Tài liệu Nghiên cứu giá trị của presepsin trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn năng và sốc nhiễm khuẩn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ------------------------------------------------- NGUYỄN VI ẾT Q UANG HIỂN NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA PRESEPSIN HUYẾT TƯƠNG TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ SỐC NHIỄM KHUẨN Chuyên ngành: Gây mê hồi sức Mã số: 62720122 LUẬN ÁN TI ẾN SĨ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. LÊ THỊ VIỆT HOA 2. PGS.TS. NGUYỄN PHƯƠNG ĐÔNG Hà Nội, 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày 22 tháng 8 năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Viết Quang Hiển MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ÐOAN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC BIỂU ÐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ÐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................... 1 Chương 1 ................................................................................................ 3 TỔNG QUAN ........................................................................................ 3 1.1.Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn .......................................... 3 1.1.1. Định nghĩa ..................................................................................... 3 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn........... 5 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ... 7 1.1.4. Các yếu tố tiên lượng trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ............................................................................................................... 11 1.1.5. Điều trị nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn........................ 12 1.2. Các dấu ấn sinh học áp dụng trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn .......................................................... 16 1.3. Vai trò của presepsin trong nhiễm khuẩn huyết............................. 25 1.3.1. Nguồn gốc và cấu trúc của presepsin .......................................... 25 1.3.2. Động học của presepsin .............................................................. 26 1.3.3. Giá trị của presepsin huyết tương trong nhiễm khuẩn huyết ...... 27 1.4. Các nghiên cứu về presepsin huyết tương trong nhiễm khuẩn trên thế giới và Việt Nam ............................................................................. 29 1.4.1. Nghiên cứu về nồng độ và vai trò presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. ..................................... 29 1.4.2. Nghiên cứu về vai trò presepsin huyết tương trong tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. ..................................... 35 1.4.3. Một số vấn đề cần tiếp tục nghiên cứu thêm............................... 37 Chương 2 .............................................................................................. 38 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu..................................................................... 38 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 39 2.1.3. Tiêu chuẩn loại ra khỏi nghiên cứu ............................................. 39 2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................ 39 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. .................................................................... 39 2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu ........................................................... 39 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu .............................................................. 40 2.2.4. Các tiêu chí đánh giá ................................................................... 41 2.2.5. Cách thức tiến hành nghiên cứu .................................................. 43 2.2.6. Định nghĩa các biến số, tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ... 50 bệnh nhân nặng người nhà xin về được xem là tử vong. ...................... 