Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị phẫu thuật glụcụm ở trẻ em dùng corticoid kéo dài

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc tìm ra các corticoid là một bước đột phá trong điều trị các bệnh lý viêm, bệnh tự miễn và bệnh mắt. Corticoid được coi là “thần dược” bởi những tác dụng tuyệt vời của nó. Tuy nhiên, mọi tác dụng sinh lý của corticoid đều là nguồn gốc của các tai biến khi dùng kéo dài [9]. Việc sử dụng rộng rãi các corticoid đã làm phát sinh nhiều tác dụng không mong muốn. Một trong những tác dụng phụ nặng nề nhất tại mắt là glụcụm do corticoid. Glôcôm do corticoid là một thể glôcôm góc mở thứ phát do dùng corticoid kéo dài. Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ người nào sử dụng corticoid kéo dài bằng bất cứ đường nào: tra nhỏ tại chỗ, tiêm cạnh nhãn cầu, tiêm dưới kết mạc, đường toàn thân kể cả đường hít, bôi da và nhỏ mũi. Cơ chế gõy bệnh là do corticoid gây biến đổi về tế bào, hoá sinh và phân tử ở mạng lưới vựng bố và có thể kết hợp yếu tố gien di truyền [10]. Trên thế giới, từ những năm 1950 đó cú cỏc bỏo cáo về ca lâm sàng glôcôm do corticoid của Mc Lean, Stern JJ và Francois [38,57,72]. Từ đó đến nay đó có nhiều các nghiên cứu về cơ chế, các triệu chứng bệnh [40,41,45,]. Phần lớn các nghiên cứu này tiến hành trên người lớn và mô tả triệu chứng lâm sàng thể bệnh này khá âm thầm lặng lẽ [10,30]. Báo cáo của Kass về hai trẻ sơ sinh phải điều trị bằng corticoid kéo dài thấy rằng triệu chứng lâm sàng của chỳng giống glôcôm bẩm sinh [47]. Điều trị thể glôcôm này tốt nhất là bằng cách ngừng sử dụng thuốc có corticoid, dùng những thuốc hạ nhãn áp và theo dõi nhãn áp cũng như những tổn hại thị trường, đĩa thị. Các báo cáo cho thấy tăng nhãn áp có thể tồn tại dai dẳng trong chỉ một số các trường hợp. Những bệnh nhân này cần phải điều trị nội khoa kéo dài và đôi khi phải điều trị bằng laser vựng bố hoặc phẫu thuật lỗ dò, có thể kết hợp áp thuốc chống chuyển hoá. 2 Tại Việt Nam, còn rất ớt các nghiên cứu về glôcôm do corticoid ở người lớn. Chúng tôi cũng chưa thấy nghiên cứu nào về bệnh glôcôm ở trẻ em do dùng corticoid kéo dài. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị phẫu thuật glụcụm ở trẻ em dùng corticoid kéo dài tại bệnh viện mắt Trung Ương ” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của bệnh glụcụm ở trẻ em dùng corticoid kéo dài tại Bệnh viện Mắt Trung Ương trong 5 năm (2005 - 2009). 