Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm tăng acid uric máu và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện 198

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÁI BÌNH NGUYỄN LÊ LIÊM NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TĂNG ACID URIC MÁU VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ TRÊN BỆNH NHÂN ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN 198 BỘ CÔNG AN LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II THÁI BÌNH - 2017 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÁI BÌNH NGUYỄN LÊ LIÊM NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM TĂNG ACID URIC MÁU VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN ĐẾN KHÁM VÀ ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN 198 BỘ CÔNG AN Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 627220040 LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA II Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Văn Sáu BsCKII Tô Đình Tân THÁI BÌNH - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tên tôi là Nguyễn Lê Liêm, học viên khóa đào tạo trình độ bác sĩ chuyên khoa cấp II. Chuyên ngành Nội khoa của Trường Đại học Y Dược Thái Bình, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn (luận án) do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của: PGS. TS Trần Văn Sáu BSCKII. Tô Đình Tân 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của nơi nghiên cứu. Tôi xin chịu trách nhiệm trước pháp luật về những điều cam đoan trên. Thái Bình, ngày 14 tháng 12 năm 2017 NGƯỜI CAM ĐOAN Nguyễn Lê Liêm LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của các Quý thầy cô với sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược Thái Bình, Phòng Đào tạo sau đại học, Ban Giám Đốc Bệnh Viện 19-8 - Bộ công an, đã quan tâm giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin trân trọng cám ơn PGS.TS Trần Văn Sáu, BSCKII Tô Đình Tân là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi về phương pháp nghiên cứu, phương pháp tư duy khoa học, trang bị cho tôi kiến thức kỹ năng lâm sàng, cận lâm sàng và chỉnh sửa hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Hội Đồng đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn tôi trong quá trình học tập tại Trường Đại học Y Dược Thái Bình. Tôi xin chân thành cảm ơn Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp, Khoa sinh Hóa, Khoa khám bệnh Bệnh viện 19-8 đã giúp đỡ tôi hoàn thành tốt đề tài. Xin chân thành cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ, cổ vũ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu. Hà Nội, tháng 12 năm 2017 Tác giả Nguyễn Lê Liêm DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADP AMP ATP ALT AST AU ApoB ADN ARN BN BMI CRP CTM FPG GLP G6PD Hb HPRT MSU OGTT PRPP pKaS THA TCLS RLCH UIV : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : XN VKDT : : : Adenosine diphosphate Adenosine monophosphate Adenosine triphosphate Alanine aminotransferase Aspartate transaminase Acid uric Apoprotein B Axit Deoxyribonucleic Axit Ribonucleotit Bệnh nhân Body Mass Index ( Chỉ số khối cơ thể ) C-reactive-Protein ( Protein C phản ứng ) Công thức máu. Fasting plasma glucose Ganaderma Lucidum Polysaccharides. Glucose-6-Phosphat dehydrogenase Hemoglobin ( Huyết sắc tố) Hypoxanthine Phosphoribosyl-Transferase Monosodium urat Oral glucose tolerance test Phosphoribosyl – pyrophosphate Hệ số phân ly Tăng huyết áp Triệu chứng lâm sàng Rối loạn chuyển hóa Urographie Intra Veineuse (chụp X quang hệ tiết niệu bằng đường tĩnh mạch) Xét nghiệm Viêm khớp dạng thấp MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .....................................................................................................................................1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN...............................................................................................................3 1.1. Định nghĩa hội chứng tăng AU máu ...................................................... 