50 2.2.7. Xử lý số liệu ................................................................................ 56 2.2.8. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................... 58 2.2.9. Sơ đồ nghiên cứu......................................................................... 59 Chương 3 .............................................................................................. 60 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................. 60 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. ......................................... 60 3.2. Nồng độ và vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ................................................ 67 3.2.1. Nồng độ presepsin huyết tương ở nhóm nghiên cứu .................. 67 3.2.2. Vai trò của prespsin huyết tương trong chẩn đoán phân biệt nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ........................................................... 69 3.3. Giá trị của presepsin huyết tương trong tiên lượng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ................................................ 71 3.3.1. Giá trị của presepsin huyết tương trong tiên lượng độ nặng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn............................... 71 3.3.2. Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ................................................ 76 Chương 4 .............................................................................................. 82 BÀN LUẬN .......................................................................................... 82 4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu ......................................... 82 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở nhóm nghiên cứu ............... 82 4.1.2. Kết quả điểu trị ở nhóm nghiên cứu............................................ 90 4.2. Biến đổi nồng độ và vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ....................................... 91 4.2.1. Nồng độ presepsin huyết tương ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn .................................................................................... 91 4.2.2. Vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ...................................................................... 94 4.3. Mối tương quan của presepsin huyết tương với các thang điểm độ nặng trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. ....................................................................................... 101 KẾT LUẬN ......................................................................................... 110 KIẾN NGHỊ ........................................................................................ 112 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ACCP/SCCM: Hội lồng ngực Hoa kỳ/Hiệp hội Hồi sức Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine) APACHE II: Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính và mạn tính (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) ARDS: Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (Acute respiratory distress syndrome) AUC: Diện tích dưới đường cong (Area Under the ROC Curve) BN: Bệnh nhân CD 14: Cụm biệt hóa 14 (Cluster of differentiation 14) CRP: Protein phản ứng C (C- reactive protein) CT: Calcitonin DAMP: Mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (Damage-associated molecular pattern) FiO2: Phân suất oxy trong khí thở vào (Fraction of inspired oxygen concentration) HA: Huyết áp HSCC: Hồi sức cấp cứu IL: Interleukin KTC: Khoảng tin cậy LPS: Lipopolysaccharides LR: Chỉ số khả dĩ (Like ratio) MLCT: Mức lọc cầu thận N: Bạch cầu trung tính NF-KB: Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế bào B (Nuclear factor kappa-light chain enhancer of activated B cells) NKH: Nhiễm khuẩn huyết NKN: Nhiễm khuẩn nặng NPV: Giá trị tiên đoán âm (Negative predictive value) PaCO2: Áp lực riêng phần của CO2 trong máu động mạch PaO2 