của thử nghiệm kích thích............................................20 1.5. THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH VỚI THUỐC NSAIDs........................21 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................23 2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU........................................23 2.1.1. Địa điểm nghiên cứu...............................................................................23 2.1.2. Thời gian nghiên cứu..............................................................................23 2.1.3. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................23 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............................................................24 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................24 2.2.2. Cỡ mẫu....................................................................................................24 2.2.3. Phương pháp chọn mẫu..........................................................................24 2.2.4.Các bước thu thập số liệu........................................................................24 2.2.5.Kỹ thuật tiến hành thử nghiệm kích thích...............................................25 2.2.6. Biến số và chỉ số nghiên cứu..................................................................28 2.2.7. Làm sạch và xử lý số liệu.......................................................................30 2.2.8.Đạo đức trong nghiên cứu.......................................................................30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................31 3.1. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH.............................................31 3.1.1. Kết quả thử nghiệm kích thích...............................................................31 3.1.2. Tỷ lệ bệnh nhân dương tính....................................................................31 3.1.3.Kết quả thử nghiệm kích thích theo từng thuốc......................................32 3.1.4. Liều thuốc cho kết quả thử nghiệm kích thích dương tính...................32 3.1.5. Thời gian xuất hiện phản ứng dị ứng khi tiến hành thử nghiệm kích thích....34 3.1.6.Biểu hiện lâm sàng khi thử nghiệm kích thích dương tính..........................36 3.1.7. Phản ứng chéo giữa NSAIDs..................................................................39 3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU............39 3.2.1. Phân bố theo giới....................................................................................39 3.2.2. Phân bố theo độ tuổi...............................................................................40 3.2.3. Lý do sử dụng thuốc...............................................................................41 3.2.4. Đặc điểm tiền sử dị ứng..........................................................................41 3.3. ĐẶC ĐIỂM XÉT NGHIỆM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU...........44 3.3.1. Kết quả nội soi tai mũi họng...................................................................44 3.3.2. Kết quả X-Quang hệ xoang....................................................................44 3.3.3. Đặc điểm test lẩy da với dị nguyên bọ nhà Dp/Df.................................45 3.3.4. Định lượng nồng độ IgE toàn phần........................................................45 3.3.5. Định lượng nồng độ IgE trung bình.......................................................46 Chương 4: BÀN LUẬN........................................................................................47 4.1. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH VỚI THUỐC NSAIDs.......47 4.1.1. Kết quả thử nghiệm kích thích với NSAIDs..........................................47 4.1.2. Kết quả thử nghiệm kích thích dương tính theo cơ chế dị ứng hay giả dị ứng.........................................................................................................50 4.1.3. Liều thuốc NSAIDs cho kết quả thử nghiệm kích thích dương tính...........51 4.1.4. Thời gian phản ứng dương tính khi thực hiện thử nghiệm kích thích...52 4.1.5. Biểu hiện lâm sàng phản ứng dị ứng khi thực hiện thử nghiệm kích thích dương tính................................................................................................53 4.1.6. Điều trị phản ứng dị ứng khi thử nghiệm kích thích dương tính...............54 4.1.7. Phản ứng chéo giữa NSAIDs..................................................................54 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU..................................................................................................55 4.2.1. Phân bố theo giới....................................................................................55 4.2.2.Phân bố theo tuổi.....................................................................................56 4.2.3. Đặc điểm tiền sử dị ứng bệnh nhân nghiên cứu.....................................57 4.2.4. Kết quả cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu...............................59 KẾT LUẬN...........................................................................................................61 KIẾN NGHỊ..........................................................................................................62 PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU............................................................69 PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU..............................72 PHỤ LỤC 3: MỘT SỐ HÌNH ẢNH THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH DƯƠNG TÍNH VỚI NSAIDs...............................................................................................74 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc) AERD Asprin Exacerbation Respirator Disease (Hen phế quản nhạy cảm với aspirin) AGEP Acute Generalised Exanthematous Pustulosis (Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân) ASA Aspirin BAT Basophil Activation Test (Test hoạt hóa tế bào ái kiềm) BN Bệnh nhân DIHS Drug - Induced Hypersensitivity Syndrome (Hội chứng quá mẫn do thuốc) DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Syndrome (Phản ứng do thuốc có tăng bạch cầu ái toan và phản ứng toàn thân) FEV1 Forced Expiratory Volume in first second (Lưu lượng thở ra tối đa trong giây đầu tiên) IgE Immunoglobulin E NSAID Non - Steroid Anti - Inflamatory Drug (Thuốc chống viêm không Steroid) PEF Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh) PFM Peak Flow Meter (Lưu lượng đỉnh kế) SJS Stevens – Johnson Syndrome (Hội chứng Stevens – Johnson) TEN Toxic Epidermal Necrolysis (Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc) VMDƯ Viêm mũi dị ứng WAO World Allergy Organization (Tổ chức Dị ứng Thế giới) WHO World Health Organization (Tổ chức y tế Thế giới) DANH MỤC BẢN Bảng 1.1. Phân loại phản ứng quá mẫn với NSAIDs [18]...............................8 Bảng 1.2. Tiếp cận chẩn đoán phản ứng quá mẫn do NSAIDs [18]...............12 Bảng 2.1. Thuốc, nồng độ và thời gian giữa các liều thử nghiệm kích thích với thuốc theo Messaad và cộng sự. [44].....................................................25 Bảng 2.2. Dấu hiệu theo dõi khi tiến hành thử nghiệm kích thích với thuốc NSAIDs [43],[44]...........................................................................................27 Bảng 3.1. Kết quả thử nghiệm kích thích.......................................................31 Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân dương tính...........................................................31 Bảng 3.3. Liều dương tính trung bình của từng loại