2. Đánh giá kết quả phẫu thuật điều trị glụcụm corticoid kéo dài. ở trẻ em dùng 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Giải phẫu vùng bè và động học thủy dịch 1.1.1. Giải phẫu vựng bè (Trabeculum) [6] Góc tiền phòng hay còn gọi là góc thấm, góc mống mắt giác mạc được giới hạn phía trước là giác mạc, phía sau là mống mắt - thể mi. Đây là vùng rất quan trọng về giải phẫu cũng như sinh lý của mắt. Trong đó, vùng bè bị thay đổi nhiều nhất ở bệnh glụcụm do corticoid. Vựng bè là một dải hình lăng trụ tam giác, là lớp trong cùng của vựng rìa củng - giác mạc. Mặt cắt của vựng bố có hình tam giác mà đỉnh quay về phía chu biên của giác mạc, đáy dựa trên cựa củng mạc và thể mi. Mặt ngoài của vựng bố tiếp giáp với ống Schlemm, còn mặt trong là giới hạn của góc tiền phòng. Vựng bè gồm 3 phần có cấu trúc khác nhau từ trong ra ngoài là bè màng bồ đào, bè củng giác mạc và bè cạnh ống Schlemm.  Bè màng bồ đào (Trabeculum uveal): Là lớp trong cùng của mạng lưới bè được cấu tạo bởi những sợi bè mảnh, hình vòng, có ít thớ đàn hồi, đường kính từ 5μm đến 12àm. Những sợi bè này bắt chéo nhau đi từ vòng Schwalbe cựa củng mạc, cơ thể mi, chân mống mắt và được che phủ một phần bởi những tế bào vùng bè. Bè màng bồ đào gồm từ hai đến bốn lớp tế bào cách nhau khoảng 20àm làm thành một mạng lưới khá thưa tạo điều kiện cho thủy dịch thấm qua dễ dàng [1,78].  Bố giác củng mạc (Corneoscleral meshwork): Được tạo thành bởi những lỏ bố mỏng xếp chồng lên nhau trải ra như hình quạt từ vòng Schwalbe 4 tới cựa củng mạc. Những lỏ bố này nhiều dần lên khi đi về phía cựa củng mạc. Ở vị trí vòng Schwalbe chỉ có ba đến bốn lớp lỏ bố cũn ở cựa củng mạc có đến vài chục lớp. Mỗi lỏ bố cú chiều dài từ 30μm đến 40àm, dày khoảng 5àm và trên đó có những lỗ nhỏ đường kính từ 2μm đến 12àm. Khoảng cách giữa những lỏ bố cũng khác nhau khi đi từ trong ra ngoài. Ở phần trong nơi tiếp giáp với bè màng bồ đào chúng rộng 5 ữ 6àm và chỉ rộng khoảng 2àm ở phần ngoài nơi tiếp với bè cạnh ống Schlemm [1,6 ].  Bè cạnh ống Schlemm (Juxtacanalicular meshwork): Dầy khoảng 15àm, là lớp ngoài cùng của lưới bè, tiếp giáp với thành trong của ống Schlemm, cấu tạo bởi hai đến năm lớp tế bào tương đối biệt hoá, sắp thành mạng lưới. Những tế bào này có phần bào tương rất dài, chứa nhiều vi sợi ở ngoại vi xung quanh nhân và có bộ máy Golgi cũng như hệ thống không bào rất phát triển. Về cấu trúc mô học, mỗi lá bè gồm một lõi chứa chất nền (chất cơ bản) hình thành từ các glycoprotein, a xít hyaluronique, các sợi collagen và sợi đàn hồi. Bao quanh nó là lớp màng đáy, trên đó có những tế bào nội mô (tế bào bè) có khả năng thực bào mạnh nhờ bộ máy Golgi và hệ thống không bào phát triển. Các tế bào này đặc biệt nhạy cảm với tác động của thần kinh giao cảm, phó giao cảm và các corticoid [6,10]. Ống Schlemm có hình vòng, chạy song song với vựng rìa, bao quanh phía ngoài của vựng bố. Ống dài khoảng 40mm và đường kính trung bình khoảng 0,282mm. Về tổ chức, ống có cấu trúc tương tự như mạch máu, gồm một lớp tổ chức liên kết ở phía ngoài và hàng tế bào nội mô lót ở mặt trong. Thành trong ống Schlemm có nhiều lỗ nhỏ. Ở thành ngoài có khoảng 17 đến 35 ống có kích thước như một mao mạch nhỏ, nối chắp với nhau thành một đám rối thượng củng mạc và kết mạc. Ngoài ra cũng có một vài nhánh đi thẳng từ thành ngoài ống Schlemm tới đám rối thượng củng mạc [6]. 