Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư biểu mô thực quản

1 ĐẶT VẤN ĐỀ U của thực quản nói chung, ung thư thực quản nói riêng có thể xuất phát từ bất kỳ lớp nào trong 4 lớp: Niêm mạc, dưới niêm mạc, cơ niêm và thanh mạc. UTTQ có nhiều typ song có từ 70-95% là các ung thư biểu mô vảy và một vài typ khác xuất phát từ vùng nối TQ- dạ dày là các ung thư biểu mô tuyến, những ung thư liên quan đến bệnh Barrett. Trên toàn thế giới, ung thư biểu mô thực quản là loại UT đứng thứ 6 ở nam giới, đứng thứ 9 ở nữ giới. Tuy nhiên, có sự phân bố về tần suất khác nhau giữa cỏc vựng địa lý, chủng tộc. Những vùng dịch tễ của UTTQ là đông bắc Iran, Transkei ở Nam Phi, Thành phố Linxian tỉnh Hồ Nam- Trung Quốc, miền bắc nước Nga, Ấn Độ, Trung Đông và Singapor [34], [28]. Theo Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF Jr (1998), tỷ lệ mắc UTTQ ở nam giới Mỹ da trắng là 2,2/100.000 dân, trong khi đó, tỷ lệ mắc UTTQ ở nam giới Mỹ da đen lên đến 13,2/100.000 dân [30]. Vùng Normandy (Pháp) có tỷ lệ mắc UTTQ là 18,2/100.000 dân [53]. Tại Trung quốc, vùng Thượng Hải có tỷ lệ mắc chỉ 8,2/100000 dân nhưng tại vùng Linxian, tỷ lệ này lên tới 183,8/100.000 dân [55] [28]. Người ta đã biết được lịch sử tiến triển tự nhiên của UTTQ đi từ những tổn thương viêm đến tổn thương loạn sản độ thấp rồi loạn sản độ cao và kết thúc cuộc sống người bệnh ở giai đoạn ung thư xâm nhập [5]. Nguyên nhân của UTTQ chưa thật rõ, tuy nhiên yếu tố dinh dưỡng, gia đình và một số yếu tố chứa các chất sinh ung thư: Rượu, thuốc lá, kẽm, nitrossamin, thiếu vitamin, một số bệnh liên quan: Viêm thực quản mạn tính, bỏng thực quản và bệnh Barrett… được coi là những thủ phạm chính [34] [39] [28]. Bất chấp những hiểu biết ngày càng sâu hơn, UTTQ vẫn là loại bệnh nặng nhất trong các ung thư đường tiêu hóa. Hiếm khi người bệnh được hưởng phác đồ điều trị triệt để vì ở thời điểm điều trị các khối u thường đã vượt qua lớp thanh mạc 2 để xâm lấn vào các cấu trúc kế cận: Trung thất, hạch, thậm chí xâm lấn vào nhu mô gan. Nguyên nhân của tiờn lượng xấu này là vì chẩn đoán bệnh quá muộn do trên thực tế, những biểu hiện lâm sàng chỉ xuất hiện khi u lớn, đã lấp lòng thực quản. Một đôi khi có dấu hiệu sớm của bệnh báo hiệu bằng tình trạng nuốt nghẹn khi thức ăn đi qua vùng khối u và đó là lý do khiến bệnh nhân đến khám bệnh tại chuyên khoa Tai mũi họng. Thật may mắn, nếu người bệnh báo cho bác sĩ biết những dấu hiệu sớm này và cũng may cho họ nếu bác sĩ tìm ra nguyên nhân của các dấu hiệu đó. Tại Việt Nam, từ khi ống soi mềm được sử dụng thì tỷ lệ UTTQ giai đoạn sớm tăng lên rõ rệt, phẫu thuật điều trị UTTQ đã có kết quả tốt hơn, chất lượng và thời gian sống thêm của bệnh nhân được cải thiện đáng kể [11] [12]. Tuy nhiên, hiệu quả của các phương pháp chỉ thực sự thay đổi khi việc chẩn đoán phát hiện bệnh sớm. Hiện có nhiều phương pháp chẩn đoán UTTQ, trong đó bộ ba chẩn đoán của thời đại là: Chẩn đoán nội soi, chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán mô bệnh học. Các phương pháp thăm dò trên không chỉ giúp cho việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh mà cũn giỳp nhà lâm sàng chọn lựa được phương pháp điều trị phù hợp. Ở Việt Nam, cũng đó cú một số nghiên cứu về ung thư thực quản song chủ yếu là các đề tài về phương pháp điều trị [11] [12] [13] [16], một số hiếm đề tài về hình thái tổn thương trên Xquang hay mô bệnh [14] [15]. Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư biểu mô thực quản’’ nhằm các mục tiêu sau: 1/ Mô tả đặc điểm lâm sàng, nội soi của ung thư biểu mô thực quản 2/ Đối chiếu lâm sàng, nội soi với mô bệnh học của ung thư biểu mô thực quản. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ DỊCH TỄ UNG THƯ THỰC QUẢN 1.1.1. Lịch sử nghiên cứu - Ung thư thực quản được nghiên cứu bắt đầu từ thế kỷ 19 và người thực hiện thành công phẫu thuật cắt bỏ thực quản điều trị UTTQ là Frank Torek vào năm 1913 [42]. - 1930, Ohsawa (Nhật Bản) và Marshall (Mỹ) là những người đầu tiên thực hiện thành công cắt bỏ UTTQ giai đoạn I trong lồng ngực và tái tạo lại cấu trúc giải phẫu vùng cắt bỏ [31] [47]. - 1952, Morson và cộng sự lần đầu tiên mô tả một trường hợp ung thư biểu mô tuyến thực quản với sự hiện diện của các tế bào hình đài chế nhầy trong biểu mô [57] [48]. - 1975, Naef và cộng sự đã nhấn mạnh nguy cơ ung thư thực quản của những bệnh nhân bị Barrett thực quản, nguy cơ UTTQ của nhóm bệnh nhân này cao gấp 30-60 lần những người bình thường [42]. - 1977, TCYTTG công bố bảng phân loại mô học các u thực quản và dạ dày đầu tiên [68]. - 1988, Marmuse JP đã cải tiến kỹ thuật cắt TQ không mở ngực và tạo hình TQ bằng ống dạ dày [49]. - Phõn loại mô bệnh học UTTQ của Rubio CA, Liu F, Zhao H được công bố năm 1989 [58]. - 1997, Akiyama H nghiên cứu trên 472 trường hợp UTTQ đã xếp loại ung thư biểu mô tuyến tâm vị như là tổn thương xâm lấn từ tổn thương ở 1/3 4 trên dạ dày, chủ trương cắt bỏ toàn bộ dạ dày (320 trường hợp) kèm cắt TQ đoạn cuối qua đường mổ bụng – ngực trái [21]. - 2000, TCYTTG công bố bảng phân loại mô học các u và tổn thương giống u của thực quản và dạ dày [69]. - Phân loại mô bệnh học UTTQ của Viên năm 2000 [59]. - Siewert JR và cộng sự (2000) đưa ra bảng phân loại ung thư biểu mô tuyến thực quản vựng tâm vị với 3 typ: typ I, typ II và typ III, tùy vị trí khối u [61]. - Ở Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ song một số tài liệu cho biết Nguyễn Hữu đã mổ UTTQ từ những năm 1960 [17], sau này có nhiều đề tài về phẫu thuật điều trị UTTQ của các tác giả Đỗ Đức Vân, Phạm Đức Huấn, Nguyễn văn Khuê, Nguyễn Hoàng Bình …[18] [19]. Ngoài ra có một vài đề tài về chẩn đoán UTTQ trên phim CT, phân loại mô bệnh học các UTTQ sau phẫu thuật được thực hiện trong một vài năm gần đây [14] [15]. 1.1.2. Tình hình mắc bệnh ung thư thực quản trên thế giới và Việt Nam Khác với các loại ung thư khác, dịch tễ học UTTQ được chia theo typ mô bệnh: Nhóm UTBMV và các biến thể, nhóm UTBMT và các biến thể, nhóm UTBM thần kinh nội tiết (UTBMTKNT) [53] [54] [57] [48]. Mỗi nhúm cú đặc điểm về dịch tễ, sinh bệnh học, vị trí, đặc điểm lâm sàng, hình thái giải phẫu bệnh và tiên lượng khác nhau. 1.1.2.1. Ung thư biểu mô vảy Ung thư biểu mô vảy thực quản (UTBMVTQ) rất khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong, tùy thuộc vào nhiều yếu tố: Chủng tộc, giới, vùng địa lý… Ở nhiều nước phương Tây, tỷ lệ mắc bệnh chuẩn theo tuổi không quá 5/100.000 dân đối với nam và 1/100.000 dân đối với nữ. Tuy nhiên, ở một số vùng như Tây bắc nước Pháp, Bắc Ý, tỷ lệ này lên đến 30/100.000 dân đối với nam và 5 2/100.000 dân đối với nữ [53] [54]. Ở Châu Á tỷ lệ vào khoảng 140/100.000 người dân ở vành đai ung thư thực quản gồm Trung Quốc, Nam biển Caspian, Iran, Trung Á, Afghanistan, Sibiria, Mông Cổ [53] [28]. Ngay trong mỗi nước do ảnh hưởng của một số yêu tố như địa lý, sắc tộc, mức sống tỷ lệ mắc bệnh cũng rất khác nhau: Ở phía Bắc Trung Quốc có tới 70/100.000 người bị ung thư thực quản, trong khi đó cỏc vựng khỏc của trung Quốc tỷ lệ này chỉ khoảng 1/100.000 dân. Ở Iran sự thay đổi về tỷ lệ mắc bệnh giữa cỏc vựng từ 1-171/100.000 [56], ở Pháp tỷ lệ này cũng thay đổi từ 10-36/100.000 dân. Thuỵ Điển 3 – 10/100.000 dân. Brasil: 13-36/100.000 dân, Nhật 6-14/100.000 dân v.v…[6]. Theo cỏc nghiờn cứu ở Bắc Mỹ và Tây Âu, bệnh thường gặp ở người da đen nhiều hơn so với