thuốc.............................33 Bảng 3.4. Thời gian trung bình xuất hiện phản ứng dị ứng khi tiến hành thử nghiệm kích thích...........................................................................................34 Bảng 3.5. Biểu hiện lâm sàng khi thử nghiệm kích thích dương tính............36 Bảng 3.6. Xử trí phản ứng dị ứng...................................................................38 Bảng 3.7. Thuốc xử trí phản ứng dị ứng.........................................................38 Bảng 3.8. Phân bố theo giới...........................................................................39 Bảng 3.9. Đặc điểm tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu............................40 Bảng 3.10. Lý do dùng thuốc gây dị ứng.......................................................41 Bảng 3.11. Số lần bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng...............................41 Bảng 3.12. Tiền sử dị ứng...............................................................................41 Bảng 3.13. Tiền sử bệnh dị ứng......................................................................42 Bảng 3.14. Thành phần thuốc nghi ngờ dị ứng..............................................43 Bảng 3.15. Tiền sử biểu hiện lâm sàng dị ứng với.........................................43 Bảng 3.16. Thời gian từ khi bắt đầu dùng thuốc đến khi phản ứng dị ứng xuất hiện.........................................................................................................44 Bảng 3.17. Kết quả nội soi tai mũi họng........................................................44 Bảng 3.18. Kết quả X-Quang hệ xoang..........................................................44 Bảng 3.19. Test lẩy da với dị nguyên bọ nhà Dp/Df......................................45 Bảng 3.20. Nồng độ IgE toàn phần................................................................45 Bảng 3.21. Nồng độ IgE trung bình...............................................................46 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ thuốc dương tính...............................................................32 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ dương tính khi thực hiện thử nghiệm kích thích ở các liều của từng loại thuốc.........................................................................................32 Biểu đồ 3.3. Thời gian xuất hiện phản ứng dị ứng khi tiến hành test kích thích của từng thuốc.......................................................................................35 Biểu đồ 3.4. Chẩn đoán lâm sàng dị ứng sau khi thử nghiệm kích thích dương tính......................................................................................................37 Biểu đồ 3.5. Phản ứng chéo giữa NSAIDs.....................................................39 Biểu đồ 3.6. Phân bố theo nhóm tuổi.............................................................40 ĐẶT VẤN ĐỀ Aspirin và thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAIDs) được chỉ định phổ biến trên toàn thế giới, mỗi năm có trên 500 triệu đơn thuốc được kê, có tới 30 triệu người khắp nơi trên thế giới được hưởng lợi ích từ nhóm thuốc này mỗi ngày và hàng ngày có tới trên 17 triệu người Mỹ sử dụng các loại thuốc khác nhau, khiến cho nhóm thuốc này được xếp hạng là một trong những nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Trung tâm kiểm soát bệnh tại Mỹ dự báo về tình trạng bệnh lý về khớp sẽ tăng cao dẫn tới việc tăng sử dụng các thuốc NSAIDs và làm tăng tỉ lệ dị ứng do nhóm thuốc này gây ra. Tác dụng phụ do NSAIDs khoảng 21 - 25% các tác dụng phụ do thuốc, là một trong số nhóm thuốc gây ra phản ứng quá mẫn nhiều nhất, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai do thuốc sau kháng sinh nhóm β-lactam. Với biểu hiện lâm sàng đa dạng được phân loại theo triệu chứng như mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, sốc phản vệ, hay theo thời gian như phản ứng quá mẫn nhanh, phản ứng quá mẫn chậm, hay các biểu hiện lâm sàng mạn tính như mày đay mạn tính, hen phế quản. Cơ chế bệnh sinh của phản ứng quá mẫn có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc không theo cơ chế miễn dịch.