Áp lực riêng phần của oxy trong máu động mạch. PPV: Giá trị tiên đoán dương (Positive predictive value) RLCN: Rối loạn chức năng RNA: Axit ribonucleic (Ribonucleic acid) ROC: Ðường cong tiên đoán (The receiver operating characteristic) SAPS: Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa (Simplified Acute Physiology Score II) ScvO2: Độ bão hoà oxy máu tĩnh mạch trung (Central venous oxygen saturation). SIRS: Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response syndrome) SNK: Sốc nhiễm khuẩn SOFA: Thang điểm lượng giá suy cơ quan theo thời gian (Sequential organ failure assessment score) SSC: Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết (Surviving Sepsis Campaign) Th: Tế bào T giúp đỡ (T Helper) TLR: Thụ cảm thể giống Toll (Toll like receptor) TNFα: Yếu tố hoại tử u α (Tumor Necrosis Factor α) TV: Tử vong DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố tuổi và giới ở nhóm nghiên cứu .............................. 60 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh lý ở nhóm nghiên cứu .................................. 61 Bảng 3.3. Đặc điểm đường vào nhiễm khuẩn ở nhóm nghiên cứu....... 61 Bảng 3.4. Đặc điểm tuần hoàn thời điểm T0 ở bệnh nhân nghiên cứu. 62 Bảng 3.5. Các thang điểm đánh giá độ nặng thời điểm T0 ở nhóm nghiên cứu ......................................................................................................... 63 Bảng 3.6: Tỉ lệ các chủng vi khuẩn được phân lập từ máu ở nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 64 Bảng 3.7. Đặc điểm huyết học thời điểm T0 ở nhóm nghiên cứu ........ 65 Bảng 3.8. Đặc điểm sinh hóa thời điểm T0 ở nhóm nghiên cứu .......... 66 Bảng 3.9: Kết quả điều trị ở nhóm nghiên cứu ..................................... 66 Bảng 3.10: Nồng độ presepsin huyết tương tại các thời điểm ở nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 67 Bảng 3.11. Nồng độ presepsin huyết tương theo tuổi .......................... 67 Bảng 3.12. Nồng độ presepsin huyết tương theo giới........................... 68 Bảng 3.13. Nồng độ presepsin huyết tương theo kết quả cấy máu ở nhóm nghiên cứu ............................................................................................. 68 Bảng 3.14. Nồng độ presepsin huyết tương ở nhóm sống và tử vong tại bệnh viện ............................................................................................... 69 Bảng 3.15. Nồng độ presepsin, CRP và PCT huyết tương ở nhóm nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn thời điểm T0 .......................... 69 Bảng 3.16. Giá trị chẩn đoán phân biệt giữa nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn của presepsin so với PCT và CRP .................................. 71 Bảng 3.17. Mối tương quan giữa presepsin, PCT và CRP với mức độ nặng qua thang điểm SOFA thời điểm T0 ..................................................... 71 Bảng 3.18. Mối tương quan giữa presepsin, PCT và CRP với mức độ nặng qua thang điểm APACHE II thời điểm T0 ........................................... 72 Bảng 3.19. Mối tương quan giữa presepsin, PCT và CRP với mức độ nặng qua thang điểm SAPS 2 thời điểm T0 ................................................... 73 Bảng 3.20. Mối tương quan giữa presepsin, PCT và CRP với mức độ nặng qua thang điểm MODS thời điểm T0 .................................................... 74 Bảng 3.21. Mối tương quan giữa presepsin, PCT và CRP với nồng độ lactat máu thời điểm T0 ........................................................................ 75 Bảng 2.22: Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin huyết tương các thời điểm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn .................. 76 Bảng 3.23. Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin huyết tương so với các thang điểm đánh giá mức độ nặng tại thời điểm T0 ....................... 77 Bảng 3.24. Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin huyết tương khi kết hợp với các thang điểm đánh giá độ nặng thời điểm T0 ....................... 