Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị bệnh nhân đa u tủy xương sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại bệnh viện bạch mai

LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận văn này, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn và cảm ơn chân thành tới: Ban Lãnh đạo Khoa Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện, hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - PGS. TS Vũ Minh Phương, Người thầy yêu quý đã dành rất nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình làm việc, thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn này. - GS. TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai, Phó viện trưởng Viện Huyết học và Truyền máu trung ương, Người thầy đã động viên, khuyến khích và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi có cơ hội học tập và làm việc tại khoa Huyết học – Truyền máu. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu, hoàn thành luận văn này. Tôi vô cùng cảm ơn các thầy cô, các anh chị bác sĩ, cử nhân, điều dưỡng khoa Huyết học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài. Không có các bạn tôi không thể hoàn thành bản luận văn này. Tôi xin được gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu, đã cho tôi cơ hội thực hiện và hoàn thành nghiên cứu. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cha Mẹ của tôi, người đã cho tôi tất cả để tôi có được ngày hôm nay, đã luôn quan tâm, chăm sóc, động viên và kích lệ để tôi có thể vượt qua mọi khó khăn trong học tập cũng như trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2015 Vũ Hoàng LỜI CAM ĐOAN Tôi là VŨ HOÀNG học viên lớp cao học khóa 22, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan: 1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Vũ Minh Phương. 2. Công bố trình bày không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bó tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này. Hà Nội, ngày 10 tháng 09 năm 2015 Vũ Hoàng BẢNG CHỮ VIẾT TẮT BC BN BÔĐ BV Chuỗi k Chuỗi λ ĐUTX FISH GIMEMA HH – TM HLA : : : : : : : : : : : Bạch cầu Bệnh nhân Bệnh ổn định Bệnh viện Chuỗi kappa Chuỗi lambda Đa u tủy xương Fluorescence in situ hybridization Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto Huyết học - truyền máu Human leukocyte antigen Ig IL IMWG (kháng nguyên bạch cầu người) : Immunoglobulinn (globulin miễn dịch) : Interleukin : International myeloma working group ISS (Hiệp hội nghiên cứu quốc tế về đa u tủy xương) : International staging system (Hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế) Lui bệnh hoàn toàn Lui bệnh một phần Lui bệnh một phần rất tốt Monoclonal gammopathy of undermined significance LBHH LBMP LBMPRT MGUS : : : : MPT NCCN NMSG (Bệnh tăng gamma globulin đơn dòng không xác định) : Phác đồ MPT (Melphalan, prednisolon, thalidomide) : National comprehensive Cancer network : Nordic Myeloma study group PAD sFLC TD TNF TƯ TBG TP.HCM VAD : : : : : : : : (Nhóm nghiên cứu đa u tủy Bắc Âu) Phác đồ PAD (Bortezomib, doxorubicin, dexamethasone) Serum free light chain (chuỗi nhẹ tự do huyết thanh) Phác đồ TD (Thalidomide, dexamethasone) Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u) Trung ương Tế bào gốc Thành phố Hồ Chí Minh Phác đồ VAD (Vincristin, Adriamicin, dexamethasone) VTD WHO : Phác đồ VTD (Velcade, Thalidomide, dexamethasone) : World Heath Organization (Tổ chức y tế thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3 1.1. LỊCH SỬ VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG TRÊN THẾ GIỚI...............3 1.2. KHÁI NIỆM, SINH BỆNH HỌC VÀ TRIỆU CHỨNG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG............................................................................................5 1.2.1. Định nghĩa.........................................................................................5 1.2.2. Sinh bệnh học....................................................................................5 1.2.3. Đặc điểm lâm sàng............................................................................9 1.2.4. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................10 1.3. CHẨN ĐOÁN........................................................................................11 1.3.1. Chẩn đoán xác định Đa u tuỷ xương...............................................11 1.3.2. Chẩn đoán các thể bệnh Đa u tủy xương.........................................13 1.3.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh...............................................................13 1.3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ.................................................................14 1.4. ĐIỀU TRỊ ĐA U TỦY XƯƠNG...........................................................16 1.4.1. Điều trị bệnh Đa u tủy xương không có chỉ định ghép TBG tạo máu tự thân......................................................................................16 1.4.2. Điều trị tấn công bệnh Đa u tủy xương có chỉ định ghép TBG tạo máu tự thân................................................................................16 1.4.3. Điều trị hỗ trợ..................................................................................19 1.4.4. Điều trị Đa u tủy xương bằng ghép TBG tạo máu tự thân..............19 1.4.5.Điều trị Đa u tủy xương bằng ghép TBG tạo máu tự thân hai lần..............................................................................................21 1.4.6. Biến chứng sau ghép tế bào gốc tạo máu........................................22 1.4.7. Điều trị Đa u tủy xương sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân........23 1.5. GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TẠI VIỆT NAM.............................27 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............29 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................29 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................29 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................29 2.2.2. Nội dung và biến số nghiên cứu......................................................29 2.2.3. Phương tiện và vật liệu nghiên cứu.................................................30 2.2.4. Quy trình nghiên cứu.......................................................................30 2.2.5. Một số tiêu chuẩn đánh giá.............................................................31 2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU..................................................................................35 2.4. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU....................................................35 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................37 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG............................................................................37 3.1.1. Giới tính..........................................................................................37 3.1.2. Tuổi.................................................................................................38 3.1.3. Thể bệnh Đa u tủy xương................................................................38 3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG SAU GHÉP TBG TẠO MÁU TỰ THÂN 39 3.2.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................39 3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................40 3.2.3. Kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân........................................47 3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦNG CỐ SAU GHÉP TBG TẠO MÁU TỰ THÂN BẰNG BORTEZOMIB.............................................................50 3.3.1. Những diễn biến về triệu chứng lâm sàng sau các đợt điều trị củng cố............................................................................................50 3.3.2. Diễn biến một số xét nghiệm sau các đợt điều trị củng cố..............51 3.3.3. Kết quả điều trị sau 2 đợt củng cố...................................................55 3.3.4. Một số tác dụng phụ của phác đồ củng cố......................................57 Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................57 4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG SAU GHÉP TBG TẠO MÁU TỰ THÂN..................58 4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu.......................................................................................58 4.1.2. Bàn luận về một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu.......................................................................................60 4.1.3. Bàn luận về một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu.......................................................................................60 4.1.4. Bàn luận về kết quả của ghép TBG tạo máu tự thân trong điều trị bệnh ĐUTX................................................................................66 4.2. Bàn luận về kết quả điều trị củng cố sau ghép tế bào gốc tự thân........71 4.2.1. Về diễn biến triệu chứng lâm sàng sau các đợt điều trị củng cố 71 4.2.2. Về diễn biến các xét nghiệm sau các đợt điều trị củng cố..............72 4.2.3. Về kết quả đáp ứng sau các đợt điều trị củng cố bằng Bortezomib......................................................................................74 4.2.4. Về tác dụng phụ của phác đồ củng cố.............................................76 KẾT LUẬN....................................................................................................58 KIẾN NGHỊ...................................................................................................80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS..................................................14 Bảng 1.2. Phân loại nhóm nguy cơ theo bất thường di truyền........................15 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị của IMWG năm 2009...........32 Bảng 2.2. Phân loại mức độ các tác dụng phụ theo tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ do thuốc của Viện ung thư Hoa Kỳ.........................33 Bảng 2.3. Giá trị bình thường của chỉ số xét nghiệm huyết học và hóa sinh. .34 Bảng 3.1. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi.......................................................40 Bảng 3.2. Các chỉ số tế bào tủy xương............................................................42 Bảng 3.3. Các chỉ số xét nghiệm về protein huyết thanh................................43 Bảng 3.4. Các chỉ số xét nghiệm về protein đơn dòng và β2microglobulin................................................................................44 Bảng 3.5. Các chỉ số xét nghiệm sinh hóa cơ bản...........................................46 Bảng 3.6. Diễn biến triệu chứng thiếu máu và đau xương sau các đợt điều trị .......................................................................................................50 Bảng 3.7. Diễn biến về chỉ số tế bào máu ngoại vi sau các đợt điều trị..........51 Bảng 3.8. Diễn biến về chỉ số tế bào tủy xương sau sau 2 đợt điều trị củng cố...........................................................................................52 Bảng 3.9. Diễn biến một số chỉ số sinh hoá liên quan đến chức năng thận .......................................................................................................55 Bảng 3.10. Tỉ lệ đáp ứng sau điều trị củng cố.................................................55 Bảng 4.1. Kết quả nghiên cứu ghép TBG tạo máu tự thân điều trị bệnh ĐUTX..................................................................................66 Bảng 4.2. So sánh kết quả đáp ứng sau điều trị tấn công và sau ghép TBG tạo máu tự thân của các tác giả............................................68 Bảng 4.3. So sánh kết quả đáp ứng sau điều trị tấn công và sau ghép ở nhóm điều trị tấn công trước ghép không có Bortezomib.............69 Bảng 4.4. Kết quả sau ghép của nhóm điều trị tấn công có Bortezomib........70 Bảng 4.5. So sánh kết quả điều trị củng cố sau ghép của các tác giả..............75 Bảng 4.6. So sánh một số tác dụng phụ của phác đồ điều trị củng cố sau ghép TBG tạo máu tự thân...................................................78 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới tính....................................................................37 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.............................................38 Biểu đồ 3.3. Phân bố thể bệnh Đa u tủy xương...............................................38 Biểu đồ 3.4. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng...........................39 Biều đồ 3.5. Phân bố chỉ số tế bào máu ngoại vi............................................41 Biều đồ 3.6. Phân bố tỷ lệ tương bào trong tủy xương...................................42 Biểu đồ 3.7. Phân bố kết quả điện di miễn dịch cố định.................................43 Biểu đồ 3.8. Phân bố chỉ số xét nghiệm protein đơn dòng..............................45 Biểu đồ 3.9. Phân bố kết quả Protein nước tiểu..............................................46 Biểu đồ 3.10. Phân bố hình ảnh tổn thương xương.........................................47 Biểu đồ 3.11. Kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân..................................47 Biểu đồ 3.12. Kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân..................................48 so sánh với sau điều trị tấn công trước ghép...................................................48 Biểu đồ 3.13. So sánh kết quả điều trị trước ghép và sau ghép TBG tạo máu tự thân theo phác đồ điều trị tấn công...............................49 Biểu đồ 3.14. So sánh kết quả xét nghiệm điện di miễn dịch cố định sau đợt điều trị củng cố....................................................................53 Biểu đồ 3.15. Diễn biến chỉ số xét nghiệm protein huyết thanh.....................54 Biểu đồ 3.16. Diễn biến chỉ số xét nghiệm số Ig bệnh lý và β2microglobulin............................................................................54 Biểu đồ 3.17. Kết quả ghép tế bào gốc tạo máu tự thân và sau điều trị củng cố (so sánh với sau điều trị tấn công trước ghép).............56 Biều đồ 3.18. Các tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị củng cố sau ghép TBG tạo máu tự thân.............................................57 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Thời gian sống thêm không bệnh của 2 nhóm bệnh nhân sau điều trị bằng VTD (dòng trên) và nhóm điều trị bằng TD............24 Hình 1.2. Nghiên cứu NMSG 2013: thời gian sống thêm không bệnh của nhóm điều trị củng cố bortezomib (dòng trên) và nhóm không điều trị củng cố...............................................................................25 Hình 1.3. Nghiên cứu NMSG 2013: thời gian sống thêm không bệnh của nhóm điều trị củng cố bortezomib (dòng trên) và nhóm không điều trị củng cố ở bệnh nhân không đạt lui bệnh một phần rất tốt sau ghép TBG tạo máu tự thân ..................................25 Hình 1.4. Nghiên cứu NMSG 2013: thời gian sống thêm không bệnh của nhóm điều trị củng cố bortezomib (dòng trên) và nhóm không điều trị củng cố ở bệnh nhân đạt tối thiểu là lui bệnh một phần rất tốt sau ghép TBG tạo máu tự thân..............................................26 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Lịch sử nghiên cứu và điều trị bệnh Đa u tủy xương.......................4 Sơ đồ 2.1. Mô hình nghiên cứu.......................................................................36 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tuỷ xương là một bệnh máu ác tính, đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích lũy bất thường các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất các paraprotein trong máu và nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác. Bệnh thường gặp ở người có tuổi và chiếm 10% các bệnh máu ác tính. Theo thống kê tại Mỹ năm 1999, bệnh Đa u tủy xương chiếm khoảng 2,9% trong các bệnh ung thư. Ở Trung Quốc là 4/100.000 dân. Bệnh xuất hiện ở người trung niên và cao tuổi, thường thấy ở tuổi trên 40. Tỷ lệ nam/nữ là 1:1 (theo WHO 2001). Ở Việt nam, từ năm 1997- 1999 đã có 44 bệnh nhân được điều trị tại Viện Huyết học- truyền máu trung ương, Bệnh viện Bạch Mai. Những bệnh nhân đa u tuỷ xương thường bị tổn thương các cơ quan, gây