3 1.2. Dịch tễ học ............................................................................................. 3 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh.......................................................... 5 1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị hội chứng tăng AU máu ............................................................................. 16 1.5. Thuốc Forgout ...................................................................................... 28 1.6. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước .......................................... 33 Chƣơng 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..... 38 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 38 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................ 38 2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 39 2.4. Xử lý số liệu ......................................................................................... 46 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ........................................................ 46 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................48 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 48 3.2. Phân bố BN theo các yếu tố nguy cơ và tiền sử .................................. 49 3.3. Nồng độ AU máu và một số yếu tố nguy cơ ........................................ 52 3.4. Đặc điểm lâm sàng ............................................................................... 55 3.5. Đặc điểm cận lâm sàng ........................................................................ 58 3.6. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc Forgout. ..................................... 63 3.7. Tác dụng không mong muốn của Forgout .......................................... 64 Chƣơng 4: BÀN LUẬN .................................................................................................................66 4.1. Về đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu .......................... 66 4.2. Nồng độ AU máu và một số yếu tố nguy cơ ........................................ 68 4.3. Về đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 79 4.4. Về đặc điểm cận lâm sàng.................................................................... 81 4.5. Hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của Forgout ........... 84 KẾT LUẬN........................................................................................................................................86 KIẾN NGHỊ.......................................................................................................................................87 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi .................................................................. 48 Bảng 3.2. Phân bố BN theo các yếu tố nguy cơ ..................................................... 50 Bảng 3.3. Phân bố BN theo tiền sử dùng thuốc ...................................................... 51 Bảng 3.4. Phân bố BN theo tiền sử gia đình .......................................................... 51 Bảng 3.5. Nồng độ acid uric máu trung bình theo nhóm tuổi ......................... 52 Bảng 3.6. Nồng độ acid uric máu trung bình theo giới ................................... 52 Bảng 3.7. Nồng độ AU máu trung bình theo thời gian mắc bệnh ................. 53 Bảng 3.8. Nồng độ acid uric máu trung bình và BMI..................................... 53 Bảng 3.9. Nồng độ AU máu trung bình và các bệnh mắc kèm ...................... 