78 Bảng 3.25. Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin huyết tương so với PCT, CRP và Lactat ở thời điểm T0 ..................................................... 79 Bảng 3.26. So sánh diện tích dưới đường cong (AUC) trong tiên lượng tử vong của nồng độ presepsin với các thông số khác .......................... 80 Bảng 3.27. Phân tích hồi quy đa biến một số yếu tố tiên lượng tử vong ở nhóm nghiên cứu ................................................................................... 81 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Kết quả cấy máu ở nhóm nghiên cứu ............................... 63 Biểu đồ 3.2: Giá trị của presepsin, CRP và PCT huyết tương trong chẩn đoán phân biệt nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn ............... 70 Biều đồ 3.3: Tương quan giữa presepsin với điểm SOFA ở thời điểm T0........................................................................................................... 71 Biều đồ 3.4: Tương quan giữa presepsin với điểm APACHE II ở thời điểm T0 ................................................................................................. 72 Biều đồ 3.5: Tương quan giữa presepsin với điểm SAPS 2 ở thời điểm T0........................................................................................................... 73 Biều đồ 3.6: Tương quan giữa presepsin với điểm MODS ở thời điểm T0........................................................................................................... 74 Biều đồ 3.7: Tương quan giữa presepsin với Lactat ở thời điểm T0 .... 75 Biều đồ 3.8: Đường cong ROC của presepsin huyết tương các thời điểm trong tiên lượng tử vong ở nhóm nghiên cứu .............................. 76 Biều đồ 3.9: Đường cong ROC của presepsin và các thang điểm độ nặng tại thời điểm T0 trong tiên lượng tử vong ở nhóm nghiên cứu .... 77 Biểu đồ 3.10. Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin khi kết hợp với các thang điểm đánh giá độ nặng thời điểm T0 .................................... 78 Biểu đồ 3.11. Giá trị tiên lượng tử vong của presepsin so với PCT, CRP và Lactat ở thời điểm T0 ....................................................................... 79 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn ....................... 10 Hình 1.2. Cấu trúc Protein C phản ứng ................................................. 18 Hình 1.3. Nguồn gốc của Procalcitonin ................................................ 19 Hình 1.4. Động học của một số dấu ấn sinh học sau khi được kích thích sản xuất bởi nội độc tố ................................................................. 21 Hình 1.5. Quá trình tổng hợp presepsin ................................................ 26 Hình 1.6. Động học presepsin khi được kích thích sản xuất bởi nội độc tố ............................................................................................................ 27 Hình 2.1. Máy xét nghiệm sinh hóa - miễn dịch COBAS 6000 ........... 40 Hình 2.2. Máy Evolus dùng xét nghiệm nồng độ presepsin ................. 41 Hình 2.3. Sơ đồ nghiên cứu................................................................... 59 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn (SNK) là tình trạng suy tuần hoàn cấp tính gây giảm tưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển hóa kéo dài, dẫn đến suy đa tạng và tử vọng [3], [19]. Ngày nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong hiểu biết sinh lí bệnh cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện, chuyên sâu nhưng sốc nhiễm khuẩn vẫn có tiên lượng nặng, tỉ lệ tử vong cao (khoảng 50%) [19]. Nhận biết sớm và xử trí ban đầu hiệu quả bằng các biện pháp tích cực như bù dịch giờ đầu, kháng sinh, sử dụng thuốc vận mạch và tăng cường co bóp cơ tim hợp lý giúp giảm tỷ lệ tử vong trong sốc nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, việc chẩn đoán và đánh giá mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn rất khó khăn vì các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và