thiếu máu, đau xương và suy thận. Điều trị kịp thời cho bệnh nhân có thể hạn chế được tổn thương các cơ quan và giảm đau cho người bệnh. Trước khi có phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu, khi đề cập tới điều trị bệnh đa u tủy xương là nói tới hóa trị liệu. Việc tăng liều lượng hóa chất cũng như phối hợp nhiều loại thuốc nhằm điều trị triệt để tế bào ung thư, mang lại những kết quả khả quan về tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn cũng như thời gian sống thêm nhưng cũng tăng tỷ lệ tử vong do các biến chứng nhiễm trùng, chảy máu và độc tính của thuốc. Phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ra đời, giúp giải quyết vấn đề mâu thuẫn này. Ghép tế bào gốc sẽ giúp cho tủy xương của bệnh nhân phục hồi nhanh hơn, giảm thời gian suy tủy sau hóa trị liệu liều cao, giảm tỷ lệ tử vong do các biến chứng. Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân được ứng dụng rộng rãi vì phương pháp này dễ thực hiện, không gây các biến chứng nặng nề, kinh phí thấp. Hiệu quả điều trị bệnh đa u tủy xương bằng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân rất tốt nhưng đến một khoảng thời gian nhất định bệnh có thể tiến triển hoặc tái phát trở lại. Do đó 2 việc điều trị củng cố và duy trì cần tiếp tục tiến hành sau ghép tế bào gốc. Từ tháng 12-2012, Bệnh viện Bạch Mai đã bắt đầu thực hiện ghép tế bào gốc tạo máu điều trị các bệnh máu ác tính, trong đó có bệnh đa u tủy xương. Số lượng bệnh nhân Đa u tủy xương điều trị sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ngày càng nhiều. Chính vì thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị bệnh nhân đa u tủy xương sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân tại bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân đa u tủy xương sau đợt điều trị ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. 2. Đánh giá bước đầu kết quả điều trị củng cố sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân bằng phác đồ có Bortezomib. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. LỊCH SỬ VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG TRÊN THẾ GIỚI Mặc dù bệnh Đa u tủy xương (ĐUTX) đã được phát hiện từ lâu, nhưng đến năm 1844, Samuel Solly đã mô tả ca bệnh Đa u tủy xương (ĐUTX) đầu tiên ở một bệnh nhân với biểu hiện mệt mỏi, đau xương do gãy xương nhiều vị trí. 4 năm sau, bác sĩ Thomas Alexander McBean đã mô tả về các tế bào có hình thái giống nhau ở trong tủy xương sau khi giải phẫu tử thi. Solly cho rằng bệnh này là do quá trình viêm. Nó khởi phát bằng tổn thương thành mạch và bằng một cách nào đó một “chất” của tủy xương được bài tiết qua nước tiểu[1]. Năm 1946, Henry Bence Jones đã phân tích mẫu nước tiểu của bệnh nhân ĐUTX. Ông đã mô tả trong mẫu nước tiểu đó có “chất” như lòng trắng trứng. Ngày nay, chúng ta biết đến “chất” đó chính là protein Bence Jones[2]. Năm 1889, giáo sư Otto Kahler công bố mô tả các triệu chứng của bệnh ĐUTX như đau xương, thiếu máu và có protein trong nước tiểu có đặc tính giống như loại protein do Bence Jones phát hiện. Từ đó, ĐUTX còn được gọi là bệnh Kahler[1]. Đến năm 1928, Geschickter và Copeland đã công bố báo cáo 412 ca bệnh ĐUTXcó đặc điểm: thiếu máu, đau xương, có protein Bence Jones trong nước tiểu và có bệnh thận mạn tính[3]. Năm 1956, hai nhà khoa học Korngold và Lipari đã phân lập được từ protein Bence Jone thành 2 nhóm khác nhauđược đặt tên làkappa và lamda[1]. Kỹ thuật chọc hút dịch tủy xương ra đời vào những năm 1930, đã trở thành kỹ thuật chuẩn mực trong chẩn đoán bệnh ĐUTX [4]. Cùng với sự phát triển của kỹ thuật ly tâm và điện di protein ở Thụy Điển (năm 1937), Tiselius đã xác định thành phần của 4 globulin huyết thanh gồm alpha, beta và gamma. Đồng thời công bố đỉnh protein đơn dòng đặc trưng của bệnh ĐUTX vào năm 1939 [5]. Sơ đồ 1.1. Lịch sử nghiên cứu và điều trị bệnh Đa u tủy xương[1] Từ những năm 1970 và 1975, các tác giả Salmon, Durie và Smith đã đánh giá các chỉ số khối u để đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn bệnh [1] [6]. Trong danh pháp của Tổ chức y tế thế giới (WHO-1972), Mathé và Rappaport định nghĩa bệnh ĐUTX là bệnh “Ung thư hệ thống tương bào” ở các mức độ biệt hóa khác nhau gây ra u có tính chất khu trú hoặc lan tỏa. Bệnh thường kết hợp với hiện tượng tăng Ig đơn dòng (IgA, IgG, IgD hoặc protein chuỗi nhẹ trong huyết thanh và trong nước tiểu)[7]. Từ năm 1975, hai tác giả Durie và Salmon đã đưa ra phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX [8]. Tuy nhiên, hệ thống phân loại này có một số giới hạn 5 đặc biệt là trong phân loại các tổn thương xương. Đến năm 2005, tác giả Greipp và cộng sự đã đưa ra phân loại giai đoạn bệnh ĐUTX mới – Hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế (ISS)[9]. Cùng với đó là phân loại tiên lượng bệnh được chia ra thành nhóm nguy cơ cao và nguy cơ chuẩn dựa vào các tổn thương nhiễm sắc thể. Phát hiện các yếu tố nguy cơ di truyền tế bào giúp bác sĩ điều trị có thể bước đầu tiên lượng được tình trạng bệnh [1]. 1.2. KHÁI NIỆM, SINH BỆNH HỌC VÀ TRIỆU CHỨNG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG 1.2.1. Định nghĩa Đa u tuỷ xương là một bệnh ác tính dòng tương bào (plasma cell) đặc trưng bởi sự tăng sinh và tích luỹ bất thường các tương bào trong tuỷ xương, có sự xuất hiện gamma globulin (Ig) đơn dòng trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác. Bệnh chiếm khoảng 1% các bệnh lý ung thư và khoảng10% các bệnh máu ác tính. Ở Mỹ hàng năm có khoảng 20000 bệnh nhân được phát hiện. Tỷ lệ bệnh cao theo lứa tuổi (tuổi trung bình khoảng 65) [1] [4][10]. 1.2.2. Sinh bệnh học Từ rất lâu, trong bệnh ĐUTX các nhà nghiên cứu đều giải thiết rằng các tế bào đa u tủy có nguồn gốc từ các tế bào dòng lympho B [4][11]. Những biểu hiện bệnh lý cũng như các triệu chứng lâm sàng bệnh ĐUTX là hậu quả của các hiện tượng sau: 1) Sự tăng sinh và tích lũy bất thường của tương bào trong tủy xương. 2) Hoạt hóa các hủy cốt bào gây hủy xương. 3) Tăng sản xuất các protein đơn dòng bất thường. Các tương bào sản xuất các globulin miễn dịch (Ig) có vai trò làcác kháng thể của cơ thể. Có 5 loại globulin miễn dịch gồm IgA, IgG, IgM, IgD và IgE. Mỗi globulin cấu tạo bởi 4 chuỗi polypeptide, trong đó có 2 chuỗi 6 nặng (ký hiệu là H) và 2 chuỗi nhẹ (ký hiệu là L). Chuỗi nặng có 5 loại là alpha (α), beta (β), gamma (γ), epsilon (ε) và delta (δ). Chuỗi nhẹ có 2 loại là kappa (κ) và lamda (λ). Tế bào ác tính trong ĐUTX kém biệt hóa và có hình thái của nguyên tương bào có dấu ấn miễn dịch là CD19, CD56, CD38 và CD138[12]. Những tương bào ác tính khu trú trong tủy xương liên kết chặt chẽ với tổ chức đệm tủy xương thông qua các phân tử kết dính. Chính vì vậy, gây tăng tiết các cytokine hỗ trợ, phát triển và kéo dài sự tồn tại của tương bào và gây ra các biến chứng của bệnh[4][13]. Sự tăng sinh dòng tương bào trong tủy xương gây lấn át các dòng tế bào máu bình thường, phá hủy xương gây tăng canxi, tăng axit uric máu và những rối loạn do tăng Ig bệnh lý[12]. Sự tăng sinh ác tính các tương bào làm tăng tổng hợp các Ig bệnh lý do đó lượng protein huyết thanh tăng cao có thể lên quá 100 g/l. Bên cạnh đó, bệnh ĐUTX chuỗi nhẹ thường không gây tăng protein huyết thanh. Chẩn đoán có xuất hiện protein đơn dòng trong máu và/hoặc trong nước tiểu nhờ vào kỹ thuật điện di miễn dịch [4][11]. Bệnh ĐUTX đầy đủ có cả chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. Các chuỗi nhẹ có trọng lượng phân tử thấp (25000 Da) có thể đi qua màng lọc cầu thận và xuất hiện trong nước tiểu. Loại protein này goi là protein Bence Jones (protein nhiệt tán). Có hai loại protein nhiệt tán là kappa và lamda [12]. ĐUTX thể IgG chiếm trên 50% các bệnh nhân ĐUTX, thể IgA chiếm khoảng 25%, thể chuỗi nhẹ chiếm 20%, IgD chiếm 2% và IgE rất hiếm gặp [12]. Tương bào ác tính tăng tiết các Ig bệnh lý làm thay đổi đặc tính huyết thanh, lưu huyết động, tình trạng đông máu, lắng đọng tại nhiều cơ quan đặc biệt là thận. Do đó, tăng độ quánh huyết tương, rối loạn đông máu, suy thận, giảm sức đề kháng của cơ thể và thoái hóa dạng tinh bột [12]. Rối loạn đông máu xảy ra chủ yếu là do tăng protein đơn dòng, giảm tiểu cầu do tủy bị lấn át, do hóa trị liệu. Sự bất thường của quá trình