da trắng, nam nhiều hơn nữ [53]. Đây là một bệnh có tiên lượng xấu do phần lớn bệnh được phát hiện vào giai đoạn muộn, điều trị gặp nhiều khó khăn, dẫn đến tỷ lệ tử vong cao. Ví dụ ở Mỹ năm 1993 có 11.300 người mắc thỡ cú tới 10.800 chết [56]. Ở Trung Quốc mỗi năm có 23,4/100.000 người chết vì ung thư thực quản [12]. Tỷ lệ mắc bệnh ở nam thường cao hơn ở nữ song tùy thuộc từng khu vực. Tỷ lệ nam/nữ là 1,5/1 ở Hồ Nam (Trung Quốc) nhưng là 17/1 ở vùng Normandy (Pháp) [30] [53]. UTTQ gặp nhiều nhất từ tuổi 60 trở lên, số bệnh nhân UTTQ <35 tuổi chỉ chiếm khoảng 7,4% tổng số bệnh nhân UTTQ trong các cộng đồng có nguy cơ cao như ở Trung Quốc [34]. Khuynh hướng mắc ung thư cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân UTBMVTQ có xu hướng ổn định và giảm dần trong cộng đồng. Chẳng hạn, người ta thấy tỷ lệ UTBMVTQ ở những người da đen đã giảm 5,8% trong khoảng thời gian 1992-2001 [34]. Lý do của việc giảm tỷ lệ mắc bệnh được cho là có nguyên nhân từ việc giảm hút thuốc lá và tăng lượng tiêu thụ hoa quả tươi ở những cộng đồng nghèo này [34]. 6 1.1.2.2. Ung thư biểu mô tuyến Ngược với UTBMV, ở các nước phát triển, tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến thực quản (UTBMTTQ) đang gia tăng nhanh chóng. Một số nghiên cứu ở Mỹ và Châu Âu cho thấy tỷ lệ UTBMTTQ đã tăng lên gấp đôi ở thập niên 80 so với thập niên 70, mỗi năm tăng trung bình khoảng 10% [25]. Những thập niên vừa qua, tỷ lệ UTBMTTQ và UTBMT tại đường Z tăng hơn tất cả các loại ung thư biểu mụ khỏc [25]. Vào giữa thập niên 90, tại Mỹ và Châu Âu, tỷ lệ UTBMTTQ đã lên đến 4/100.000 dân, tương đương với tỷ lệ của UTBMVTQ [60]. Tại Châu Á và Châu Phi, tuy tỷ lệ UTBMTTQ ít gặp hơn nhưng cũng được thông báo là có xu hướng gia tăng. UTBMTTQ gặp ở nam nhiều hơn nữ (nam/nữ: 7/1), người da trắng gặp nhiều hơn người da màu và đỉnh cao nhất ở lứa tuổi >65 [44] [62] [63]. 1.1.2.3. U nội tiết thực quản Trong một nghiên cứu trên 8305 u carcinoid ở tất cả các vị trớ trờn cơ thể thỡ cú 0,04% ở thực quản và chiếm 0,05% các u carcinoid đường tiêu hóa, chiếm 0,2% các UTTQ. Tất cả các trường hợp bệnh này đều là nam giới và có độ tuổi trung bình là 56 [51]. Trong các u carcinoid, thì typ ung thư biểu mô tế bào nhỏ chủ yếu gặp ở độ tuổi 60-70, nam nhiều gấp đôi nữ [54]. 1.1.2.4. Tại Việt Nam Ở Việt Nam, theo báo cáo của Hội ung thư Việt Nam Bệnh Viện K Hà Nội thì tỷ lệ mắc ung thư thực quản khoảng 2,02% [1]. Tại Hà Nội, theo điều tra của Phạm Hoàng Anh và cộng sự, tỷ lệ mắc ung thư thực quản là 6,7/100000 dân, đứng hàng thứ 5 trong các bệnh ung thư hệ thống tiờu hoỏ. Tỷ lệ gặp ở nam nhiều hơn so với nữ tuổi trung bình là 50 . Ngoài ra chưa có báo cáo điều tra nào về thời gian sống thêm cũng như tỷ lệ tử vong. 7 1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM VỀ GIẢI PHẪU SINH LÝ THỰC QUẢN 1.2.1. Giải phẫu Thực quản là một ống dẫn thức ăn từ họng vào dạ dày, bắt đầu từ điểm nối với hầu họng, phía trước ngang với sụn nhẫn, phía sau ngang đốt sống cổ VI, kết thúc ở tâm vị dạ dày ngang với bờ trái của đốt sống ngực X hoặc XI. Hướng đi xuống dưới và sang trái, dài 25-30cm, đường kính ngang 2,2cm, có 5 chỗ hẹp sinh lý tại các vị trí tương ứng với sụn nhẫn, động mạch chủ, phế quản trái, chui qua cơ hoành và tâm vị. Trong điều kiện bình thường thực quản đóng kín bởi cơ thắt trên và dưới. Người ta chia thực quản ra làm 4 đoạn [4],[24]: * Đoạn cổ: Từ thân đốt sống cổ 6 đến bờ trên đĩa ức (5-6 cm). + Phớa trước: Có khí quản, dây thần kinh quặt ngược cả ba được bọc trong một bao tạng. + Phớa sau: Cân cổ sâu. + Hai bên: Thuỳ phải và trái của tuyến giáp và bó mạch thần kinh cổ. * Đoạn ngực: Dài 16-18 cm tiếp theo đoạn trên