không hằng định. Hơn nữa, khi các triệu chứng lâm sàng của nhiễm khuẩn huyết biểu hiện rõ thì bệnh lý đã ở giai đoạn muộn. Do đó, các dấu ấn sinh học có vị trí quan trọng, không chỉ giúp chẩn đoán sớm và xác định mức độ nặng của bệnh, mà còn có thể góp phần phân biệt nguyên nhân là vi khuẩn, virút hay nấm; nhiễm khuẩn toàn thân hay khu trú... Cho đến nay, có nhiều dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán cũng như tiên lượng mức độ nặng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn như CRP, Procalcitonin, Interleukin… [47]. Procalcitonin (PCT) là xét nghiệm thường quy trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, có vai trò trong chẩn đoán, tiên lượng và có thể giúp bác sĩ định hướng dừng kháng sinh ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [61]. Tuy nhiên, PCT cũng có một số hạn chế, tăng chậm sau 6 – 8 giờ bị nhiễm khuẩn, tăng thoáng qua ở những bệnh nhân có hội chứng đáp ứng viêm toàn thân không do nhiễm khuẩn như chấn thương, phẫu thuật, say nắng… và không thể phát hiện trong một số trường hợp nhiễm khuẩn huyết. 2 Presepsin là một dạng phân tử hòa tan của CD14, một dấu ấn sinh học mới được phát hiện vào năm 2004. Presepsin được tạo ra khi có sự đáp ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn [127]. Khi tín hiệu tiền viêm được hoạt hóa chống lại tác nhân nhiễm khuẩn, các dạng phân tử hòa tan của CD14 được sản xuất và giải phóng vào tuần hoàn thông qua tế bào đơn nhân và đại thực bào [127]. Nhiều nghiên cứu cho thấy presepsin có giá trị trong chẩn đoán rất sớm (tăng 2 giờ sau nhiễm khuẩn) và có giá trị trong tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [28]. Một số phân tích gộp đã chứng minh presepsin có giá trị tốt hơn so với PCT trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [127], [50]. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán cũng như tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. Xuất phát từ giá trị của presepsin cũng như từ đòi hỏi thực tế lâm sàng, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu giá trị của presepsin huyết tương trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn” nhằm mục tiêu: 1. Đánh giá biến đổi nồng độ và vai trò của presepsin huyết tương trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. 2. Xác định mối tương quan của presepsin huyết tương với một số thang điểm và dấu ấn sinh học đánh giá độ nặng trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 1.1.1. Định nghĩa Các định nghĩa về nhiễm khuẩn đã được Bonne và cộng sự đưa ra năm 1989 [33]. Năm 1991, Hội nghị đồng thuận lần thứ nhất giữa Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội hồi sức Hoa Kỳ thống nhất đưa ra những định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn và hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan [33]. Những định nghĩa này tập trung vào tình trạng viêm vì lúc này người ta cho rằng nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống do nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn huyết có ảnh hưởng đến chức năng cơ quan được gọi là nhiễm khuẩn nặng. Nhiễm khuẩn nặng có thể dẫn đến sốc nhiễm khuẩn. Các định nghĩa được trình bày như sau: Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn đặc trưng bởi đáp ứng viêm tại chổ với vi sinh vật (vi khuẩn, virus, nấm, và ký sinh trùng) hoặc sự xâm nhập vào mô vô khuẩn bởi những vi sinh vật này. Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống là đáp ứng viêm toàn thể đối với nhiều tác nhân khác nhau được đặc trưng bởi sự hiện diện của ít nhất 2 trong các tiêu chuẩn sau: - Nhiệt độ cơ thể > 38°C hoặc < 36°C; - Tần số tim > 90 lần/phút; - Tần số thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg; - Số lượng bạch cầu máu ngoại vi > 12G/L hoặc < 4 G/L hoặc bạch cầu non chiếm > 10%. Nhiễm khuẩn huyết được đặc trưng bởi hội chứng đáp ứng viêm hệ thống do nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn nặng là tình trạng hiễm khuẩn huyết có biểu hiện rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu hoặc hạ huyết áp. 4 Sốc nhiễm khuẩn là tình trạng nhiễm khuẩn nặng kèm theo tụt huyết áp kéo dài (huyết áp tâm thu < 90 mm Hg hoặc giảm trên 40 mm Hg so với mức huyết áp ban đầu của bệnh nhân và không đáp ứng với bù dịch đơn thuần. Hội chứng rối loạn chức năng đa cơ quan đặc trưng bởi những thay đổi chức năng cơ quan ở bệnh nhân mắc bệnh cấp tính và cân bằng nội môi không thể được duy trì nếu không có sự can thiệp thỏa đáng. Những hạn chế của các định nghĩa về nhiễm khuẩn của hội nghị đồng thuận lần thứ nhất là thiếu tiêu chuẩn đặc hiệu trong chẩn đoán nhiễm khuẩn. Vì vậy, năm 2001 Hội nghị đồng thuận giữa các Hội Hồi sức Hoa Kỳ và Hội Hồi sức Châu Âu đã đề nghị bổ sung thêm các tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn vào các định nghĩa tuy nhiên không đưa ra những định nghĩa thay thế vì chưa đủ chứng cứ [79]. Như vậy, các định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn và rối loạn chức năng cơ quan về cơ bản hầu như không thay đổi đáng kể sau 20 năm. Tuy nhiên trong khoảng thời gian đó đã có rất nhiều tiến bộ trong hiểu biết về sinh lý bệnh và dịch tễ học nhiễm khuẩn huyết nên cần phải đánh giá lại các định nghĩa trước đây. Năm 2016, các chuyên gia của hội hồi sức Châu Âu và Hoa Kỳ đã đồng thuận đưa ra những cập nhật mới về định nghĩa nhiễm khuẩn (sepsis 3) với 4 điểm chính như sau [109]: - Thống nhất bỏ thuật ngữ “severe sepsis” vì bản thân từ “sepsis” đã mang nghĩa là tình trạng nhiễm khuẩn nặng. - Nhiễm khuẩn huyết được định nghĩa là một rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng do đáp ứng không được điều phối của cơ thể đối với nhiễm khuẩn. Định nghĩa này nhấn mạnh đến tầm quan trọng của: + Một đáp ứng mất cân bằng của vật chủ đối với nhiễm trùng. + Nguy cơ tử vong cao hơn một cách rõ rệt so với các nhiễm khuẩn thông thường khác. + Tính cấp thiết của việc phát hiện sớm nhiễm khuẩn huyết. 5 - Sốc nhiễm khuẩn được xem là một phân nhóm của nhiễm khuẩn huyết trong đó những bất thường về tuần hoàn và chuyển hóa tế bào đủ nặng để có thể làm tăng một cách đáng kể tỉ lệ tử vong. Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn khi bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết, mặc dù đã bù đủ khối lượng tuần hoàn nhưng vẫn cần thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg và kèm theo tăng nồng độ lactat huyết thanh > 2 mmol/l. - Hội nghị thống nhất không sử dụng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống trong chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn mà thay vào đấy bằng thang điểm qSOFA và SOFA. Điểm số qSOFA dễ tính toán vì nó chỉ có ba thành phần, mỗi thành phần được tính một điểm: + Tần số hô hấp ≥ 22 lần/ phút + Thay đổi ý thức + Huyết áp tâm thu ≤ 100 mmHg 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn. Tỷ lệ mắc bệnh Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng ước tính là 300 trường hợp trên 100.000 người. Khoảng 25% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nặng tử vong trong thời gian nằm viện. Sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ tử vong cao nhất, gần 50% [18]. Trong một nghiên cứu tại 27 bệnh viện từ năm 2005 đến 2014 ở Hoa Kỳ, tỷ lệ SNK, dựa trên các chỉ tiêu lâm sàng, tăng từ 12,8 lên 18,6 ca trên 1.000 ca nhập viện (tăng trung bình 4,9%/năm; khoảng tin cậy 95%, 4,0% -5,9%), trong khi tỉ lệ tử vong giảm từ 54,9% xuống còn 50,7% (Giảm trung bình 0,6% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,4% -0,8%). Ngược lại, tỷ lệ SNK, dựa trên phân loại của ICD-9, tăng từ 6,7 lên 19,3 trên 1.000 ca nhập viện (tăng 19,8%/năm; khoảng tin cậy 95%, 16,6% -20,9%), trong khi tỷ lệ tử vong giảm từ 48,3% xuống còn 39,3% (Giảm 1,2% / năm; khoảng tin cậy 95%, 0,9% -1,6%) [66] . Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết thay đổi giữa các nhóm chủng tộc và sắc tộc, cao nhất ở nam giới người Mỹ gốc Phi [1]. 