5 Theo Allingham, sự thay đổi mô học của ống Schlemm thường thấy ở trên mắt bị glụcụm góc mở nguyờn phỏt. Ở đây ống Schlemm thường khó phân biệt và nói chung rất hẹp. Ông cho rằng lượng thủy dịch thấm qua ống Schlemm giảm khoảng 36% trong glụcụm góc mở nguyờn phỏt [12]. 1.1.2. Sự sản xuất thủy dịch và lưu thông thủy dịch  Sự sản xuất thủy dịch: Thủy dịch được tiết ra từ nếp thể mi với lưu lượng 2,2 ml/ phút. Thủy dịch được tạo ra là do sự kết hợp của các cơ chế vận chuyển tích cực, siêu lọc và khuyếch tán đơn thuần. Tốc độ sản xuất thủy dịch bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như sự toàn vẹn của hàng rào máu - thủy dịch, lưu lượng máu vào thể mi và sự điều hoà thần kinh thủy dịch của mạch máu và biểu mô thể mi.  Sự lưu thông thủy dịch: Sau khi được tiết ra, thủy dịch được lưu thông như sau:  Phần lớn thủy dịch đi từ hậu phòng qua lỗ đồng tử vào tiền phòng. Từ đây thủy dịch được dẫn lưu ở góc tiền phòng qua vựng bè và ống Schlemm (80%) rồi theo tĩnh mạch nước đổ vào đám rối tĩnh mạch thượng củng mạc và hoà vào hệ thống tuần hoàn chung. Chính vì vậy, bất cứ sự bất thường nào gây cản trở ở vựng bè cũng có thể gây tăng nhón áp.  Con đường màng bồ đào - củng mạc. Sự dẫn lưu này theo nhiều cơ chế nhưng chủ yếu thủy dịch đi từ tiền phòng qua thớ cơ thể mi và thượng hắc mạc, đến khoang dưới củng mạc rồi ngấm theo các mạch máu củng mạc vào hốc mắt. 1.2. Corticoid và sự thay đổi vùng bè khi sử dụng corticoid kéo dài 1.2.1. Corticoid Corticoid là hormon vỏ thượng thận. Chúng đều là hợp chất steroid, đều có một nhân chung là nhân sterol. Trong đó, glucocorticoid (hormon điều hoà glucose) thường được dùng trong lâm sàng. 6 Corticoid được sử dụng nhiều trong điều trị các bệnh lý viêm và tự miễn toàn thân cũng như tại mắt bởi ba tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch [3,9]. Bảng 1.1. Liệt kê một số corticoid thường dùng Tác dụng Chống viêm t1/2 sinh học Liều tương đương 0,8 8 - 12h 25mg Hydrocortison 1 8 - 12h 20mg Prednison 4 12 - 36h 5mg 4 12 - 36h 5mg 5 12 - 36h 4mg Triamcinolon 5 12 - 36h 4mg Betametason 25 - 30 36 - 54h 0,75mg Dexamethason 25 - 30 36 - 54h 0,75mg Tên thuốc Tác dụng ngắn Cortison (12h) Tác dụng trung Prednisolon bình (1 - 36h) Metylprednisolon Tác dụng dài (36-54 h) 1.2.2. Cơ chế corticoid gõy biến đổi mạng lưới vùng bè Các corticoid đều gây ra một số biến đổi về tế bào, hoá sinh, và phân tử ở mạng lưới vựng bè [10]. Trong đó, nhiều biến đổi cũng thấy ở bệnh glụcụm gúc mở tiờn phỏt. Một hoặc nhiều biến đổi này có thể gây tăng lực cản đối với dòng thuỷ dịch đi ra dẫn đến tăng nhãn áp và sau đó có thể tổn thương thị thần kinh đặc hiệu glụcụm. 