đến ngang cơ hoành, ở đoạn này: + Phía trước: chỗ chia đôi của khí quản, phế quản. Phía dưới phế quản trái thực quản áp sát vào tâm nhĩ trái. + Phía sau: Động mạch chủ ngực ở bên trái, tĩnh mạch đơn lớn ở bên phải và hai túi cùng phế mạc lách vào hai bên thực quản. + Hai bên: Màng phổi và phổi, dây X chạy ở hai bên, xuống dưới dây X trái chạy ra trước, dây X phải chạy ra sau. * Đoạn hoành: Dài 1-1,5 cm tiếp theo đoạn trên. Thực quản chui qua lỗ thực quản ở cơ hoành phía trước lỗ động mạch chủ. Thực quản được cột chặt vào cơ hoành bởi các sợi cơ và mô liên kết. * Đoạn bụng: Dài 2-3 cm từ lỗ cơ hoành đến lỗ tâm vị + Phớa trước: Có mạc nối nhỏ và mặt sau gan. 8 + Phớa sau: áp sát trụ trái của cơ hoành và liên quan đến động mạch chủ bụng. + Hai bên: Bờ trái dính vào dây chằng tam giác của gan, bờ phải dính vào mạc nối nhỏ. Thực quản được nuôi dưỡng bởi nhánh của động mạch hoành dưới động mạch vành vị, động mạch giáp dưới, động mạch thực quản giữa. Trên thực tế, người ta thường chia thực quản làm 3 phần tính từ cung răng trên: - 1/3 trên nằm trong khoảng từ 18-25 cm. - 1/3 giữa nằm trong khoảng từ 26-32 cm. - 1/3 dưới nằm trong khoảng từ 33 đến cơ thắt tâm vị.[9] (Chú thích: Thoracic: Thuộc về ngực; Tracheal bifurcation: Chỗ chia đôi khí quản; Esophagogastric junction: Vùng tiếp nối dạ dày – thực quản). Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu và liên quan của thực quản [34]. 9 1.2.2. Cấu trúc mô học của thành thực quản Lớp niêm mạc. Về mô học, trừ đoạn nằm trong khoang bụng, niêm mạc thực quản thuộc loại biểu mụ lỏt tầng, tế bào vẩy không sừng hoá trong đó cú nguyờn bào sắc tố. Lớp tế bào đáy chiếm khoảng 10-15% chiều dày niêm mạc, cỏc nhỳ mô liên kết cao khoảng 50-60% chiều cao của lớp biểu mô [4], [26], [67] [66]. Ở vùng tiếp nối giáp thực quản và tâm vị dạ dày, có sự chuyển tiếp đột ngột từ biểu mụ lỏt tầng sang biểu mô trụ đơn giống của tâm vị. Những thay đổi này nằm ngang tầm của cơ hoành cách miệng dưới của TQ chừng 1,5cm. Đường nối tiếp không đều lồi lõm như răng cưa và được gọi là đường Z. Lớp cơ niêm cũng khác nhau theo từng vùng, thông thường ở phần trên là cỏc bỳi cơ riêng rẽ phân bố không đều, hơn là một lớp liên tục. Còn ở phần giữa và lớp dưới hình thành một lớp liên tục chạy dài có sợi cơ dọc và cơ vòng. Lớp dưới niêm mạc rộng trong đó cú cỏc tuyến nhầy và tổ chức lympho nằm trong mô liên kết lỏng lẻo, điều này giải thích tại sao ở ung thư thực quản lớp dưới niêm mạc phát triển sớm và nhanh. Các tuyến sắp xếp theo từng dẫy dọc chạy song song với trục thực quản. Các tuyến thể hiện ở dạng túi, ống tiết nhầy và hình thành các tiểu thùy. Từ 2-5 tiểu thựy thỡ đổ vào một ống dẫn chung có lớp biểu mô trụ và chui qua lớp cơ niêm vào trong lòng TQ. Số lượng và cách phân bố các tuyến rất khác nhau. Các tuyến tiết mucin acid có chứa cỏc nhúm sulfat. Tổ chức lympho ở lớp dưới niêm mạc tập trung xung quanh các ống dẫn tuyến. Bình thường không có bạch cầu đa nhõn, cú một ít tương bào và tế bào lympho. Lớp cơ bao gồm lớp cơ vòng và cơ dọc, ở phần trên là cơ vân và phần giữa chuyển sang cơ trơn, 1/3 dưới cả 2 lớp là hoàn toàn cơ trơn. Lớp vỏ bọc, phần thực quản trên cơ hoành được bao bọc bên ngoài bởi mô liên kết tạo thành 10 cân có tác dụng giữ thực quản tại chỗ và liên kết với các tổ chức lân cận, còn ở phần dưới cơ hoành lớp vỏ và lớp thanh mạc giống như ở dạ dày. Hình 1.3. Cấu trúc mô học thực quản vùng biểu mô vảy. 1. Lớp biểu mô vảy; 2 & 3. Lớp đệm dưới Hình 1.2. Cấu trúc mô học thực quản vùng biểu mô tuyến. niêm mạc; 4. Mô lympho dưới niêm mạc; 1. Lớp chất nhầy; 2. Lớp tế bào biểu mô trụ; 3. Lớp đáy; 5. Cơ niêm; 6. Tuyến ; 7. Cơ; 8. Thanh 4. Mô đệm dưới