polymer hóa tổng hợp sợi huyết là nguyên nhân gây chảy máu. Nghiên cứu của Praga và cộng 7 sự (năm 1967) đã nhìn thấy protein đơn dòng nằm giữa các monomer sợi huyết chuẩn bị polymer hóa, làm cho cục sợi huyết mất đi tính lý hóa, mềm, dễ vỡ và không co lại được. Tăng sinh protein đơn dòng cũng làm giảm nồng độ các yếu tố đông máu [12]. Sự lắng protein chuỗi nhẹ ở ống thận là nguyên nhân gây nên biến chứng suy thận. Protein chuỗi nhẹ có trọng lượng phân tử thấp, đi xuyên qua màng lọc cầu thận dễ dàng. Khi đến ống thận, do sự thay đổi tính lý hóa của nước tiểu ở đây làm cho các protein kết tủa dưới dạng trụ axit, làm cho các tế bào biểu mô ống thận bị teo và thoái hóa [12][14]. Một hậu quả tiếp theo nữa trong bệnh sinh ĐUTX là thoái hóa tinh bột, gặp khoảng 10% - 15% bệnh nhân ĐUTX. Nguyên nhân có thể do các chuỗi nặng polymer hóa và tủa dưới dạng tinh thể. Hậu quả này gây nên những biến chứng ở tim, đường tiêu hóa và thận [15]. Cuối cùng là hậu quả suy giảm miễn dịch cơ thể do các tương bào bất thường tăng sinh globulin miễn dịch bất thường trong máu, những Ig này không có tính kháng thể để bảo vệ cơ thể trước vi khuẩn. Cùng với đó là sự giảm sinh các kháng thể bình thường do bị lấn át và tiêu thụ. Do đó bệnh nhân ĐUTX rất dễ bị nhiễm khuẩn [12][16]. Ngày nay, nhờ kỹ thuật khoa học phát triển, sự hiểu biết của con người về cơ chế sinh bệnh học của các bệnh lý ung thư, đặc biệt là bệnh ĐUTX đã đạt đến mức độ di truyền phân tử. Kỹ thuật FISH, đã giúp phát hiện ra các đột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy và tế bào B CD19+. Trong cơ thể bệnh nhân ĐUTX có một dòng tế bào B thể hiện trình tự gen giống như dòng tế bào đa u tủy. Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào B này đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt là CD19, CD27 và không có CD38. Các kỹ thuật nuôi cấy nhân tạo dòng tế bào trên môi trường thạch agar đã chứng minh rằng ở vào một thời điểm nhất định, khả năng tăng sinh và phát triển dòng chỉ có ở một số ít tế bào đa u tủy. 8 Nghiên cứu của Hamburger và Salmon cho thấy tỷ lệ tế bào gốc đa u tủy có khả năng tạo cụm chỉ khoảng 0,001% đến 0,1% tổng số tế bào u [17]. Trong bệnh ĐUTX, các bất thường nhiễm sắc thể được chia thành 2 nhóm: nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55%- 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng 40% - 45%. Gần một nửa số bệnh nhân ĐUTX và MGUS thuộc nhóm đa bội có 48 – 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomy nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 và 21 [18]. Nhóm bất thường di truyền thứ hai là nhóm bất thường không đa bội và đột biến gen mã hóa chuỗi nặng globulin miễn dịch (Ig). Dạng đột biến hay gặp là chuyển đoạn nhiễm sắc thể có chứa vị trí gen mã hóa Ig tại 14q32 và mất nhiễm sắc thể 13, 14, 16 và 22 gọi là thiểu bội [19]. Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến p53, bất thường liên quan đến nhiễm sắc thể số 1 và chuyển đoạn MYC được coi là các bất thường di truyền thứ phát xảy ra khi khối u tiến triển được gọi là các chuyển đoạn Ig chuỗi nặng thứ phát. Còn các bất thường di truyền tiên phát bao gồm hai nhóm đa bội và không đa bội như trên được coi là có liên quan đến sinh bệnh học ĐUTX [19]. Đa số các đột biến gen đều do những sai sót xảy ra ở một trong ba quá trình biến đổi gen đặc hiệu của tế bào B: hay gặp nhất là quá trình tái tổ hợp chuyển đổi Ig chuỗi nặng, tiếp theo là đột biến soma quá mức và hiếm gặp hơn là quá trình tái tổ hợp ba đoạn gen VDJ [20]. Tỷ lệ đột biến gen chuyển vị trí Ig chuỗi nặng ở bệnh MGUS tăng từ 50% lên 90% ở bệnh Lơ xê mi dòng tương bào [19][20]. Cho đến nay, các nghiên cứu đã phát hiện ra 50% bệnh nhân ĐUTX có đột biến chuyển vị trí giữa vị trí Ig chuỗi nặng trên nhiễm sắc thể 14q32 với 1 trong 5 vị trí cả các nhiễm sắc thể sau 14q32, 11q13 (CCND1: Cyclin D1), 6p21 (CCND3: Cyclin D2), 16q23 (MAFC), 20q12 (MAFB) và 4p16 (FGFR3: fibroblast growth factor receptor 3 và MMSET: multiple myeloma SET). Hầu hết, hiện tượng hoạt hóa 1 trong 3 gen Cyclin D đều gặp trong bệnh ĐUTX và MGUS[19][21]. Các đột biến di