Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhân lơ xê mi cấp được điều trị hóa chất tại khoa huyết học truyền máu, bệnh viện bạch mai 2014 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THỊ HẰNG NGHI£N CøU §ÆC §IÓM NHIÔM TRïNG ë BÖNH NH¢N L¥ X£ MI CÊP §¦îC §IÒU TRÞ HãA CHÊT T¹I KHOA HUYÕT HäC TRUYÒN M¸U BÖNH VIÖN B¹CH MAI 2014 - 2016 Chuyên ngành : Huyết học- Truyền máu Mã số : 60720151 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Vũ Minh Phương HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập để hoàn thành luâ ân văn tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè đồng nghiệp cùng cơ quan. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn: PGS.TS. Vũ Minh Phương - Giảng viên Bộ môn Huyết Học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, người thầy đã tận tình dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luâ ân văn. GS.TS. Phạm Quang Vinh cùng các thầy, cô Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã tận tình truyền thụ các kiến thức trong quá trình học tập và hoàn thành luâ ân văn. Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học Trường đại học Y Hà Nội. Các cán bộ trong khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai nơi tôi công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập và nghiên cứu. Tôi bày tỏ lòng kính trọng và xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong Hội đồng khoa học thông qua đề cương đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình viết và hoàn chỉnh luận văn. Một phần không nhỏ cho sự thành công của luận văn này là sự động viên, giúp đỡ, quan tâm sâu sắc của các bạn đồng nghiệp, cha mẹ, chồng con, anh chị em và những người thân trong đại gia đình. Hà Nội ngày 18 tháng 10 năm 2016 Học viên Phạm Thị Hằng LỜI CAM ĐOAN Tôi là Phạm Thị Hằng, cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS.Vũ Minh Phương. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội ngày 18 tháng 10 năm 2016 Học viên Phạm Thị Hằng CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALL : Acute Lymphoblastic Leukemia (lơ xê mi cấp dòng lympho) AML : Acute Myeogenous Leukemia (lơ xê mi cấp dòng tủy) BC : Bạch cầu BCHTT : Bạch cầu hạt trung tính BN : Bệnh nhân ESBL : Extended-spectrum beta-lactamase (beta-lactamase phổ mở rộng) FAB : French-American-British (Pháp-Mỹ-Anh) G/l : Giga/lít =1x109 /l G-CSF : Granulocyte colony stimulating factor (Yếu tố kích thích sinh trưởng dòng bạch cầu) Gr(-) : Gram âm Gr(+) : Gram dương HC : Hồng cầu KSĐ : Kháng sinh đồ LXM : Lơ xê mi NT : Nhiễm trùng NK : Nhiễm khuẩn NKBV : Nhiễm khuẩn bệnh viện TC : Tiêu chuẩn VK : Vi khuẩn WHO : Tổ chức y tế thế giới XQ : X quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.............................................................................3 1.1. LƠ XÊ MI CẤP......................................................................................3 1.1.1. Định nghĩa bệnh..............................................................................3 1.1.2. Dịch tễ và nguyên nhân gây bệnh LXM cấp...................................3 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.............................................................................4 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng......................................................................4 1.1.5. Các xét nghiệm................................................................................5 1.1.6. Chẩn đoán xác định và phân loại LXM cấp....................................6 1.1.7. Điều trị.............................................................................................9 1.1.8. Tiến triển, biến chứng sau điều trị.................................................12 1.2. TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP SAU ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT.........................................................................12 1.2.1. Các triệu chứng lâm sàng của nhiễm trùng sau điều trị hóa chất........12 1.2.2. Các nguyên nhân gây nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp...........14 1.2.3. Những yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm trùng................................17 1.2.4. Điều trị nhiễm trùng......................................................................19 1.3. NHỮNG NGHIÊN CỨU VỀ NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP TẠI VIỆT NAM...........................................................................21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............24 2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU......................................24 2.1.1. Địa điểm nghiên cứu.....................................................................24 2.1.2. Thời gian nghiên cứu.....................................................................24 2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................24 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................24 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................24 2.3.2. Cách chọn mẫu..............................................................................24 2.3.3. Vật liệu sinh phẩm dùng trong nghiên cứu...................................24 2.3.4. Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu...........................26 2.3.5. Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu...................................................27 2.3.6. Xác định thời điểm hết nhiễm trùng..............................................31 2.3.7. Quy trình nghiên cứu.....................................................................32 2.3.8. Thu thập số liệu và xử lý số liệu....................................................33 2.3.9. Quản lý tài liệu tham khảo............................................................34 2.3.10. Đạo đức trong nghiên cứu...........................................................34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................................35 3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.........................................35 3.1.1. Phân bố theo tuổi...........................................................................35 3.1.2. Phân bố theo giới...........................................................................35 3.1.3. Phân bố theo thể bệnh...................................................................36 3.1.4. Phân bố theo đáp ứng điều trị trước đó.........................................36 3.2. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT.........................................................................37 3.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân LXM cấp có nhiễm trùng...................................37 3.2.2. Đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp điều trị hóa chất.........................................................................................37 3.2.3. Đặc điểm xét nghiệm.....................................................................41 3.2.4. Đáp ứng với kháng sinh................................................................45 3.3. YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NHIỄM TRÙNG................................45 3.3.1. Tuổi................................................................................................45 3.3.2. Giới................................................................................................46 3.3.3. Thể bệnh........................................................................................46 3.3.4. Mức độ đáp ứng điều trị................................................................47 3.3.5. Tiền sử bệnh lý kèm theo..............................................................48 3.3.6. Tình trạng nhiễm trùng trước điều trị............................................48 3.3.7. Phác đồ điều trị..............................................................................49 3.3.8. Số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính thấp nhất...............50 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................52 4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.........................................52 4.1.1. Đặc điểm về tuổi............................................................................52 4.1.2. Đặc điểm về giới...........................................................................53 4.1.3. Đặc điểm thể bệnh.........................................................................53 4.1.4. Phân bố theo mức độ đáp ứng điều trị...........................................53 4.2. ĐẶC ĐIỂM NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT.........................................................................54 4.2.1. Tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp được điều trị hóa chất.......54 4.2.2. Đặc điểm lâm sàng của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp điều trị hóa chất.........................................................................................55 4.2.3. Đặc điểm xét nghiệm của nhiễm trùng ở bệnh nhân LXM cấp điều trị hóa chất.....................................................................................60 4.2.4. Mức độ đáp ứng với điều trị kháng sinh.......................................66 4.3. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN NHIỄM TRÙNG Ở BỆNH NHÂN LXM CẤP.................................................................................66 4.3.1. Tuổi................................................................................................66 4.3.2. Giới................................................................................................67 4.3.3. Thể bệnh........................................................................................67 4.3.4. Mức độ đáp ứng với điều trị..........................................................68 4.3.5. Tiền sử bệnh lý kèm theo..............................................................68 4.3.6. Tình trạng nhiễm trùng trước điều trị............................................69 4.3.7. Phác đồ hóa chất............................................................................70 4.3.8. Số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trung tính...............................70 KẾT LUẬN.....................................................................................................72 KIẾN NGHỊ.....................................................................................................74 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG BẢNG 1.1. PHÂN LOẠI LXM CẤP DÒNG TỦY.........................................7 BẢNG 1.2. PHÂN LOẠI LXM CẤP DÒNG LYMPHO THEO FAB 1986....8 BẢNG 1.3. PHÂN LOẠI LXM CẤP DÒNG LYMPHO THEO DẤU ẤN MIỄN DỊCH..................................................................................8 BẢNG 3.1. ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ TUỔI....................................................35 BẢNG 3.2. ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ THEO THỂ BỆNH...............................36 BẢNG 3.3. ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ THEO MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ .....................................................................................................36 BẢNG 3.4. TỶ LỆ BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG CÓ SỐT.....................37 BẢNG 3.5. TỶ LỆ TÌM THẤY VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG............................38 BẢNG 3.6. SỐ LƯỢNG VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG THƯỜNG GẶP............39 BẢNG 3.7. NHIỄM TRÙNG MIỆNG HỌNG...............................................39 BẢNG 3.8. NHIỄM TRÙNG HUYẾT...........................................................40 BẢNG 3.9. SỐ LƯỢNG BẠCH CẦU VÀ BCHTT KHI XUẤT HIỆN NHIỄM TRÙNG.........................................................................41 BẢNG 3.10. .................TỶ LỆ PHÂN LẬP ĐƯỢC TÁC NHÂN GÂY BỆNH .....................................................................................................41 BẢNG 3.11. ...................................MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG VỚI KHÁNG SINH .....................................................................................................45 BẢNG 3.12.................TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG THEO NHÓM TUỔI .....................................................................................................45 BẢNG 3.13. ...........................................TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO GIỚI .....................................................................................................46 BẢNG 3.14. ...............................TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO THỂ BỆNH .....................................................................................................46 BẢNG 3.15. ...............TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ .....................................................................................................47 