54 Bảng 3.10. Nồng độ AU máu trung bình và các thói quen ............................. 54 Bảng 3.11. Cơ cấu đối tượng nghiên cứu theo chần đoán .............................. 55 Bảng 3.12. Hoàn cảnh xuất hiện Gout ............................................................ 55 Bảng 3.13. Phân bố theo thời gian mắc bệnh của BN Gout ........................... 56 Bảng 3.14. Số đợt tái phát trong năm của BN Gout ....................................... 56 Bảng 3.15. Triệu chứng lâm sàng của BN Gout ............................................. 57 Bảng 3.16. Mức độ đau khớp của BN Gout.................................................... 58 Bảng 3.17. Công thức máu ngoại vi ................................................................ 58 Bảng 3.18. Xét nghiệm sinh hóa máu ............................................................. 59 Bảng 3.19. Nồng độ AU máu trung bình và vị trí khớp ................................. 60 Bảng 3.20. Nồng độ AU máu trung bình và tính chất khớp viêm .................. 61 Bảng 3.21. Nồng độ acid uric máu trung bình và điểm số VAS .................... 61 Bảng 3.22. Nồng độ AU máu trung bình và các chỉ số CLS .......................... 62 Bảng 3.23. Kết quả hạ AU máu sau 1 tháng điều trị của Forgout .. Error! Bookmark not defined. Bảng 3.24. Kết quả AU máu trở về bình thường sau 1 tháng điều trị của Forgout ....... 64 Bảng 3.25. Tác dụng không mong muốn của Forgout ............................................ 64 Bảng 3.26. Công thức máu ngoại vi................................................................... 654 Bảng 3.27. Xét nghiệm sinh hóa máu ............................................................. 65 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới .........................................................................................................48 Biểu đồ 3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp ..........................................................................................49 Biểu đồ 3.3. Yếu tố nguy cơ .............................................................................................................49 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Cân bằng acid uric trong tổ chức ..................................................... 5 Sơ đồ 1.2. Chuyển hóa acid uric ....................................................................... 7 Sơ đồ 1.3. Sơ đồ quá trình hình thành và thải trừ acid uric .............................. 8 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế cùng với mức sống ngày càng cao của người dân dẫn đến sự thay đổi cơ cấu các loại hình bệnh tật trong xã hội, trong đó các bệnh rối loạn chuyển hóa đang trở thành vấn đề thời sự. Hội chứng tăng acid uric (AU) máu là một trong số những bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp nhất, bệnh là do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, do nguyên nhân chủ yếu là AU được sản sinh quá nhiều hoặc bài tiết quá ít. Thông thường quá trình sản xuất và bài tiết AU là cân bằng; một phần ba việc tạo thành AU là do thức ăn và hai phần ba là do sự chuyển hóa trong cơ thể sinh ra. Quá trình bài tiết AU một phần ba được đào thải qua đường tiêu hóa và hai phần ba được bài tiết qua thận. Khi quá trình sản xuất và bài tiết AU bị mất cân bằng sẽ gây ra hội chứng tăng AU máu có thể có triệu chứng hoặc không có triệu chứng. Hội chứng tăng AU máu và bệnh Gout được biết từ thời Hypocrate nhưng mãi đến năm 1683 Fydenham mới mô tả đầy đủ các triệu chứng và đến cuối thế kỷ XIX Schelle, Bargman và Wollaston tìm thấy vai trò của AU trong nguyên nhân gây bệnh [4] Với sự gia tăng số người cao tuổi, chế độ dinh dưỡng, hội chứng chuyển hoá gia tăng làm tỷ lệ bệnh nhân mắc hội chứng tăng AU máu ngày càng cao ở nhiều quốc gia trên thế giới. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc mới của bệnh tăng gấp đôi sau 20 năm (1977-1996). Một khảo sát ở Anh và Đức (2000-2005) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh Gout và tăng AU máu vào khoảng 1,4% dân số [47]. Ở Việt Nam, theo một nghiên cứu dịch tễ tiến hành ở một số tỉnh miền Bắc vào năm 2000, tỷ lệ bệnh Gout và tăng AU máu là 0,14% dân số [1], [32]. Tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai, trong những năm 1978-1989 2 bệnh Gout trong đó có tăng AU máu chiếm 1,5% các bệnh nhân mắc các bệnh về khớp điều trị nội trú. Nhưng con số này đã lên tới 8,57% vào các năm 1991-2000, đứng hàng thứ 4 trong số các bệnh khớp gặp tại khoa [41], [42] Theo nghiên cứu của Trần Ngọc Ân và Tạ Diệu Yên thì có đến 90% bệnh nhân Gout là nam giới [41],[42]. Bệnh thường khởi phát ở nam giới tuổi trung niên trong khoảng từ 30 – 40 tuổi. Bệnh thường tái phát khi có các yếu tố nguy cơ như: rượu bia, thuốc lá, thức ăn nhiều đạm động vật, béo phì, bệnh tim mạch….Nếu bệnh tiến triển từng đợt cấp liên tục và kéo dài thường để lại nhiều hậu quả nặng nề: giảm khả năng lao động, mất khả năng vận động, có thể tử vong vì các biến chứng thận, não, tim, nhiễm khuẩn cơ hội, suy mòn [9], [43] Do vậy, hội chứng tăng AU máu và bệnh Gout đã trở thành một trong những vấn đề có tính chất thời sự được rất nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm tăng acid uric máu và một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện 19-8 – Bộ Công an” nhằm mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm tăng acid uric máu và một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân đến khám và điều trị tại Bệnh viện 19-8 Bộ Công an. 2. Nhận xét kết quả hạ acid uric máu của viên Forgout trên bệnh nhân tăng acid uric máu tiên phát. 3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Định nghĩa hội chứng tăng AU máu Hội chứng tăng AU máu là do mất cân bằng trong quá trình sản xuất và bài tiết AU trong đó chủ yếu do rối loạn chuyển hóa các nhân purin, có đặc điểm chính là tăng AU máu. Khi AU bị bão hòa ở ngoài dịch tế bào, sẽ gây lắng đọng các tinh thể Monodium urat ở các mô. Tùy theo vi tinh thể urat bị tích lũy ở mô nào, nhiều hay ít mà bệnh biểu hiện bởi một hoặc nhiều triệu chứng lâm sàng như viêm khớp và cạnh khớp cấp hoặc mạn tính, thường được gọi là viêm khớp do Gout; hạt tôphi ở mô mềm; bệnh thận do Gout và sỏi tiết niệu hoặc không có triệu chứng [34] 1.2. Dịch tễ học Tỷ lệ hội chứng tăng AU máu gặp nhiều trong vài thập niên gần đây ở nước ta cũng như nhiều nước phát triển trên thế giới, và đang là một vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng quan tâm. Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới tuổi trung niên, có tính chất gia đình trong nhiều trường hợp, đỉnh khởi phát bệnh là 50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần ở cả hai giới nam và nữ ở các nhóm tuổi cao hơn [1],[3],[63],[81] Tỷ lệ mới mắc và hiện mắc bệnh Gout tỷ lệ thuận với tỷ lệ mới mắc và hiện mắc của tình trạng tăng AU máu trong cộng đồng. Tăng AU máu có liên quan rõ rệt với nguy cơ mắc bệnh Gout. Những người có nồng độ AU máu trên 594 μmol/L thì tỷ lệ mới mắc Gout hàng năm là 70/1000 và tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 30%, trong khi những người có nồng độ AU máu dưới 416 μmol/L thì tỷ lệ mới mắc Gout hàng năm chỉ là 0,9/1000 và tỷ lệ mắc bệnh trong 5 năm là 0,6%. 