7 Bảng 1.2: Các tác dụng của corticoid trên mạng lưới vựng bố Chức năng của các tế bào vựng bố Hình thái tế bào vựng bố Tác dụng của corticoid • Ức chế tế bào sinh sản và dịch chuyển [64,28] • Ức chế hoạt động thực bào [64,56] → Tăng nhãn áp, giảm lưu thông thủy dịch [27,75] • Hoạt hoá tế bào vựng bố (tăng số lượng lưới nội bào tương, bộ Golgi, và cỏc tỳi chế tiết) [93] • Tăng kích thước của tế bào vựng bố và kích thước nhân của chúng [79] • Tăng khả năng sinh tổng hợp của tế bào vựng bố [79]. • Tăng lắng đọng chất nền ở trong vựng bè [66,27] • Tăng fibronectin, laminin, chất tạo keo (collagen), và Chất nền ngoại elastin (chất chun) [18,81] bào ở mạng lưới • Giảm t-PA và MMPs [70,67,27] vùng bè • Biến đổi và tăng glycosaminoglycan (giảm acid hyaluronic, và tăng sulfat chondroitin) [81,35] →Mạng lưới vựng bố dày lên và tắc nghẽn [77,80]. • Hình thành mạng lưới sợi actin đan chéo nhau [79,28] Bộ khung nâng đỡ của tế bào vựng bố Các phức hợp liên kết gian bào Yếu tố gien của • Tăng biểu lộ các protein gắn kết actin chọn lọc • Phát sinh rối loạn các vi ống trong bào tương • Tăng lực đối kháng với sự đứt gãy bộ khung nâng đỡ của các tế bào • Hình thái của các liên kết gian bào bị biến đổi • Protein ZO-1 của các liên kết gian bào bị biến đổi [75] • Biến đổi integrin chọn lọc • Thấy yếu tố gien chi phối bệnh glụcụm: MYOC (TIGR) [81,63,59,55] các tế bào vựng bố • Tăng các phân tử của chất nền ngoài tế bào [71,82] • Giảm MMPs [81,70,67] 1.2.2.1. Những thay đổi của chất nền ngoại bào ở vựng bố 8 Ở mắt của các bệnh nhân glụcụm do corticoid, người ta đã thấy các chất ngoại bào lắng đọng nhiều hơn ở trong cả ba phần cấu trúc giải phẫu của mạng lưới vựng bố. Đó là sự lắng đọng các chất ngoại bào ở giữa cỏc lỏ bố và trong các lỗ nhỏ trờn cỏc lỏ bố ở bố giỏc củng mạc, cũng như các chất lắng đọng giống dấu vân tay ở trong bè màng bồ đào, và các chất lắng đọng dạng sợi nhỏ ở trong bè cạnh ống Schlemm [66,46,27]. Hình 1. 1. Hình ảnh tích tụ các sợi nhỏ và mảnh vụn tế bào ở vựng bố (A): Cấu trúc vựng bố bình thường (B): Vựng bố ở bệnh nhân glụcụm do corticoid, hình ảnh tích tụ của các sợi nhỏ (dấu sao) và các mảnh vụn tế bào (mũi tên chỉ). Các thí nghiệm cấy mô tế bào nhãn cầu trong một buồng được truyền dịch nuôi dưỡng đã chứng minh rằng corticoid có thể tác dụng trực tiếp trên mạng lưới vựng bố [27]. Tăng nhãn áp đã xuất hiện và tiến triển ở 30% các mắt đó. Tỉ lệ này tương tự như tỷ lệ có đáp ứng với corticoid ở quần thể người bình thường. Các thuốc corticoid có thể gây ra một số biến đổi tế bào và hoá sinh ở mạng lưới vựng bố, và điều thách thức là phải xác định xem biến đổi nào 9 trong số biến đổi tế bào và hoá sinh kia là thủ pham gây ra tăng nhãn áp và gây ra glụcụm do corticoid. Tác dụng tăng nhãn áp này có liên quan với tăng lắng đọng các phân tử chất liệu của mô nền ngoài tế bào - một hiện tượng đã được quan sát thấy trên con đường lưu thông thuỷ dịch ra ngoài ở các bệnh nhân glụcụm góc mở tiờn phát [16]. 