niêm mạc; 5. Lớp cơ; 6. Thanh mạc. mạc. [57] [57] 1.2.3. Sinh lý thực quản Hai chức năng chính của TQ là vận chuyển viên thức ăn từ miệng xuống dạ dày và ngăn dòng chảy ngược của các chất chứa trong dạ dày ruột. Chức năng vận chuyển được hoàn thành bởi các nhu động. Dòng chảy ngược được ngăn lại bởi hai cơ thắt của TQ, vẫn đóng giữa các lần nuốt. Sự đóng mở tâm vị cũng phụ thuộc vào 2 cơ thắt và góc Hiss. - Cơ thắt thực quản trên: Cơ thắt trên TQ có một trương lực co cơ ổn định trong lúc nghỉ. Bằng cách đo áp lực người ta thấy vùng này có áp lực cao nhất. Bình thường áp lực ở đây cao hơn áp lực trong thực quản hay trong lồng ngực 40-100mmHg. Chiều dài của vùng này từ 2-4cm, tương ứng từ cơ bám sụn hầu đến cơ khít hầu dưới. Khi bắt đầu nuốt, cơ thắt trên giãn ra hoàn toàn trong vòng khoảng 0,2 giây, thời gian áp lực giảm xuống bằng áp lực trong lồng ngực hoặc trong lòng TQ khoảng 1 giây. Sự giảm áp lực khi nuốt cùng 11 với sự co bóp của hầu làm cho thức ăn dễ dàng đi qua. Cơ thắt thực quản trờn cũn có tác dụng đề phòng trào ngược thực quản hầu bằng phản xạ co lại khi dạ dày căng hoặc khi truyền acid vào 1/3 trên của thực quản [30]. - Nhu động thực quản: nuốt tạo ra nhu động TQ thông qua trung tâm nuốt ở hành não. Sau đó là một loạt các co bóp từ hầu qua thân TQ rồi xuống cơ thắt TQ dưới. Có một sự phối hợp chặt chẽ giữa vùng hạ hầu, sụn nhẫn, cơ thắt trên và cơ vân TQ thông qua cung phản xạ của trung tâm nuốt. Động tác nuốt kích thích dây X tạo nên một loạt các nhu động ở trong cơ trơn 2/3 dưới TQ, cỏc súng nhu động này lan tới vận tốc 3-5cm/giõy. Nhu động tiên phát do trung tâm nuốt, còn nhu động thứ phát do căng tại chỗ của TQ bởi thức ăn, nước uống. - Cơ thắt dưới thực quản: nú cú vai trò ngăn trào ngược dạ dày vào TQ. Cơ thắt TQ dưới có tác dụng duy trì một vùng áp lực cao hơn áp lực trong dạ dày từ 15-30mmHg, áp lực tăng lên sau bữa ăn hoặc khi có tăng áp lực trong ổ bụng. Khi nuốt, cơ thắt dưới giãn ra khoảng 2 giây, kéo dài 3-5 giây, sự giãn ra toàn bộ cơ thắt TQ cho phép thức ăn đi qua cơ thắt một cách dễ dàng. Trương lực co cơ phụ thuộc vào cơ chế hoạt động của cơ dọc. Chức năng hoạt động của cơ vòng rất đặc biệt, nó có khả năng tăng trương lực khi không có sự chi phối của đầu mút thần kinh [30]. - Góc Hiss: khi phình vị đầy, góc Hiss đóng lại và TQ tiếp tuyến với thành trong dạ dày. Các cột của cơ hoành cũng có vai trò nhưng chỉ ở thì hít vào, TQ lúc đó bị ép vào trong khe TQ nên trạng thái này chống được cả trào ngược dịch vị và thức ăn. 1.3. Sinh bệnh học ung thư thực quản 1.3.1. Ung thư biểu mô vảy 12 - Rượu và thuốc lá: Ở các nước phương Tây, rượu và thuốc lá là những yếu tố liên quan chủ yếu đến ung thư biểu mô vảy, tuy mỗi loại yếu tố cú cỏch tác động khác nhau. Những người hút thuốc lá với số lượng không nhiều nhưng trong một thời gian dài thỡ cú nguy cơ UTTQ cao hơn nhiều so với nhúm khụng hút thuốc, điều này ngược lại với tác động của rượu. Những người tiêu thụ rượu mạnh như whiskey và calvados cho thấy nguy cơ UTTQ đang phụ thuộc vào lượng rượu mà họ tiêu thụ [34]. Nếu một người vừa hút thuốc vừa uống rượu thì nguy cơ UTTQ tăng theo cấp số nhân. Những người vừa hút thuốc vừa uống rượu và những chất dinh dưỡng có nguy cơ ung thư ở nhiều vị trí trên đường tiêu hóa, trong đó có thực quản [55]. Tần suất xuất hiện một UTBMV thứ 2 sau 10 năm vào khoảng 5-40% [37]. Nghiên cứu về dịch tễ cho thấy dân cư vùng Bắc Ý, tây nước Pháp tiêu thụ nhiều rượu hơn cỏc vựng khỏc và do vậy tỷ lệ UTBMV ở đây cao hơn cỏc vựng khỏc. - Yếu tố dinh dưỡng: Thức ăn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển UTTQ. Một vài khu vực trên thế giới, thí dụ ở Trung Quốc, tỷ lệ gia tăng UTTQ liên quan đến lượng tiêu thụ thực phẩm muối (cá muối, rau muối…). Những người suy dinh dưỡng thời thơ ấu cũng được coi là có nguy cơ với UTTQ. Ngược lại, việc tiêu thụ nhiều rau, hoa quả tươi là yếu tố làm giảm tỷ lệ UTBMV [65] - Đồ uống nóng: Đồ uống nóng cũng được coi là nguy cơ UTTQ. Những người dân Nam Mỹ có thói quen uống nóng là nguyên nhân dẫn đÕn viêm thực quản mạn tính và đó là nguyên nhân dẫn đến UTTQ. - Nhiễm Human Papilloma virus: Một vài nghiên cứu đề cập đến vai trò của nhiễm trùng trong UTTQ, trong đó có vai trò của HPV. Người ta nhận thấy rằng tại Trung Quốc, tỷ lệ nhiễm HPV ở bệnh nhân UTTQ lên đến 2040% song người ta lại không tìm thấy HPV ở những bệnh nhân UTTQ phương Tây [45]. 13 - Một số nguyên nhân khác cũng được coi là yếu tố nguy cơ của UTTQ, bao gồm: dị dạng thực quản, hội chứng Plummer- Vinson, hội chứng kém hấp thu và xơ teo thực quản, liệu pháp xạ trị vùng cổ… 1.3.2. Ung thư biểu mô tuyến - Dị sản ruột: Nguy cơ UTBMTTQ và đường Z liên quan mật thiết với tình trạng dị sản ruột. Dị sản ruột được coi là một yếu tố nguy cơ và là tổn thương tiền ung thư quan trọng nhất của phần thấp thực quản mà không kể đến chiều dài dị sản ruột [50] [22]. Dị sản ruột của thực quản xảy ra khi niêm mạc thực quản bị thay thế bởi niêm mạc líp biểu mô trụ trong quá trình liền sẹo sau những tổn thương kéo dài ở TQ. Điển hình nhất là trong bệnh trào ngược dạ dày thực quản, thực quản Barett [41]. Dị sản ruột gặp ở 80% các bệnh nhân UTTQ đoạn thấp. Một nghiên cứu theo dõi các bệnh nhân có dị sản ruột thực quản sau nhiều năm cho thấy: Tỷ lệ UTBMTTQ ở các bệnh nhân này hàng năm là 1/100 [23]. Nếu đổi sang nguy cơ theo thời gian sống thì với các bệnh nhân này, nguy cơ UTTQ là 10% những năm còn lại của cuộc đời. Một số tác giả cho rằng, chiều dài của đoạn dị sản ruột, tổn thương loét hay chít hẹp TQ đều làm tăng nguy cơ UTTQ song nhiều nghiên cứu khác cho rằng không đúng như vậy. - Viêm thực quản trào ngược: là tổn thương lặp lại liên tục và làm biến đổi vi môi trường tại chỗ nên dẫn đÕn dị sản ruột. Một thống kê tại Thụy Điển cho biết những người bị trào ngược thực quản có nguy cơ UTBMTTQ cao gấp 7,7 lần những người không bị hội chứng trào ngược. - Thuốc lá: Hỳt thuốc lá cũng được coi là yếu tố nguy cơ của UTBMTTQ [72], [33]. - Béo phì: Béo phì cũng được coi là yếu tố nguy cơ của UTBMTTQ. Một nghiên cứu bệnh chứng tại Thụy Điển cho thấy những người có chỉ số khối (BMI) cao nhất thì tỷ lệ UTBMTTQ cao hơn nhóm chứng 7,6 lần. 14 Những người béo phì (BMI>30kg/m² có tỷ lệ UTBMTTQ cao hơn 16,2 lần so với nhúm cú BMI <22kg/m²) [29]. - Vi khuẩn Helicobacter Pylori: Nhiễm HP không phải là yếu tố thúc đẩy dị sản ruột và sự phát triển của ung thư TQ song nú cú vai trò làm thay đổi yếu tố bảo vệ ở niêm mạc TQ. Bảng 1.1. Bảng so sánh yếu tố nguy cơ của UTBMVTQ và TBMTTQ YẾU TỐ UNG THƯ BIỂU UNG THƯ BIỂU MÔ MÔ VẢY TUYẾN Uống rượu Có Có thể Hút thuốc Có Có Nhiễm HPV Có Không Thiếu rau quả trong chế độ ăn Có Không Nhiều nitrat trong thức ăn Có Không Thức uống nóng Có Không Vết thương ăn mòn Có Không Co thắt cơ TQ Có Không Barrett thực quản Không Có Béo phì Không Có Có Có Không Có Điều trị tia Sinh thiếu cân 1.3.3. U nội tiết thực quản Người ta thấy rằng những bệnh nhân UTTQ typ tế bào nhỏ đều là những người nghiện thuốc lá nặng. Cũng đó cú thông báo về trường hợp UTTQ typ tế bào nhỏ liên quan đến tổn thương co thắt kéo dài. Một số trường hợp có kết hợp cả UTBMTTQ với u carcinoid trên bệnh nhân bị Barrett thực quản. Một số tác giả cho rằng bệnh Barrett TQ cũng là một yếu tố nguy cơ của u nội tiết TQ [41]. 