4 Nghiên cứu ở Rochester, Minnesota (2004) cho thấy xu hướng mắc bệnh Gout tăng lên trong hơn hai thập kỷ qua [62]. Tỷ lệ hiện mắc Gout 0,7% – 1,4% ở nam giới và 0,5% - 0,6% ở nữ giới [52]. Tỷ lệ này tăng lên 4,4% – 5,2% ở nam và 1,8% – 2,0% ở nữ trong độ tuổi trên 65 [63]. Một nghiên cứu trên các bác sĩ nam trong thời gian trung bình 28 năm sau tốt nghiệp, tỷ lệ mắc Gout là 5,8% ở người da trắng và 10,9% ở người Mỹ gốc Phi [52]. Ở những bệnh nhân khởi phát Gout sau 60 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ là gần bằng nhau và nếu khởi phát sau 80 tuổi thì tỷ lệ nữ lại cao hơn nam. Nghiên cứu của Harrold và cộng sự trên 6133 người thấy tỷ lệ nam/nữ = 4:3; nữ có độ tuổi trung bình cao hơn (70 ± 13 tuổi) so với nam (58 ± 14 tuổi) với p< 0,001 và nữ mắc nhiều bệnh kết hợp và sử dụng lợi tiểu nhiều hơn (77% và 40% với p< 0,001) [70] Ở Việt Nam, năm 1958 tác giả Phạm Song đã có tài liệu đề cập tới bệnh Gout. Đến những năm 1980 các tác giả Trần Ngọc Ân, Đặng Ngọc Trúc đã nghiên cứu tìm hiểu các biểu hiện lâm sàng của những bệnh nhân Gout [4],[3]. Tại khoa xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong 5 năm (1985 – 1989) có 29 bệnh nhân Gout, thống kê (1990 – 1994) đã có tới 192 bệnh nhân Gout (tăng 6,6 lần). Ngoài ra còn có nhiều tác giả đã nghiên cứu về bệnh Gout và hội chứng tăng AU máu: Trần Ngọc Ân: Chẩn đoán xác định, bệnh cảnh lâm sàng đặc biệt (bệnh Gout có biểu hiện thận) với tỷ lệ bệnh nhân uống bia rượu là 65% – 80% [4]. Hà Hoàng Kiệm, Đoàn Văn Đệ: Nghiên cứu thanh thải acid uric ở bệnh nhân suy thận mạn [17]. Lê Thanh Vân: Đặc điểm lâm sàng bệnh Gout và chẩn đoán phân biệt với viêm khớp dạng thấp [39]. Vũ Thị Loan: Biến đổi chức năng thận ở bệnh nhân Gout [23]. Tạ Diệu Yên, Trần Ngọc Ân: Biểu hiện lâm sàng 121 trường hợp Gout điều trị tại bệnh viện Bạch Mai 5 (1985 -1994) với kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh Gout là 8,1%; 28,7% bệnh nhân Gout có tăng huyết áp [41] 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1.3.1. Cấu trúc, nguồn gốc AU - Cấu trúc của AU: Là sản phẩm cuối cùng của quá trình thoái giáng purin ở người. Nó là một acid yếu với hệ số phân ly (pKaS) là 5,75 - 10,3, urat là dạng ion chủ yếu của AU ở huyết tương, dịch ngoài tế bào và dịch khớp với 98% là ở dạng có monosodium urat ở pH = 7,4. Các dạng ion của AU trong nước tiểu có mono, disodium, potasium, ammonium và calcium urat. Huyết tương được bão hòa monosodium urat ở nồng độ 415 mol/L (6,8 mg%) ở 37oC. AU dễ hòa tan trong nước tiểu hơn trong nước, pH nước tiểu có ảnh hưởng đến sự hòa tan urat [14] - Nguồn gốc: Trong cơ thể AU được tạo thành từ ba nguồn [1]: - Thoái giáng các chất có nhân purin do thức ăn mang vào. - Thoái giáng các chất có nhân purin trong cơ thể. - Tổng hợp các purin theo đường nội sinh. Đây là nguồn cung cấp AU chủ yếu, chiếm khoảng 70 – 80 lượng AU, do vậy những rối loạn trong quá trình tổng hợp purin là nguyên nhân chính gây tăng AU tiên phát. Sơ đồ 1.1. Cân bằng acid uric trong tổ chức (Nguồn: Vũ Thanh Bình. Tim mạch học Việt Nam [81]) 6 Tham gia vào quá trình hình thành AU còn có vai trò của các enzym như xanthinoxydase, HPRT (Hypoxanthine Phosphoribosyl-Transferase). Lượng AU được tạo ra từ giáng hóa các acid nhân (nucleotid) có chứa purin trong chu trình tổng hợp mới acid nhân chiếm 90%. Lượng AU sản sinh ra từ sự thoái giáng các nucleotid từ thức ăn và từ tế bào của cơ thể chỉ chiếm 10%. Dù từ nguồn gốc nào trong cơ thể quá trình tổng hợp AU đều phải qua khâu tạo acid inosinic. Enzym xanthinoxydase xúc tác quá trình chuyển hoá từ xanthin thành AU. Enzym HPRT cho phép tái tổng hợp acid inosinic từ các purin tự do như guanin, xanthin, hypoxanthin, do vậy có tác dụng làm giảm lượng AU. Việc thiếu hụt enzym này gây nên hội chứng tăng AU bẩm sinh [35], [50], [58], [66], [69] 1.3.2. Chuyển hóa và thải trừ AU - Chuyển hóa AU Trong cơ thể 98% dạng ion hóa của AU tồn tại dưới dạng monosodium urat ở pH = 7,4, chúng có nhiều trong huyết tương dịch ngoài bào và hoạt dịch. Mối liên kết giữa urat và các protein huyết tương chiếm tỷ lệ nhỏ chỉ có 4% ở dạng gắn không đặc hiệu với globulin. Lượng AU trong cơ thể phụ thuộc vào hiệu số giữa