BẢNG 3.16. ......TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG THEO TIỀN SỬ BỆNH LÝ MẠN TÍNH............................................................................................48 BẢNG 3.17. .TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG SAU ĐIỀU TRỊ THEO TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ..........................48 BẢNG 3.18. ...TÌNH TRẠNG NHIỄM TRÙNG THEO PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ .....................................................................................................49 BẢNG 3.19. ..................SỐ LƯỢNG BẠCH CẦU VÀ BCHTT THẤP NHẤT .....................................................................................................50 BẢNG 3.20. . .LIÊN QUAN GIỮA SỐ LƯỢNG BẠCH CẦU THẤP NHẤT VÀ TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG...............................................................50 BẢNG 3.21. ....LIÊN QUAN GIỮA SỐ LƯỢNG BCHTT THẤP NHẤT VÀ TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG.....................................................................51 BẢNG 4.1. SO SÁNH NHÓM TUỔI LXM CẤP TRONG MỘT SỐ NGHIÊN CỨU............................................................................52 BẢNG 4.2. SO SÁNH TỶ LỆ THỂ BỆNH LXM CẤP TRONG MỘT SỐ NGHIÊN CỨU............................................................................53 BẢNG 4.3. SO SÁNH TỶ LỆ NHIỄM TRÙNG TRONG ĐIỀU TRỊ VỚI MỘT SỐ NGHIÊN CỨU.......................................................................55 BẢNG 4.4. TỶ LỆ TÌM THẤY VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG TRONG MỘT SỐ NGHIÊN CỨU............................................................................56 BẢNG 4.5. VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG THƯỜNG GẶP TRONG MỘT SỐ NGHIÊN CỨU............................................................................57 BẢNG 4.6. TỶ LỆ TÁC NHÂN GÂY BỆNH TRONG MỘT SỐ NGHIÊN CỨU............................................................................................61 DANH MỤC BIỂU ĐỒ BIỂU ĐỒ 3.1. ...............ĐẶC ĐIỂM PHÂN BỐ GIỚI NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU..........................................................................35 BIỂU ĐỒ 3.2. .....TỶ LỆ BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT.............................................................37 BIỂU ĐỒ 3.3. .......................................TỶ LỆ VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG GẶP ...................................................................................................38 BIỂU ĐỒ 3.4. ....................TRIỆU CHỨNG CỦA NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP ...................................................................................................40 BIỂU ĐỒ 3.5. ..............TỶ LỆ TÁC NHÂN GÂY BỆNH ĐƯỢC TÌM THẤY ...................................................................................................42 BIỂU ĐỒ 3.6. ..........................TÁC NHÂN GÂY BỆNH PHÂN LẬP ĐƯỢC ...................................................................................................42 BIỂU ĐỒ 3.7. .............MỨC ĐỘ NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN E. COLI......................................................................43 BIỂU ĐỒ 3.8. ...MỨC ĐỘ NHẠY CẢM VỚI KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN K. PNEUMONIAE.....................................................................44 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu với đặc trưng chủ yếu là sự tăng sinh tích lũy tế bào non ác tính của hệ tạo máu (tế bào blast) trong tủy xương và máu ngoại vi. Tế bào ác tính lấn át và ức chế quá trình sinh sản và biệt hóa của tế bào tạo máu bình thường của tủy xương. Bệnh nhân LXM cấp thường có những biểu hiện bất thường trong cơ chế miễn dịch bảo vệ cơ thể, bao gồm cả miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, do đó dễ bị nhiễm trùng. Ngoài ra, việc sử dụng hóa trị liệu trong điều trị LXM cấp gây giảm mạnh các dòng tế bào máu đặc biệt là giảm bạch cầu hạt trung tính (BCHTT), tổn thương niêm mạc làm gia tăng nguy cơ nhiễm trùng. Đặc biệt, tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện, tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn diễn biến rất phức tạp. Chính những lý do trên làm tăng khả năng nhiễm trùng, kéo dài thời gian nhiễm trùng, làm giảm hiệu quả điều trị kháng sinh và làm tăng nguy cơ cũng như tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng sau điều trị hóa chất. Việc khống chế nhiễm trùng đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong chăm sóc hỗ trợ bệnh nhân LXM cấp, đặc biệt trong giai đoạn giảm BCHTT sau điều trị hóa chất. Chính vì vậy việc cân nhắc lựa chọn kháng sinh được đặt ra ở mỗi cơ sở điều trị bệnh máu. Điều quan trọng là việc lựa chọn kháng sinh phải phụ thuộc vào mô hình tác nhân gây bệnh vì tỷ lệ nhiễm trùng, loại vi khuẩn thường gặp, tình trạng kháng kháng sinh không giống nhau giữa những cơ sở điều trị. Tại khoa Huyết học- Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai, là khoa điều trị bệnh máu, hiện tượng nhiễm trùng khi điều trị hóa chất khá phổ biến. Do đó từ thực tế lâm sàng yêu cầu cần có những hiểu biết cập nhật về tình hình nhiễm trùng, nhằm nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân. Để có những hiểu biết 2 về tình trạng nhiễm trùng tại khoa Huyết học - Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai, góp phần giúp các bác sỹ lâm sàng có định hướng sớm về loại vi khuẩn gây nhiễm trùng, từ đó có thể dự phòng cũng như sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn và hiệu quả, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm nhiễm trùng ở bệnh nhân lơ xê mi cấp được điều trị hóa chất tại khoa Huyết học Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai 2014 - 2016”, với hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm nhiễm trùng của các bệnh nhân lơ xê mi cấp được điều trị hóa chất tại khoa Huyết học - Truyền máu, 2. Bệnh viện Bạch Mai năm 2014 - 2016. Bước đầu tìm hiểu một số yếu tố có liên quan đến tình trạng nhiễm trùng. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. LƠ XÊ MI CẤP 1.1.1. Định nghĩa bệnh Lơ xê mi cấp là một nhóm bệnh ác tính của hệ tạo máu với đặc trưng chủ yếu là sự tăng sinh tích lũy tế bào non ác tính của hệ tạo máu (tế bào blast) trong tủy xương và máu ngoại vi. Tế bào ác tính lấn át và ức chế quá trình sinh sản và biệt hóa của tế bào tạo máu bình thường của tủy xương. LXM cấp được chia làm 2 nhóm chính: LXM cấp dòng tủy (Acute Myelogenous LeukemiaAML) và LXM cấp dòng lympho (Acute Lymphoblast Leukemia- ALL). 1.1.2. Dịch tễ và nguyên nhân gây bệnh LXM cấp Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp nhất là trẻ em và người lớn tuổi. Ở trẻ em gặp nhiều là LXM cấp dòng lympho, ở người lớn thì tỷ lệ LXM cấp dòng tủy nhiều hơn. Theo các nghiên cứu thì tỷ lệ mắc hàng năm là khoảng 4- 6 trường hợp/100000 dân. Ở Mỹ, hàng năm có 30800 người được chẩn đoán mắc bệnh lơ xê mi và nó cướp đi sinh mạng của khoảng 21700 người . Tại Việt Nam, năm 1986 nghiên cứu của Viện Huyết học-Truyền máu cho thấy tỷ lệ mắc khoảng 3 - 4 trường hợp/100000 dân. Có thể do nhiều nguyên nhân mà bệnh nhân ở các vùng xa chưa được phát hiện. Theo thống kê thì LXM cấp là bệnh đứng hàng đầu trong số các bệnh về máu. Cũng theo số liệu tại Viện Huyết học-Truyền máu, từ năm 1997- 1999 LXM cấp chiếm 38,5% . Tại bệnh viện Bạch Mai: LXM cấp chiếm 21% các bệnh máu vào thời kỳ 1979- 1984, chiếm 39,2% năm 1997; trong đó dòng tủy chiếm 64,3% và dòng lympho chiếm 25% . 4 Các nguyên nhân gây bệnh bao gồm: - Yếu tố di truyền: yếu tố gia đình, bệnh di truyền. Yếu tố môi trường. Tia xạ. Các chất hóa học. Virus. 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của LXM cấp được coi là do có sự hoạt hóa của các kiểu gen kiểm soát sự sinh sản và biệt hóa tế bào thông qua đột biến gen và nhiễm sắc thể. Hậu quả là tăng sinh tế bào blast, bất thường chức năng chết theo chương trình và suy tủy thứ phát. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng của bệnh LXM cấp thường không đặc hiệu và thường liên quan chặt chẽ với quá trình giảm sinh các tế bào máu bình thường do sự tăng sinh của tế bào LXM và sự thâm nhiễm của tế bào LXM vào các cơ quan. LXM cấp thường có 5 hội chứng chính: - Hội chứng thiếu máu: mức độ thiếu máu tùy thuộc từng bệnh nhân nhưng thường là nặng và rất nặng. - Hội chứng xuất huyết: biểu hiện xuất huyết do giảm tiểu cầu cụ thể là xuất huyết dưới da đa dạng, xuất huyết niêm mạc như chảy máu chân răng, máu mũi, đái máu. LXM cấp M3 thường có hội chứng xuất huyết nặng hơn các thể khác. - Hội chứng nhiễm trùng: do thiếu bạch cầu trưởng thành có chức năng nên bệnh nhân thường bị nhiễm trùng, biểu hiện sốt, có các dấu hiệu nhiễm trùng tại chỗ như viêm nhiễm đường hô hấp, tiết niệu… trường hợp nặng có thể nhiễm trùng huyết. 