15 1.3.4. Tiến triển của ung thư thực quản Nhiều tác giả trên thế giới đã thống nhất rằng UTTQ là một tổn thương thầm lặng, triệu chứng nghèo nàn, do vậy khi phát hiện, bệnh đã ở giai đoạn muộn, do vậy thời gian sống thêm của bệnh nhân ngắn song trên thực tế, bệnh đó cú một quá trình tiến triển rất dài trước đó. Sơ đồ 1.1. Quá trình phát triển của UTBMVTQ, sự bộc lộ các gen sinh ung [34]. Như vậy, từ biểu mô thực quản bình thường, sau quá trình viêm TQ mạn tính sẽ dẫn tới các tổn thương loạn sản độ thấp rồi loạn sản độ cao và biến thành ung thư xâm nhập. Giai đoạn tổn thương loạn sản chính là giai đoạn tiền ung thư. 1.4. Chẩn đoán ung thư thực quản 1.4.1. Lâm sàng 16 Giai đoạn đầu của ung thư thực quản có thể hoàn toàn không có triệu chứng hoặc có nhưng không đặc hiệu như khó chịu khi ăn uống, khó chịu sau xương ức, khó nuốt hoặc nuốt vướng từng lúc hoặc đau không rõ ràng khiến bệnh nhân ít để ý tới. Tuy vậy nếu được phát hiện ở giai đoạn này vấn để điều trị sẽ đơn giản và tốt hơn nhiều. Để chẩn đoán ung thư ở giai đoạn này cần phải phối hợp với các thăm dò cận lâm sàng. Khi khối u lớn lên các triệu chứng trở nên điển hình, vấn đề chẩn đoán tương đối dễ dàng nhưng tiên lượng lại xấu. Các triệu chứng thường gặp là: - Nuốt nghẹn, nuốt nghẹn tăng dần cùng với sự lớn lên của u, lúc đầu với thức ăn đặc, sau là với chất lỏng và nặng hơn nữa thì chỉ nuốt không cũng tạo nên cảm giác khó khăn. Triệu chứng này gặp khoảng 90% bệnh nhân ung thư thực quản [56]. Dấu hiệu nuốt nghẹn là dấu hiệu thường gặp nhưng không đặc hiệu vỡ nú cũn có thể gặp trong co thắt thực quản lành tính, bệnh tâm căn… - Gầy sút, thể trạng suy sụp cũng là dấu hiệu khá phổ biến, không đặc hiệu nhưng cũng làm bệnh nhân lo lắng và đến viện. Toàn thân suy sụp nhanh chóng. Người gày tọp, mắt lõm, gò má lối ra, bệnh nhân rất mệt mỏi. Giảm cân có thể là thứ phát sau nuốt khó do thiếu hụt dinh dưỡng và vì thế xét nghiệm Albumin máu giảm. - Đau rát sau xương ức và lan rộng ra cả trung thất. Đau thường xuất hiện muộn, điểm đau thường không ăn khớp với vị trí của ung thư. Nguyên nhân của đau là do viêm thực quản, hoặc do chèn ép các dây thần kinh, hay do khối u xâm lấn các tạng xung quanh. 17 Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tần suất các điểm đau trong ung thư thực quản [34]. - Nôn máu: hiếm gặp, khoảng 4,8% [12], nụn máu là do hoại tử, chảy máu khối u. - Oẹ ra thức ăn vừa nuốt: là dấu hiệu xuất hiện muộn khi đó cú ứ đọng ở thực quản. - Sặc khi ăn uống: Khi khối u đó gõy rũ thực quản - khí phế quản. - Thay đổi giọng nói: Thường là nói khàn, do khối u thâm nhiễm vào dây thần kinh quặt ngược, thường gặp khi khối u ở thực quản cổ. - Các dấu hiệu khác: Hạch thượng đòn, gan to do di căn gan, khó thở do chèn ép đường thở, ho máu do di căn phổi.... Tóm lại triệu chứng lâm sàng không rầm rộ và đặc hiệu riêng của ung thư thực quản và thường xuất hiện muộn ở giai đoạn bệnh đã tiến triển nặng. Như vậy giá trị của lâm sàng trong chẩn đoán là rất ít. 18 1.4.2. Các phương pháp cận lâm sàng 1.4.2.1. Chụp thực quản có uống thuốc cản quang Trong thời gian dài, đây là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán ung thư thực quản, hình ảnh X Quang thường được mô tả dưới 3 dạng sau [3]. Lòng thực quản bị hẹp lại do khối u sùi ra lồi vào lòng thực quản từ một hoặc nhiều phía. Có hình phễu do tổn thương ung thư thâm nhiễm cho vùng thực quản bị cứng và chít hẹp. Có hình khuyết không ngấm thuốc do tổn thương bị hoại tử tạo thành các vết loột trờn bề mặt thực quản. X quang có uống thuốc cản quang trước đây là phương pháp được sử dụng rộng rãi, do kỹ thuật khá đơn giản, máy chụp X quang có ở nhiều cơ sở y tế, giá thành thấp, khụng gõy khó chịu nhiều cho bệnh nhân và an toàn. Bên cạnh