[1], [2], [3], [4], [5]. Việc chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với NSAIDs là rất quan trọng, nó cung cấp thông tin cho bệnh nhân cũng như thuốc cần phải tránh, chỉ định thuốc giảm đau, hạ sốt an toàn hoặc có phương pháp điều trị thay thế phù hợp do các nguy cơ dị ứng nặng có thể đe dọa tới tính mạng bệnh nhân. Hiện vẫn còn nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với NSAIDs khi dựa trên các xét nghiệm in vitro. Thử nghiệm kích thích với NSAIDs được đề cập từ những năm 1970 [1], [6], cho tới nay phương pháp này vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với NSAIDs. Trên thế giới đã nhiều nước nghiên cứu và áp dụng phương 1 pháp này trong chẩn đoán và điều trị. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của thử nghiệm kích thích với NSAIDs trong chẩn đoán bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs. Với mong muốn làm sáng tỏ bằng chứng khoa học có giá trị về tính hữu dụng của xét nghiệm này trong chẩn đoán dị ứng thuốc tại Việt Nam và nhằm hiểu rõ hơn về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như giá trị chẩn đoán thử nghiệm kích thích với NSAIDs trên bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của thử nghiệm kích thích trong chẩn đoán dị ứng NSAIDs ” với 2 mục tiêu sau: 1. Khảo sát giá trị thử nghiệm kích thích trong chẩn đoán bệnh nhân dị ứng NSAIDs. 2. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân dị ứng NSAIDs. 2 Chương I TỔNG QUAN 1.1. TÌNH HÌNH DỊ ỨNG THUỐC NSAIDs Dẫn xuất salicylate được phát hiện năm 1763, và là dẫn xuất giảm đau hạ sốt đầu tiên được phát hiện.Các thuốc giảm đau hạ sốt khác nhau về cấu trúc, gồm các dẫn xuất của salicylate, pyrazolon, anilin, indol và một số thuốc khác.Tất cả các thuốc trên đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau, riêng dẫn xuất anilin còn có tác dụng chống viêm. Chính vì lý do đó các thuốc này được gọi với tên chung là thuốc chống viêm không steroid. Hàng ngày có tới trên 17 triệu người Mỹ sử dụng các loại thuốc giảm đau, chống viêm không steroid khác nhau, khiến cho nhóm thuốc này được xếp hạng là một trong những nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Trung tâm kiểm soát bệnh tại Mỹ dự báo về tình trạng bệnh lý về khớp sẽ tăng cao dẫn tới việc tăng sử dụng thuốc NSAIDs và làm tăng tỉ lệ dị ứng do thuốc này gây ra. Dị ứng aspirin được mô tả lần đầu tiên bởi Hirchberg năm 1902, với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau. Tác dụng phụ do NSAIDs khoảng 21 - 25% các tác dụng phụ do thuốc, phản ứng quá mẫn với có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc không theo cơ chế miễn dịch, với biểu hiện lâm sàng phức tạp, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai do thuốc sau kháng sinh nhóm β-lactam, đây là vấn đề lớn đã được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới quan tâm nghiên cứu [1], [2], [3], [7], [8]. 1.1.1. Trên thế giới Phản ứng quá mẫn với NSAIDs chiếm tỷ lệ khoảng 0,1 - 0,3% dân số. Luis Felipe Chiaverini Ensina và cộng sự tại đại học Sao Paulo, Brazil đã nghiên cứu 310 bệnh nhân có tiền sử dị ứng với NSAIDs , được chẩn đoán xác định bằng thử nghiệm kích thích, trong 5 năm từ 2005 - 2010, kết quả nghiên cứu cho thấy: có 209 bệnh nhân phản ứng quá mẫn nhanh, thuốc gây dị ứng hay gặp là pyrazolones (228 trường hợp), paracetamol (144 trường 3 hợp), acetyl salycilic acid (120 trường hợp). Biểu hiện lâm sàng hay gặp nhất là phù mạch (162 trường hợp), triệu chứng hô hấp là (96 trường hợp), mày