1.2.2.2. Thay đổi hình thái tế bào vùng bè Các corticoid có thể trực tiếp tác động đến hình thái học của các tế bào của mạng lưới vựng bố. Cỏc biến đổi hình thái này bao gồm: tăng kích thước tế bào và kích thước nhân của chúng, và tăng số lượng các bào quan như lưới nội bào, phức hợp Golgi, và cỏc tỳi chế tiết. Tất cả các biến đổi này phản ánh sự hoạt hoỏ cỏc tế bào của mạng lưới vựng bố, và tăng khả năng sinh tổng hợp protein của chúng [79]. Ngày nay đã có nhiều nghiên cứu hóa sinh thực hiện trờn cỏc tế bào của mạng lưới vựng bố ủng hộ các phát hiện về hình thái học nói trên. Vỡ cỏc nghiên cứu này đã chứng minh được rằng, điều trị với corticoid làm tăng sản xuất các protein của chất nền ngoại bào (ECM) [71,82], đồng thời làm thay đổi chất glycosaminoglycan [35,81]. Chất glycosaminoglycan có bản chất là mucopolysaccarid do bộ máy Golgi của tế bào góc tiền phòng sản xuất ra, thường thấy ở hệ thống dẫn lưu tiền phòng. Glycosaminoglycan dưới dạng trùng hợp trở nên ngấm nước gây hiện tượng phù sinh học của các sợi vựng bố cũng như chất nhu mô cạnh ống Schlemm trương lên, dẫn đến sự khép lại các khe hở vựng bố gõy tăng cản trở lưu thông thủy dịch. 10 Bình thường hyaluronidase từ Lysosome của tế bào góc tiền phòng tham gia vào quá trình giải trùng hợp glycosaminoglycan làm mất nước vựng bố. Hai quá trình này bình thường luôn diễn ra cân bằng. Corticoid làm ổn định màng Lysosome, ngăn trở sự sản xuất hyaluronidase cần thiết cho quá trình giải trùng hợp ở vựng bố từ đó gây tăng nhãn áp. Hơn nữa, các corticoid Hơn nữa, các corticoid còn có thể làm tăng lắng đọng các phân tử của chất nền ngoại bào ở trong mạng lưới vựng bố bằng cách ức chế tác dụng của các enzym proteinase ngoại bào mà bình thường nó cú vai trò chuyển hoá chất nền ngoại bào [67,70,81]. 1.2.2.3. Thay đổi bộ khung nâng đỡ của tế bào vựng bố Các corticoid có thể làm thay đổi mạnh mẽ cấu trúc bộ khung nâng đỡ của tế bào vựng bố [28,79]. Bình thường các sợi actin được tổ chức thành cỏc bú sợi nhỏ. Ở các tế bào vựng bố của bệnh nhân được điều trị bằng corticoid, người ta thấy mạng lưới các tơ actin trở thành các cấu trúc giống hình vòm (geodesic dome like), được gọi là mạng lưới tơ actin đan chéo nhau (CLANs). Quá trình thời gian để hình thành nên mạng lưới tơ actin đan chéo nhau và phục hồi trở lại cấu trúc bình thường tương quan chặt chẽ với quá trình thời gian mà corticoid có thể gây ra tăng nhãn áp [28]. Các mạng lưới tơ actin đan chéo nhau cũng xuất hiện ở các tế bào vựng bố được phân lập từ các người cho mắt bị bệnh glụcụm góc mở tiờn phát [25]. 