5 - Hội chứng thâm nhiễm: phì đại lợi, gan to, lách to, hạch to, có u da. Một số thâm nhiễm thần kinh trung ương nên có thể có dấu hiệu thần kinh khu trú như liệt mặt, sụp mi mắt; dấu hiệu tăng áp lực nội sọ: đau đầu, nôn, tê đầu chi. Các triệu chứng thâm nhiễm thường hay gặp trong LXM cấp dòng mono và trong các thể khác của LXM cấp dòng tủy với số lượng bạch cầu cao. - Hội chứng loét, hoại tử: bệnh nhân thường loét miệng, họng, hoại tử tổ chức tạo mùi hôi đặc biệt. Thường các triệu chứng xuất hiện rầm rộ cấp tính . 1.1.5. Các xét nghiệm 1.1.5.1. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi Đa số bệnh nhân thể hiện tình trạng giảm 3 dòng của tế bào máu ngoại vi và có bạch cầu non trong công thức bạch cầu. Các chỉ số hồng cầu máu ngoại vi cho thấy thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường. Số lượng bạch cầu có thể dưới 1 G/l đến hơn 200 G/l và trên 90% bệnh nhân có bạch cầu non trong máu ngoại vi 1.1.5.2. Xét nghiệm tủy xương Tủy đồ là xét nghiệm quyết định chẩn đoán với tế bào blast >20% các tế bào có nhân trong tủy. Tủy đồ của bệnh nhân LXM cấp thường cho thấy tình trạng giàu tế bào. Tuy nhiên trong những trường hợp LXM cấp thứ phát, tủy thường nghèo tế bào hoặc có mật độ bình thường. Các dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu bị lấn át bởi các tế bào blast. 6 1.1.5.3. Nhuộm hóa học tế bào Nhuộm hóa học tế bào cho phép chẩn đoán thể bệnh LXM cấp theo bảng xếp loại của FAB. Các phương pháp nhuộm hóa học tế bào dang được sử dụng là: nhuộm periodic acid- Schiff (PAS), sudan đen hoặc myeloperoxidase (MPO) và esterase (đặc hiệu và không đặc hiệu). 1.1.5.4. Sinh thiết tủy xương Sinh thiết tủy xương và nhuộm reticulin được chỉ định trong trường hợp chọc hút tủy không chẩn đoán được do tủy nghèo tế bào. 1.1.5.5. Xét nghiệm miễn dịch Đây là kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng để phát hiện những dấu ấn miễn dịch trên bề mặt tế bào hoặc trong bào tương. Dấu ấn miễn dịch thay đổi tùy theo lứa tuổi và dòng tế bào. Các tế bào LXM dòng tủy sẽ phản ứng dương tính với kháng nguyên CD13, CD14, CD15, CD33... LXM cấp dòng lympho dương tính với kháng nguyên CD10, CD19, CD22. Một tỷ lệ bệnh nhân LXM cấp có thể có dấu ấn dòng tủy và dòng lympho trên cùng một loại tế bào ác tính, hoặc có cùng lúc 2 quần thể tế bào ác tính mang dấu ấn dòng tủy hoặc dòng lympho (LXM cấp lai tủy- lympho). 1.1.5.6. Xét nghiệm nhiễm sắc thể và gen Trong LXM cấp gặp khá nhiều rối loạn NST và gen, trong đó có những bất thường NST và gen đặc trưng trong chẩn đoán thể bệnh, lựa chọn điều trị và tiên lượng bệnh nhân. Ví dụ như NST Philadenphia và/hoặc gen BCR/ABL trong LXM cấp dòng lympho, chuyển đoạn t (15;17) và/hoặc gen PML/RARα trong LXM cấp tiền tủy bào... 1.1.6. Chẩn đoán xác định và phân loại LXM cấp 1.1.6.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán LXM cấp Theo FAB năm 1986 có bổ sung, bệnh nhân được chẩn đoán LXM cấp khi số lượng tế bào blast trong tủy xương ≥ 30% số lượng tế bào có nhân 7 trong tủy xương. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra tiêu chuẩn mới, theo đó chẩn đoán xác định LXM cấp khi tỷ lệ blast trong tủy xương ≥ 20% số lượng tế bào có nhân trong tủy, kết hợp với các bất thường về di truyền là có thể chẩn đoán LXM cấp. Trong nghiên cứu này, việc chẩn đoán LXM cấp áp dụng khi số lượng blast ≥ 20% số lượng tế bào có nhân trong tủy. 1.1.6.2. Phân loại LXM cấp dòng tủy Bảng 1.1. Phân loại LXM cấp dòng tủy Thể Đặc điểm hình thái, hóa học tế bào Dấu ấn miễn dịch Tế bào non chưa biệt hóa ≥ 90% các tế CD34+ M0 bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu, không có thể Auer, < 3% MPO+ Tế bào non chưa biệt hóa ≥ 90% các tế HLA-DR, CD13, M1 bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu, CD33, CD15, CD11± hiếm thể Auer, > 3% MPO+ Tế bào non chưa biệt hóa < 90% các tế HLA-DR, CD13, M2 bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu, CD33, CD15, CD11± nhiều thể Auer Lơ xê mi cấp tiền tủy bào CD13, CD33, CD15, M3 Dưới nhóm: M3v CD11 Lơ xê mi cấp dòng tủy- mono HLA-DR, CD34±, M4 Dưới nhóm: M4eo CD33, CD15±, CD14, CD64, CD11 Lơ xê mi cấp dòng mono HLA-DR, CD34±, M5 CD33, CD15±, CD14, CD64, CD11 ≥ 50% là các tiền thân dòng