đay (66 trường hợp), không có bệnh nhân sốc phản vệ, trong đó 44,5% bệnh nhân có cơ địa dị ứng. Tamar Kinaciyan và cộng sự tại Trung tâm nghiên cứu dị ứng thuộc đại học Vien (Áo) đã nghiên cứu 501 bệnh nhân có tác dụng phụ do NSAIDs tại phòng khám ngoại trú trong 7 năm cho thấy: aspirin, paracetamol, diclofenac, mefenamic và propyphenazone là 5 loại thuốc hàng đầu gây ra các tác dụng phụ do NSAIDs, triệu chứng lâm sàng hay gặp là phù mạch, mày đay, ngứa, khó thở, trong đó aspirin gây ra các triệu chứng phù mạch, mày đay và khó thở nhiều hơn cả, diclofenac là nguyên nhân hàng đầu gây ra các phản ứng sốc phản vệ do , 60% bệnh nhân dị ứng với NSAIDs có cơ địa dị ứng. Maria Angeles Zambonino và cộng sự tại bệnh viện Clarlos Tây Ban Nha sử dụng thử nghiệm kích thích đánh giá tình trạng quá mẫn ở 63 trẻ em có tiền sử quá mẫn với NSAIDs cho kết quả 68,2% được chẩn đoán xác định có quá mẫn với không theo cơ chế miễn dịch, 41,9% quá mẫn type 1, trong tổng số 119 xét nghiệm kích thích được thực hiện 73% xét nghiệm kích thích dương tính (53,4% dương tính với Ibuprofen, 37% dương tính với paracetamol), phù mạch gặp 86,3%, có thể có kết hợp với mày đay hoặc phù mạch đơn thuần. [2], [9], [10], [11], [12], [13]. 1.1.2. Tại Việt Nam Tại Việt Nam cho tới nay đã có nhiều nghiên cứu đánh giá tình trạng dị ứng thuốc chung, tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình trạng dị ứng NSAIDs đơn độc, và các nghiên cứu có cỡ mẫu chưa đủ lớn và còn hạn chế về mặt địa lý. Tác giả Nguyễn Năng An là người đầu tiên công bố nghiên cứu dị ứng thuốc tại Hà Nội từ năm 1970 - 1973, kết quả nghiên cứu cho thấy dị ứng thuốc giảm đau hạ sốt chiếm tỷ lệ 7,3%, đứng thứ 2 sau dị ứng kháng sinh. 4 Năm 1993, tác giả Phạm Văn Thức nghiên cứu dị ứng thuốc tại Hải Phòng cho kết quả dị ứng với thuốc giảm đau hạ sốt chiếm tỷ lệ 6,25%, tỷ lệ này cũng đứng thứ hai sau dị ứng kháng sinh. Năm 1996, tác giả Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu tình trạng dị ứng thuốc tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991 - 1995, báo cáo tình trạng dị ứng thuốc giảm đau chống viêm cũng đứng thứ 2 sau dị ứng kháng sinh, chiếm tỷ lệ 5,3% trong 532 thuốc gây dị ứng. Cùng tác giả này nghiên cứu trên 30 bệnh nhân tại Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh Viện Bạch Mai 1995 - 1999 cho thấy thuốc gây dị ứng nhiều nhất là paracetamol (29,03%), analgin (22,58%), seda và decolgen (12,9%), với các triệu chứng lâm sàng hay gặp như mày đay (33,3%), ban đỏ (73,3%). [14], [15]. Qua đó, có thể thấy dị ứng thuốc giảm đau, chống viêm, hạ sốt chiểm tỷ lệ cao. Vì vậy, việc chẩn đoán xác định rất quan trọng trong việc lựa chọn thuốc giảm đau, chống viêm an toàn cho bệnh nhân, tránh các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng cho bệnh nhân. 1.2. PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC Phản ứng có hại do thuốc thường gặp và được phân loại là type A, là những phản ứng có thể biết trước do tác dụng dược động học của thuốc gây ra và 1 loại phản ứng có hại do thuốc khác được gọi là type B là loại phản ứng không dự đoán trước được và không liên quan tới dược động học của thuốc, và phụ thuộc vào những yếu tố của cá thể người dùng thuốc. Phản ứng quá mẫn do thuốc chiếm khoảng 1/6 phản ứng có hại do thuốc và bao gồm cả phản ứng dị ứng và phản ứng giả dị ứng. 1.2.1. Phân loại dị ứng thuốc theo cơ chế miễn dịch Phản ứng dị ứng ở từng bệnh nhân loại rất phức tạp và không có một phân loại nào hoàn toàn rõ ràng, tuy nhiên đa số đều thừa nhận phân loại của Gell và Coombs, hai tác giả này đã phân loại phản ứng dị ứng thuốc từ type I 5 đến type IV, và hai tác giả này cũng nhấn mạnh luôn có sự chồng chéo giữa các type trên cùng một bệnh nhân dị ứng thuốc [16]. Type I: Phản ứng dị ứng nhanh qua trung gian IgE. Sau lần đầu tiên tiếp xúc với các dị nguyên, cơ thể sẽ sản xuất ra các IgE đặc hiệu.Các IgE này gắn lên thụ thể của các tế bào mast, bạch cầu ái kiềm.Kể từ lần thứ hai trở đi, khi các dị nguyên đặc hiệu xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ gắn lên các IgE này tạo thành cầu nối và hoạt hóa tế bào mast cũng như bạch cầu ái kiềm.Các tế bào được hoạt hóa sẽ giải phóng ra các hạt chứa các chất trung gian hóa học, gây nên tình trạng dị ứng.Quá trình này có thể xảy ra từ vài giây đến vài chục phút sau khi tiếp xúc với dị nguyên. Type II: Phản ứng dị ứng độc tế bào qua trung gian IgG. Type này liên quan đến các khảng thể IgG gắn với các kháng nguyên có trên bề mặt tế bào. Các kháng thể này dẫn đến sự phá hủy tế bào bằng cách hoạt hóa hệ thống bổ thể hay độc thế bào phụ thuộc kháng thể. Type III: Phản ứng dị ứng do lắng đọng các phức hợp miễn dịch. Nhiều phức hợp miễn dịch có mặt thường xuyên trong cơ thể mà không có biểu hiện bệnh lý nào.Những phức hợp này thường được loại bỏ bởi hệ thống đại thực bào/đơn nhân ở gan, lách và phổi. Tuy nhiên, tùy theo kích thước và ái tính của phức hợp mà nó sẽ lắng đọng tại tổ chức diễn ra quá trình kết hợp kháng nguyên và kháng thể. Phức hợp kháng nguyên – kháng thể hoạt hóa bổ thể và khởi động quá trình viêm. Type IV: Phản ứng dị ứng muộn qua trung gian lympho bào T. Đây là type phản ứng thông qua trung gian tế bào, không có sự tham gia của các Ig và bổ thể giống như các type khác. Phản ứng muộn là kết quả của quá trình tụ tập và hoạt hóa các đại thực bào cùng với tế bào lympho T dưới tác động của các cytokin tiết ra bởi các tế bào lympho T đã được hoạt hóa bởi dị nguyên. 6 1.2.2. Phân loại và cơ chế phản ứng quá mẫn do thuốcNSAIDs Ngoài cơ chế dị ứng theo phân loại của Gell và Coombs, các thuốc NSAIDs còn có thể gây ra các phản ứng quá mẫn không thông qua trung gian miễn dịch mà qua cơ chế tác dụng của thuốc. NSAIDs có tác dụng giảm đau chống viêm, và chống ngưng tập tiểu cầu thông qua việc ức chế chuyển hoá acid arachidonic thành các prostaglandin qua ức chế men cyclooxygenase và làm tăng chuyên hoá acid arachidonic thành các leukotriene thông qua việc làm tăng hoặc hoá của men lipooxygenase. Chính việc tăng tổng hợp các leukotriene là cơ chế và nguyên nhân gây ra các phản ứng quá mẫn của NSAIDs như mày đay, phù mạch, viêm mũi di ứng, co thắt phế quản, và nghiêm trọng hơn là sốc phản vệ [17]. Hình 1.1.Cơ chế bệnh sinh phản ứng quá mẫn do NSAIDs[17] 7 Bảng 1.1. Phân loại phản ứng quá mẫn với NSAIDs [18] Phân loại Biểu hiện lâm sàng Viêm mũi xoang/AERD Mày đay/phù mạch Biểu hiện lâm sàng Mày đay/phù nhanh mạch Mày đay/phù mạch/sốc phản vệ MEP,SJS/TEN Biểu Hồng ban NSCĐ hiện lâm Viêm màng não sàng vô khuẩn muộn Viêm cầu thận 1.3. THỂ Phản ứng chéo Bệnh lý phối Cơ chế bệnh hợp sinh Viêm mũi Ức chế COXMẫn cảm chéo xoang, hen 1 phế quản Ức chế COXMẫn cảm chéo Mày đay/phù 1 mạch Không rõ Ức chế COX1 Do nhiều NSAIDs Không rõ Duy nhất 1 NSAIDs Cơ địa dị ứng Dị ứng IgE thuốc, thức ăn Duy nhất 1 NSAIDs LÂM SÀNG VÀ Không rõ CHẨN Lympho bào T ĐOÁN DỊ ỨNG THUỐCNSAIDs 1.3.1. Thể lâm sàng dị ứng thuốc NSAIDs Dị ứng thuốc NSAIDs có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phức tạp, ở nhiều cơ quan khác nhau, tuy nhiên WAO đã phân loại phản ứng quá mẫn với NSAIDs thành hai nhóm phản ứng quá mẫn theo cơ chế miễn dịch qua trung gian IgE và phản ứng quá mẫn không theo cơ chế miễn dịch, hay theo cơ chế tác dụng của thuốc.[9], [19], [20]. 