11 Hình 1.2 . Tác dụng của corticoid trên bộ khung nâng đỡ tế bào vựng bố. (A): Một tế bào vựng bố bình thường, các sợi actin hợp thành các dải sợi nằm song song giáp với nhau. (B): Ở bệnh nhân glụcụm do corticoid, các sợi actin sắp xếp lại tạo mạng lưới actin đan chéo nhau. Các biến đổi gây ra bởi corticoid trên bộ khung nâng đỡ của tế bào vựng bố có thể làm cho các tế bào vùng bè này giảm sinh sản [28,64], giảm dịch chuyển [28], và giảm hoạt động thực bào [56,64]. Ở các bệnh nhân bị bệnh glụcụm do sử dụng corticoid, người ta quan sát thấy rất ít tế bào vựng bố. Hiện tượng này có thể do các tế bào này giảm sinh sản và giảm dịch chuyển. 12 Các tế bào nội mô vựng bố bình thường có khả năng thực bào rất mạnh, và chúng đem lại cho mạng lưới vựng bố một chức năng “tự làm sạch” thủy dịch trước khi thủy dịch tới thành trong ống Schlemm. Các corticoid làm ngăn cản hoạt động thực bào của tế bào nội mô vựng bố và làm cho các mảnh vụn trong thủy dịch dồn lại ở vựng bố tạo thành rào chắn ngăn cản sự lưu thông thủy dịch đi ra [24]. 1.2.2.4. Thay đổi phức hợp liên kết gian bào Các thuốc corticoid còn gõy tổn hại đến các liên kết gian bào - các phức hợp protein gắn kết các tế bào của mạng lưới vựng bố với nhau và làm trung gian cho sự thông thương giữa các tế bào với nhau. Ngoài ra, các thuốc corticoid cũng có thể gắn chặt các tế bào với nhau, và làm tăng lực cản đối với dòng lưu thông thuỷ dịch đi ra [75]. Corticoid cũng có thể làm thay đổi nhiều integrin khác nhau của tế bào vựng bố. Cỏc integrin này chính là các thụ thể tiếp nhận của chất nền ngoại bào (ECM receptors). Chúng nằm ở màng các tế bào và kết nối với các sợi actin của bộ khung nâng đỡ tế bào. Sự thay đổi bộ khung nâng đỡ tế bào này ảnh hưởng ngược trở lại đến chức năng của các tế bào vựng bố và khả năng dịch chuyển của chúng. 1.2.2.5. Yếu tố gien chi phối bệnh glụcụm Phát hiện mới đây về gien chi phối bệnh glụcụm đã cho thấy mối liên hệ giữa glụcụm gúc mở tiờn phỏt và glụcụm do corticoid. Gen này được gọi dưới nhiều thuật ngữ khác nhau như GLC1A[73], TIGR (trabecular meshwork induced glucocorticoid response) [59], và MYOC [51]. Đây là một gien nhạy cảm corticoid thấy ở vùng bè. Gien myocilin khởi đầu khi mới được khám phá ra, đã được xem như một gien chi phối bệnh glụcụm thể thiếu niên, di truyền trội qua thể nhiễm sắc thường. Khoảng gần 4% các bệnh nhân người lớn bị bệnh glụcụm gúc mở tiên phỏt cú gien myocilin [37,13]. Các đột 13 biến đặc biệt ở gien này tương quan với sự phát triển của một thể glụcụm nặng hơn, đó là glụcụm thể thiếu niên. Các đột biến khác lại chỉ gây ra bệnh glụcụm nhẹ hơn và khởi phát muộn hơn [13]. Đã có báo cáo cho thấy gien myocilin biểu lộ mạnh hơn ở mạng lưới vựng bố của các bệnh nhân bị bệnh glụcôm thuộc nhiều thể khác nhau [55]. Myocilin (TIGR) khởi đầu được mô tả