lượng urat được sản xuất và bị đào thải. Trong huyết tương monosodium urat được bão hòa ở nồng độ 415 mol/L, ở nồng độ cao hơn sẽ tạo khả năng kết tủa các tinh thể urat. Trong nước tiểu AU được hòa tan tốt hơn. Các nghiên cứu cho thấy rằng độ pH nước tiểu có tác động rất lớn tới khả năng hòa tan của AU, pH nước tiểu = 5,0 thì nước tiểu bão hòa với nồng độ AU từ 300 – 900 mol/L, pH nước tiểu = 7,0 thì độ bão hòa từ 9.450 – 12.000 mol/L, các dạng ion của AU trong nước tiểu gồm mono, disodium urat, potasium, và calcium urat. 7 Sơ đồ 1.2. Chuyển hóa acid uric Purin nucleotid được tổng hợp và thoái giáng trong tất cả các mô, nhưng urat chỉ được tạo ra ở các mô có Enzym Xanthin Oxydase, Enzym này có chủ yếu ở gan và ruột non. Ở người bình thường lượng AU trong máu giao động cụ thể: Nam giới từ 180 – 420 mol/L, Nữ giới từ 150 – 360 mol/L [3]. Ở các bệnh nhân Gout tăng AU không được điều trị, lượng AU trong cơ thể tăng rất cao, có thể lên tới 2.000 – 4.000 mol/L ở các bệnh nhân không có hạt Tophi, và có thể tới 30.000 mol/L ở bệnh nhân có hạt Tophi. - Thải trừ AU. Bình thường nồng độ AU trong máu được giữ ở mức độ hằng định do sự cân bằng giữa quá trình tổng hợp và đào thải chất này. Lượng AU luân chuyển vào khoảng 1.200mg ở người bình thường. Hàng ngày AU được thải trừ ra ngoài (khoảng 3.900 – 4.200 mol/L trong 24 giờ), có khoảng 2/3 đến 3/4 lượng urat được đào thải qua thận, lượng còn lại được thoái giáng qua 8 đường tiêu hóa nhờ các vi khuẩn đường ruột, khoảng 1% được bài tiết qua mồ hôi [9] Sơ đồ 1.3. Sơ đồ quá trình hình thành và thải trừ acid uric Ở thận khoảng 98 – 100% lượng urat được lọc qua cầu thận sẽ được tái hấp thu, 50% lượng urat tái hấp thu, do đó sẽ được bài tiết trở lại ống lượn gần và 40% trong số đó lại được tái hấp thu để cuối cùng còn 8 – 12% lượng urat được lọc ở cầu thận sẽ được đào thải ra nước tiểu dưới dạng AU [56], [54]. Ở các bệnh nhân mắc hội chứng tăng AU, lượng thải AU qua con đường ngoài thận có thể tới 50%. Qua đường ruột, AU được các vi khuẩn phân hủy, lượng AU bài tiết qua đường này khoảng 1.200 mol/L trong 24 giờ. 9 1.3.3. Nguyên nhân và phân loại 1.3.3.1. Hội chứng tăng AU máu do rối loạn enzyme Tăng AU máu có thể tăng rối loạn bẩm sinh các enzyme tham gia tổng hợp AU. Một nguyên nhân quan trọng mang tính di truyền, đó là sự thiếu hụt enzyme HPRT. Bình thường các loại enzyme này có tác dụng trong việc tái sử dụng các phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) để tạo thành các nucleotid để không chuyển hypoxathyn và guanin thành AU, sự thiếu hụt nặng hoàn toàn enzyme này có thể gây ra hội chứng Lesch-Nyhan. Hội chứng này được biểu hiện bằng tăng AU máu và AU niệu bẩm sinh kèm theo các rối loạn thần kinh như múa giật, múa vờn, tăng trương lực cơ, chậm phát triển tinh thần [2] Hoạt động quá mức enzyme phosphoribosyl-pyrophosphate (PRPP) gây ra do đột biến liên quan đến nhiễm sắc thể X. Sự dư thừa PRPP dẫn đến hoạt hoá amido-phosphoribosyl-transferase. Sự hoạt động quá mức của enzyme này thường kèm theo sự tăng đột ngột quá trình tổng hợp purin nội sinh. Các bệnh nhân nam dị hợp tử xuất hiện các triệu chứng tăng AU từ khi còn là trẻ em, với biểu hiện tăng AU máu và niệu, chậm phát triển tinh thần thường hay bị điếc do nguyên nhân thần kinh thính giác. 1.3.3.2. Hội chứng tăng AU máu nguyên phát Bệnh gắn liền với yếu tố di truyền và cơ địa gây tăng AU máu. Đây là nhóm nguyên nhân chủ yếu gây bệnh Gout. Trong tình trạng tăng AU máu thường hay phối hợp đồng thời 2 quá trình: Tăng tổng hợp và giảm thải trừ AU. Các nguyên nhân thuộc nhóm này hay gặp là: Bệnh thiếu hụt enzyme glucose-6-phosphatase hay còn gọi là bệnh Gipke (bệnh lý dự trữ glycogen type I). Bệnh gây ra rối loạn trong quá trình giải phóng glucose từ glucose-6-phosphatase vào gan, xuất hiện xu hướng giảm kali máu, tạo ra một lượng purin thừa. Quá trình tổng hợp AU được tăng lên từ nucleotid purin và do giảm bài tiết ở thận (do tăng AU và toan ceton). 