1.3.1.1. Phản ứng quá mẫn nhanh theo cơ chế miễn dịch qua trung gian IgE Mày đay và phù mạch: đây là hai thể lâm sàng hay gặp nhất ở bệnh nhân quá mẫn với NSAIDs, thường xuất hiện sớm trong vòng 30 phút đến 2 8 giờ sau dùng thuốc, ban mày đay có thể xuất hiện rải rác toàn thân, ban đỏ kèm theo ngứa nhiều. Phù mạch thường xuất hiện tại các vị trí niêm mạc mắt, môi. Tác giả Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu 30 bệnh nhân tại Khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai (1995 – 1999) cho thấy triệu chứng mày đay chiếm 33,3%. Tác giả Maria Angeles Zambonino và cộng sự nghiên cứu 63 trẻ em có tiền sử dị ứng với bằng thử nghiệm kích thích cho thấy 86,3% bệnh nhân có phù mạch và mày đay. Tác giả Hae-Sim Park và cộng sự đưa ra kết quả mày đay và phù mạch do isopropylantipyrine chiếm 91,7%. Trong nghiên cứu của Kowalski ML và cộng sự, 100% bệnh nhân có biểu hiện mày đay, phù mạch do pyrazolone. Phù mạch do thường bình phục hoàn toàn sau ngừng thuốc và điều trị, tuy nhiên mày đay có thể cải thiện hoặc sẽ diễn biến thành mày đay mạn tính. [12], [14], [15], [21], [22], [23], [24]. Sốc phản vệ hiện được định nghĩa là phản ứng dị ứng nghiêm trọng, khởi phát nhanh, tổn thương đồng thời nhiều cơ quan như da, hô hấp, tim mạch, tiêu hóa và có thể gây tử vong sau một vài phút đến một vài giờ sau tiếp xúc với thuốc. Hầu hết thuốc đã được báo cáo có phản ứng sốc phản vệ: ibuprofen, ketorolac, indomethacin, sulindac, zomepirac, fenoprofen, meclofenamate, naproxen, piroxicam, tolmetin, glafenine, acetaminophen, aspirin, diclofenac và celecoxib [12], [25]. 1.3.1.2. Phản ứng quá mẫn chậm Hồng ban nhiễm sắc cố định: được đặc trưng bởi các mảng tăng sắc tố trên da tái đi tái lại cùng một vị trí khi sử dụng lại thuốc. Các thuốc gây hồng ban nhiễm sắc cố định đã được báo cáo gồm có metamizole, piroxicam, phenylbutazone, paracetamol, aspirin, mefenamic, diclofenac, indomethacin, ibuprofen, diflunisal, naproxen, và nimesulide. [13], [26], [27]. Hội chứng Stevens-Johnson/TEN: là các phản ứng dị ứng xuất hiện muộn, tuy nhiên đây là những phản ứng nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân. Ban đầu bệnh nhân xuất hiện các ban đỏ trên da, sau đó xuất 9 hiện các chấm tím đỏ, kèm theo đau, trong vòng 12-24 giờ xuất hiện bọng nước, bong da sau dùng thuốc NSAIDs. Diện tích tổn thương da dưới 10% diện tích cơ thể kèm theo loét hai hốc tự nhiên trở lên được chẩn đoán là SJS, diện tích này trên 30% được chẩn đoán là TEN, khoảng 10-30 % được chẩn đoán sự chồng chéo giữa SJS và TEN. Trong số thuốc NSAIDs, oxicams, phenylbutazone và phenbutazone được báo cáo gây ra các phản ứng dị ứng nghiêm trọng trên. Một số báo cáo gần đây gặp SJS/TEN khi dùng thuốc NSAIDs ức chế COX-2, đặc biệt là valdexoxib và celecoxib. [3], [28]. Ban đỏ mụn mủ cấp tính (AGEP) là một bệnh hiếm gặp do thuốc NSAIDs, được đặc trưng bởi sự khởi phát hàng nghìn mụn mủ vô khuẩn trên nền da đỏ rất nhanh, có thể kèm theo sốt, tăng bạch cầu trung tính sau dùng thuốc . Thuốc hay gặp gây ban đỏ mụn mủ cấp tính là ibuprofen, phenylbutazone, naproxen, acetylsalicylic acid, valdecoxib và celecoxib. [28], [30]. Viêm da tiếp xúc và viêm da tiếp xúc nhạy cảm với ánh sáng sau khi tiếp xúc xuất hiện ngứa, ban đỏ, phù nề vị trí tiếp xúc trên da có hoặc không tiếp xúc với ánh sáng. Trong số NSAIDs có diclofenac, indomethacine, flurbiprofen, bufexamac, etofenamate, flufenamic acid, ibuprofen, ketoprofen, và tiaprofenic acid là những gây viêm da dị ứng hay gặp nhất. [3], [29]. Ban dạng sẩn do NSAIDs bao gồm NSAIDs hay gặp như ibuprofen, pyrazolones, flurbiprofen, diclofenac, và celecoxib. [3], [29]. Viêm phổi do : Một vài NSAIDs như aspirin, sulindac, ibuprofen và naproxen có thể gây viêm phổi dị ứng. Chẩn đoán viêm phổi dị ứng do được nghi ngờ khi bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng trên lâm sàng cũng như xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh sau khi dùng thuốc NSAIDs, đa số bệnh nhân sẽ cải thiện triệu chứng sau khi dừng sử dụng thuốc NSAIDs.[2], [3]. Viêm màng não vô khuẩn: Nhóm thuốc NSAIDs được xem là một trong những nhóm thuốc hay gây viêm màng não vô khuẩn nhất trong số các thuốc gây viêm màng não vô khuẩn. Đặc điểm lâm sàng điển hình là bệnh nhân sốt, 10