6 Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất trong mùa đông, do sự gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp. Tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết theo mùa tăng 16,5% từ mức thấp vào mùa thu với 41,7 trường hợp đến mức cao vào mùa đông là 48,6 trường hợp trên 100.000 người (p < 0,05). Tương tự, tỷ lệ nhiễm khuẩn nặng theo mùa tăng 17,7% từ mùa thu đến mùa đông ở mức 13,0 và 15,3 trường hợp trên 100.000 người. Tỉ lệ nhiễm khuẩn đường hô hấp vào mùa đông cao hơn 40% so với mùa thu. Tỷ lệ tử vong vào mùa đông cao hơn 13% so với mùa hè (p < 0,05) mặc dù mức độ nặng của bệnh tương tự nhau [46]. Bệnh nhân ≥ 65 tuổi chiếm đa số (60 đến 85%) trong tất cả các mức độ nhiễm khuẩn huyết; với dân số già ngày càng tăng, có khả năng tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết sẽ tiếp tục tăng trong tương lai [68]. Nghiên cứu của Vũ Đình Phú (2013) ở 15 khoa hồi sức tại Việt nam cho thấy tỷ lệ NKH chiếm 10,4% [7]. Các yếu tố nguy cơ Xác định các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn huyết đóng vai trò quan trọng trong các nghiên cứu dịch tễ học. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: - Nhập viện vào các đơn vị hồi sức cấp cứu: khoảng 50% bệnh nhân nằm tại khoa hồi sức có nhiễm khuẩn bệnh viện. Do đó, có nguy cơ cao nhiễm khuẩn huyết [121]. - Vi khuẩn trong máu: bệnh nhân có vi khuẩn trong máu thường kèm theo các đáp ứng của cơ thể với vi khuẩn. Trong một nghiên cứu ở 270 bệnh nhân cấy máu dương tính, 95% tiến triển thành nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn [65]. - Tuổi cao (≥ 65 tuổi): tỷ lệ nhiễm khuẩn huyết tăng lên theo tuổi và tuổi là một yếu tố tiên lượng độc lập về tỷ lệ tử vong do nhiễm khuẩn huyết. Hơn nữa, người lớn tuổi ở nhóm không sống sót có xu hướng tử vong sớm hơn trong thời gian nằm viện và người lớn tuổi ở nhóm sống sót thường xuyên đòi hỏi chăm sóc y tế hoặc phục hồi chức năng nhiều [83]. 7 - Suy giảm miễn dịch: các bệnh lý đi kèm làm suy giảm miễn dịch (như ung thư, suy thận, suy gan, thiếu máu) và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch thường thấy ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn. - Đái tháo đường và ung thư: bệnh đái tháo đường và một số bệnh ung thư có thể làm thay đổi hệ thống miễn dịch, dẫn đến nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn huyết và tăng nguy cơ nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện. - Tiền sử nằm viện: bệnh nhân khi nằm viện thì hệ vi sinh vật cơ thể bị thay đổi, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng sinh. Tiền sử nhập viện trong vòng 90 ngày làm tăng nguy cơ mắc nhiễm khuẩn huyết lên 3 lần [99]. Bệnh nhân nhập viện vì các bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm khuẩn Clostridium difficile, có nguy cơ cao nhất. - Yếu tố di truyền: cả nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minh các yếu tố di truyền có thể làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Nghiên cứu di truyền về tính nhạy cảm với nhiễm khuẩn ban đầu tập trung vào các khiếm khuyết trong sản xuất kháng thể hoặc thiếu hụt tế bào lympho T, đại thực bào, tế bào giết tự nhiên hoặc bổ thể. Gần đây, các khiếm khuyết về di truyền được xác định là làm giảm khả năng nhận biết mầm bệnh của hệ miễn dịch, làm tăng tính nhạy cảm với các loại vi sinh vật đặc hiệu [93]. 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn Cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn còn chưa thực sự rõ ràng, phức tạp liên quan đến sự hoạt hóa của rất nhiều cơ chế khác nhau, chồng chéo lên nhau và tương tác với nhau bao gồm các hệ thống gây viêm, chống viêm, đông máu và hệ thống bổ thể. Đáp ứng bình thường của cơ thể với nhiễm khuẩn Đáp ứng của cơ thể đối với nhiễm khuẩn bắt đầu khi các tế bào miễn dịch như các đại thực bào nhận biết và kết hợp với các thành phần vi sinh vật. Quá trình đáp ứng miễn dịch có thể xảy ra theo một số con đường: - Các thụ thể nhận diện (PRR) trên bề mặt của các tế bào miễn dịch có thể nhận biết và kết hợp với các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) 8 của vi sinh vật [44]. Ví dụ, peptidoglycan của