hồng cầu M6 Blast dòng tủy ≥ 30% các tế bào có nhân Glycophorin A không thuộc dòng hồng cầu ≥ 30% là các tế bào tiền thân dòng mẫu HLA-DR, CD61, M7 tiểu cầu CD42, CD34±, CD33± 1.1.6.3. Phân loại LXM cấp dòng lympho a. Phân loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo FAB 1986 8 Bảng 1.2. Phân loại LXM cấp dòng lympho theo FAB 1986 Thể bệnh ALL thể L1 ALL thể L2 ALL thể L3 b. Phân Đặc điểm hình thái tế bào Các tế bào có kích thước nhỏ, đồng đều Các tế bào có kích thước lớn, to nhỏ không đều Các tế bào có kích thước lớn,nhiều hốc trong nguyên sinh chất loại LXM cấp dòng lympho (ALL) theo đặc trưng dấu ấn miễn dịch Bảng 1.3. Phân loại LXM cấp dòng lympho theo dấu ấn miễn dịch Thể bệnh Dòng B ALL tế bào B sớm (pro-B) ALL tế bào tiền B (pre-B) Đặc điểm dấu ấn miễn dịch CD10(-), CD19(+), cCD79a(+), cCD22(+), TdT(+) Bào tương μ(+), trên màng Ig(-), CD10(±) ALL có kháng nguyên B phổ biến(Common B ALL antigenCALLA) ALL tế bào B trưởng thành ALL tế bào T sớm (pro-T) Dòng T ALL tế bào tiền T (pre-T) CD10(+), trên màng Ig(-) TdT (-), trên màng Ig(+) Trên màng CD3(-), cCD3(+), CD7(+), CD2(-), CD4(-), CD8(-), CD34(±) cCD3(+), CD7(+), CD1a(+), ALL tế bào T trưởng thành CD2(+), CD4(-), CD8(-), CD34(±) Trên màng CD3(+), CD1a(-) hoặc (Mature T) CD4 hoặc CD8(±) 9 1.1.7. Điềều trị 1.1.7.1. Mục tiêu điều trị Kiểm soát diễn biến của LXM cấp bằng các thuốc hóa học, thường kết hợp với nhau thành một tổ hợp (đa hóa trị liệu) bằng các phác đồ khác nhau tùy theo dòng bị tổn thương, có thể phối hợp với miễn dịch liệu pháp với mục đích tạo nên và duy trì sự lui bệnh. Làm giảm triệu chứng và biến chứng, nhất là thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết và tổn thương não, thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương. Phương thức của điều trị bao gồm: điều trị tấn công, điều trị củng cố, duy trì với hóa học liệu pháp. Các phương pháp điều trị khác cũng được sử dụng như: kích thích miễn dịch, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị nhắm đích... Kết quả điều trị được đánh giá lui bệnh hoàn toàn hay đáp ứng một phần, tái phát hoặc biến chứng... tùy theo biểu hiện lâm sàng để quy định các phương thức điều trị thích hợp. Điều trị hỗ trợ chống thiếu máu, chống xuất huyết, chống nhiễm trùng, phòng ngừa hội chứng tiêu khối u,... như truyền máu, kháng sinh, thuốc hạ acid uric máu, vitamin... 1.1.7.2. Điềều trị đặc hiệu. a. LXM cấp dòng tủy Điều trị tấn công: Phác đồ tấn công tiêu chuẩn là phác đồ 3+7. Phác đồ này bao gồm daunorubicin 40mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1,2,3 và ARA-C 100-200 mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1-7. Điều trị củng cố hay tái tấn công. Sử dụng cho những trường hợp sau một tháng kết thúc điều trị tấn công đạt lui bệnh hoàn toàn. Thường dùng phác đồ tương tự điều trị tấn công hay diệt tế bào nhanh hơn, và điều trị liên tiếp 2 đợt, mỗi đợt cách nhau một tháng. Hai phác đồ phổ biến hiện nay là: 10  Phác đồ ADE (phác đồ 3+7 thêm epotoside 100 mg/m 2 da/ ngày truyền tĩnh mạch ngày 1-5).  Phác đồ Cytarabin liều cao (Cytarabin 3000 mg/ m2 da mỗi 12h, truyền TM 2 lần/ ngày, trong các ngày 1,3,5,7).  Phác đồ Cytarabin liều trung bình (Cytarabin 2000-3000 mg/ m2 da/ ngày, trong các ngày 1,3,5,7). Với thể M3 cần kết hợp thêm all trans retinoic acid (ATRA) ở cả điều trị tấn công cũng như điều trị củng cố. Liều: ATRA 45mg/m2 da uống trong 60 ngày. Điều trị tái phát và kháng thuốc: một số phác đồ kết hợp nhiều hóa chất liều cao dùng cho các bệnh nhân tái phát hay điều trị tấn công không kết quả, ví dụ như dùng cytarabin liều cao kết hợp 3 ngày truyền TM daunorubicin 50 mg/m2 da và epotoside 75 mg/m2 da 7 ngày. Với thể M3 thì điều trị tái phát bằng arsenic trioxide 10 mg/ ngày, trong 30 ngày. Điều trị duy trì: điều trị lâu dài bằng cách dùng đều đặn hàng tháng với các hóa chất liều nhẹ (khoảng 1/2 liều tấn công); hoặc dùng một loại thuốc như ARA-C hay 6MP. Hiện nay phổ biến dùng 50-100 mg 6MP, uống liên tục. b. LXM cấp dòng lympho Điều trị tấn công và củng cố: Rất nhiều phác đồ, hiện nay có thể dùng phác đồ “ Hyper CVAD” phối hợp course A và course B, mỗi tháng mỗi course xen kẽ nhau trong 6-8 tháng. Course A  Cyclophosphamid 300 mg/m2 da, 2 lần/ ngày, TM, ngày 1- 3.  Mesna 600 mg/m2 da/ngày, dùng sau truyền cyclophosphamid 12 giờ, ngày 1-3.  Daunorubicin 50 mg/m2 da, TM, ngày 4.  Vincristin 2 mg/m2 da, TM ngày 1,4.