giá trị về chẩn đoán nú cũn giỳp cỏc thầy thuốc xác định chính xác vị trí tổn thương, mức độ hẹp, chiều dài của tổn thương. Tuy nhiên đây là phương pháp chẩn đoán bệnh dựa vào biến đổi về hình thái giải phẫu và hình ảnh ngấm thuốc do đó ở giai đoạn sớm của bệnh khi tổn thương còn nhỏ chưa gây biến đổi về hình dạng thì chụp X quang hầu như bỏ sót, và không ít các trường hợp khi u chưa lan rộng dễ nhầm với co thắt thực quản. Chính vì vậy mà giá trị chẩn đoán cũng không cho phép xác định được bản chất tổn thương. Để tăng chất lượng chẩn đoán người ta dùng kỹ thuật chụp X quang thực quản đối quang kộp đó đưa tỷ lệ chẩn đoán ung thư thực quản lên tới 73%[3]. 19 1.4.2.2. Phương pháp nội soi thực quản Từ khi nội soi ra đời, vấn đề chẩn đoán bệnh lý thuộc đường tiờu hoỏ trờn đạt được những tiến bộ lớn đặc biệt là vấn đề chẩn đoán sớm. Bắt đầu là kỹ thuật nội soi bằng ống cứng sau đó là ống soi nửa cứng và ngày nay là ống soi mềm đó giỳp cho kỹ thuật tiến hành thuận lợi hơn, quan sát đánh giá tổn thương dễ hơn, đưa khả năng chẩn đoán bệnh của nội soi ngày càng cao hơn. Đặc biệt qua nội soi người ta có thể tiến hành sinh thiết, chải rửa hoặc nhuộm mầu với những tổn thương sớm giúp cho việc đánh giá và sinh thiết chính xác hơn. Ung thư thực quản qua nội soi thường thấy 3 dạng tổn thương sau [5], [46],[56]. - Tổn thương loét - Tổn thương dạng sùi - Tổn thương dạng thâm nhiễm cứng - Giai đoạn sớm có thể thấy tổn thương là một vùng biến đổi màu sắc. So với X quang nội soi có khả năng chẩn đoán sớm cao hơn. Tuy nhiên bằng mắt thường, một số trường hợp khó phân biệt đó là tổn thương lành tính hay ác tính. Để khắc phục tình trạng này người ta đã kết hợp nội soi và sinh thiết làm mô bệnh học đã đưa giá trị chẩn đoán xác định lên tới 70 – 80%, và khi kết hợp nội soi + sinh thiết + chải rửa tế bào đưa chẩn đoán chính xác lên tới 90 – 95%,[56]. 1.4.2.3. Chụp cắt lớp vi tính – CLVT ( Computer Tomography ) Là phương pháp quan trọng để đánh giá mức độ xâm lấn trung thất, phát hiện khối u thứ hai ở thực quản, và phát hiện di căn xa nhằm xác định giai đoạn bệnh trước mổ. 20 - Đánh giá xâm lấn thành thực quản bằng dấu hiệu thành dầy: Bình thường thành TQ dầy khoảng 3mm, vị trí dầy nhất (sỏt tõm vị) < 5 mm. Khi thành TQ dầy > 5 mm cần theo dõi. Có nhiều nguyên nhân gây dầy thành TQ nhưng thường thấy nhất là do UTTQ. Các dày thành dần dần phát triển thành khối ở giai đoạn muộn. - Đánh giá xâm lấn các thành phần trong trung thất: + Theo Picus, khi u tiếp xúc với chu vi ĐMC một góc ≤ 45 0 thì không có xâm lấn và hoàn toàn có thể cắt được. Khi u tiếp xúc một góc ≥ 900 thì chắc chắn có xâm lấn và không thể cắt u, nếu tiếp xúc từ một góc từ 45 0 - 900 thì chưa khẳng định được [52]. + Khi khối u lồi vào lũng khớ phế quản hoặc rò sang khí phế quản là dấu hiệu chắn chắn có xâm lấn, khi khối u đẩy vồng mặt sau thực quản ra trước là dấu hiệu nghi ngờ và khả năng xâm lấn là 60% [36]. Trong nghiên cứu của Bùi Văn Lệnh (2007) thì khả năng chẩn đoán xâm lấn ĐMC trong UTTQ có độ nhạy 98,5%, độ đặc hiệu 78,0% và độ chính xác là 88,8%, còn đối với KPQ thỡ cú độ nhạy 98,0%, độ đặc hiệu 98,6%, độ chính xác đạt 98,4% [14]. + Dấu hiệu xâm lấn làm mất tam giác mỡ TQ - ĐMC - CS theo tác giả chỉ dự báo khả năng cắt bỏ UTTQ 45,4%. Xâm lấn cơ hoành, màng tim, màng phổi, tĩnh mạch đơn rất khó xác định trên chụp cắt lớp vi tính. Nhìn chung, khả năng đánh giá xâm lấn trung thất của CCLVT không cao, từ 50% - 80% tuỳ theo từng nghiên cứu [14], [20], [27], [32], [38]. Xác định di căn hạch: Các hạch được coi là di căn ung thư khi kích thước trên 1cm, có tỉ trọng của tổ chức và tăng nhẹ sau khi tiêm thuốc cản quang. Khả năng phát