10 Tăng thoái giáng ATP và các nucleotide khác dẫn đến tăng AU máu (thuộc nhóm các bệnh lý rối loạn dự trữ glycogen type III, V, VII), co giật, tình trạng thiếu oxy. Các bệnh nhân này khi tăng cường vận động nhẹ có thể tăng AU có nguồn gốc từ cơ và tăng AU niệu do rối loạn khả năng sử dụng glucose để tái tạo ATP từ ADP ở cơ. Trong thời gian gần đây, các tác giả đã nhấn mạnh vai trò của Apoprotein B ( ApoB). ApoB được hấp thu ở bề mặt của các tinh thể urat và cản trở việc hoạt hoá các tinh thể của bạch cầu trong hệ thống các mediator của quá trình viêm. 1.3.3.3. Hội chứng tăng AU máu thứ phát Tăng AU máu như là một hậu quả của các bệnh lý liên quan đến tăng sản xuất hoặc thoái giáng purin dẫn đến tăng tổng hợp AU. Do tế bào trong cơ thể bị thay thế quá nhanh, tăng sinh hoặc chết nhiều dẫn đến tăng cường thoái giáng purin nội sinh. Tình trạng bệnh lý trên có thể gặp trong một số bệnh: Leucemia, tiêu cơ, bệnh đa hồng cầu, tan máu, bệnh Hodgkin, sarcom hạch, suy tuyến giáp, cường tuyến cận giáp, nhiễm độc thai nghén, đái tháo đường có nhiễm toan cetone, bệnh đa u tuỷ xương, điều trị các bệnh lý ác tính bằng các thuốc gây độc tế bào. Do thoái giáng quá mức hoặc phá vỡ quá nhiều ATP. Trong nhiều trường hợp do tiêu thụ ATP hoặc giảm nhiều ATP khi không có đủ phospho, oxy và glucose hoặc axit béo thì tốc độ tổng hợp ATP không đạt mức cần thiết nên ATP giảm nặng gây tăng AU máu nhất là khi có tăng nhu cầu sử dụng ATP. Thoái giáng nhiều ATP sẽ dẫn đến tích luỹ ADP và AMP, những chất này nhanh chóng chuyển thành AU qua các chất trung gian như adenosine, inosine, hypoxathin và xathin. Sự rối loạn dung nạp fructose do sự thiếu hụt di truyền fructose-lphosphat-aldolase sẽ dẫn đến tích tụ fructose-l-phosphat-purine từ thành phần của ATP đã được huy động tăng cường chuyển thành urat. 11 Vì vậy sự thiếu hụt enzyme frutose-l-phosphat-aldolase cần được xem như là một trong những nguyên nhân hay gặp của tăng AU máu. Trong thí nghiệm truyền fructose nhanh ở bệnh nhân có rối loạn dung nạp frutcose, frutcose phosphoryl hoá ở gan, quá trình này sử dụng nhiều ATP. Trong vòng vài ba phút sau khi truyền đã thấy nồng độ inosine, hypoxathin, xathin và AU trong máu và trong nước tiểu tăng lên. Các quá trình vận động nặng và kéo dài gây thiếu hụt oxy ở mô cơ làm giảm quá trình adenyl hóa ở cơ và gây tăng tái tạo tổng hợp hypoxathine. Chất này được chuyển tới gan và tạo thành AU. Ngoài ra trong các trường hợp này còn có vai trò của tăng acid lactic máu và tình trạng mất nước. Các bệnh nhân thiếu hụt enzyme G6PD có giảm đường huyết hoặc do được điều trị bằng glucagon cũng làm giảm ATP ở gan và quá trình dị hoá purine góp phần làm tăng AU máu. Trong một số bệnh diễn biến nặng như suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, động kinh, sốc…cũng gây giảm oxy mô dẫn đến bất hoạt quá trình tổng hợp ATP từ ADP ở ti lạp thể. Hậu quả là tăng dị hoá ADP và tăng nồng độ inosine, hypoxathine, xathine và AU máu. Sốc và tình trạng tương tự sốc, đặc biệt là sốc chấn thương và sự khác nhau về phối hợp rất đặc trưng của quá trình giảm thải trừ và tăng tổng hợp urat. Đồng thời cùng một lúc có nhiều hiện tượng xảy ra: Tiêu hủy tế bào, tiêu hủy nucleotid, tăng tiêu hủy ATP trong điều kiện thiếu oxy và suy thận cấp tính. Tất cả đều làm cho nồng độ AU trong máu tăng cao. 1.3.3.4. Tăng AU máu do giảm đào thải qua thận Giảm thanh thải AU qua thận gây tăng AU máu gặp ở 90-98% các bệnh nhân bị Gout. Đa số bệnh nhân có độ thanh thải thấp hơn so với người bình thường. Khả năng thải AU ở bệnh nhân Gout giảm 40% so với người bình thường và những bệnh nhân này chỉ đạt được độ thanh thải AU trong huyết