vi khuẩn Gram dương gắn với TLR-2 trên các tế bào miễn dịch, cũng như lipopolysaccharid của vi khuẩn Gram âm liên kết với TLR-4 và / hoặc protein gắn lipopolysaccharid (phức hợp CD14) trên các tế bào miễn dịch. - Các thụ thể nhận diện cũng có thể nhận ra các tín hiệu nguy hiểm như các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh (DAMPs) được giải phóng trong quá trình đáp ứng viêm. Các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh có thể là cấu trúc nhân, tế bào chất hoặc ty thể bao gồm nhóm protein nhóm 1, HMGB1, protein S100 và DNA ti thể [41]. - Các thụ thể kích hoạt biểu hiện trên tế bào myeloid (TREM-1) và các thụ thể lectin (MDL-1) liên quan đến myeloid DAP12 trên các tế bào miễn dịch của vật chủ có thể nhận diện và liên kết với các thành phần vi sinh vật [34]. Sự kết hợp của các thụ thể bề mặt trên tế bào miễn dịch với các thành phần vi sinh vật dẫn đến: - Quá trình gắn vào thụ thể TLR sẽ kích hoạt các tín hiệu trong tế bào thông qua NF-KB làm tăng sao mã các cytokin viêm như yếu tố hoại tử khối u alpha (TNFα), interleukin (IL-1β cũng như các cytokin chống viêm mà điển hình là IL-10) [2]. Hơn nữa, các phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) như lipopolysaccharide (LPS) và các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương nội sinh (DAMPs) và histones ngoại bào, tương tác với các thụ thể Toll – like (TLRs) trên tế bào miễn dịch và các tế bào khác. Tất cả các thụ thể Toll-like, ngoại trừ TLR3, tín hiệu thông qua protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 (MyD88) - con đường độc lập và hoạt hóa c-Jun N-terminal kinase (JNK), tín hiệu ngoại bào điều hòa kinases 1/2 (ERK1/2), protein kinase hoạt hóa p38 (MAPK) và các yếu tố phiên mã - thông qua con đường truyền tín hiệu kB, dẫn đến sản sinh ra nhiều cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF-α - Các cytokin viêm làm tăng biểu hiện các phân tử bám dính trên bề mặt bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào nội mô. Mặc dù bạch cầu trung tính hoạt 9 hóa có tác dụng tiêu diệt vi khuẩn, tuy nhiên chúng cũng gây nên tổn thương tế bào nội mô và tổ chức lân cận làm tăng tính thấm mao mạch gây thất thoát dịch giàu protein vào khoảng kẽ. Ngoài ra, tế bào nội mô được hoạt hóa cũng chuyển từ trạng thái chống đông sang trạng thái tăng đông, tăng sản sinh NO, là một chất giãn mạch dẫn đến sốc không đáp ứng với thuốc vận mạch. Quá trình này được điều chỉnh bởi một phức hợp của các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm tiết ra bởi đại thực bào, được kích hoạt và hoạt hóa khi có sự xâm nhập vi khuẩn vào cơ thể [120]: - Các chất trung gian tiền viêm như TNFα và interleukin-1 (IL-1)... - Chất trung gian chống viêm: cytokin ức chế sự sản xuất TNFα và IL-1 được coi là cytokin chống viêm. Các chất trung gian chống viêm ức chế hệ thống miễn dịch bằng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế bào đơn nhân và tế bào Lympho Th. Sự cân bằng của các chất trung gian tiền viêm và kháng viêm giúp điều hòa quá trình viêm, bao gồm sự kết dính, thực bào vi khuẩn xâm nhập, diệt khuẩn và thực bào của các mảnh vụn từ mô bị thương, giúp cân bằng nội môi và sữa chữa tổn thương mô [32]. Diễn biến ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn xảy ra khi cơ thể giải phóng quá mức các chất trung gian viêm để đáp ứng với nhiễm khuẩn. Các cytokin viêm gồm TNFα, IL-1, IL-6 và IL-12. Các cytokin này có thể trực tiếp ảnh hưởng đến chức năng các cơ quan hoặc có thể ảnh hưởng gián tiếp qua các yếu tố trung gian thứ phát. Các yếu tố trung gian thứ phát bao gồm: Nitric Oxide (NO), thromboxan, leukotrien, yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (PAF) và các thành phần bổ thể. TNF và IL-1 là nguyên nhân giải phóng yếu tố mô (TF- tissue factor) từ tế bào nội mạc dẫn đến lắng đọng fibrin và gây đông máu trong lòng mạch lan tỏa [57]. Sau đó các yếu tố trung gian ban đầu và thứ phát này tiếp tục hoạt hóa hệ thống đông máu, hệ thống bổ thể và tạo ra prostaglandin và leukotrien. Khi hoạt