đặc biệt như một protein do corticoid nhạy cảm của tế bào vùng bè sản xuất ra [64]. Mặc dù hiện nay người ta vẫn chưa biết rõ chức năng của myocilin, nhưng chất này xuất hiện cả trong lẫn ngoài tế bào, và thấy ở nhiều mô tế bào của mắt và ngoài mắt. Myocilin cũng được thấy ở các tế bào của đĩa thị thần kinh [25]. Ở đây có thể nó giữ vai trò gây ra thương tổn thị thần kinh đặc hiệu glụcụm. Một công trình nghiên cứu mới đây đã chứng minh rằng, các đột biến ở gien MYOC ngăn cản các tế bào vựng bè chế tiết ra myocilin [43]. Ngoài ra, không có các bản sao mã của gien MYOC, bệnh glụcụm đều không phát triển ở các chuột nhắt [48] và người [53]. Các dữ liệu này cho thấy rằng, các đột biến gien MYOC có thể làm cho động vật hoặc người mang một kiểu hình với mạng lưới vựng bố không đủ khả năng điều hành chất myocilin. Từ đó dẫn tới sự thiếu hụt chức năng của các tế bào vựng bè. Một số nhà nghiên cứu cho rằng myocilin là tác nhân gây tăng nhãn áp trong bệnh glụcụm do corticoid [59,63,64]. Họ lập luận rằng. sản xuất thừa myocilin sẽ làm tăng kháng trở dòng lưu thông thuỷ dịch đi ra. Mặc dù sự đáp ứng theo thời gian và theo liều của các tế bào vựng bố trong môi trường nuôi cấy do myocilin cảm ứng rất giống với tăng nhãn áp trong bệnh glụcụm do corticoid, nhưng người ta vẫn không biết rõ liệu myocilin có phải là nguyên nhõn gây nhạy cảm với corticoid hay chỉ đơn thuần có quan hệ với đáp ứng này. 14 1.3. Bệnh glụcụm do corticoid 1.3.1. Các yếu tố nguy cơ gõy bệnh glụcụm do corticoid 1.3.1.1. Loại, liều, thời gian sử dụng và đường dùng corticoid • Loại corticoid và tác dụng tăng nhãn áp Nhìn chung, các corticoid có hiệu quả kháng viêm càng mạnh và có ái lực với thụ thể tiếp nhận corticoid càng cao, khả năng gây ra tăng nhãn áp càng lớn. Bảng 1.3. So sánh tác dụng tăng nhãn áp của một số corticoid tra mắt Corticoid Hiệu lực Khả năng tăng NA (giảm viêm) Dexamethasone 0,1% 21 22 Fluormetholone 0,1% 21 6 Prednisolon 1% 2,3 10 Medrysone 1% 1,7 1 Tetrahydro triamcynolone 1,4 2 1 3 Hydrocortison 0,5% • Đường dùng corticoid và tác dụng tăng nhãn áp Tuỳ theo đường dùng mà cùng một loại corticoid có thể gây nguy cơ tăng nhãn áp ở mức độ khác nhau. Tác dụng tăng nhãn áp sẽ giảm dần theo các đường dùng sau. 15  Đường tra nhỏ trực tiếp lên mắt: dễ gây hậu quả tăng nhãn áp nhất. Đây là đường dùng phổ biến cho các bệnh bề mặt nhãn cầu, giảm tối đa nguy cơ cỏc tỏc dụng phụ của thuốc lên toàn thân. Dạng bào chế, dạng thuốc của thuốc tra mắt có thể làm tăng hay giảm tác dụng mong muốn và tác dụng phụ của nó. Nghiên cứu trên thỏ, mèo và khỉ, cỏc tỏc giả thấy tra corticoid vào mắt những con vật này cũng gây glụcụm do corticoid [22,50,74,83]. Người ta tra corticoid cho những con khỉ bình thường trong một tháng, kết quả là 40% trong số đú cú tăng nhãn áp. Đáp ứng này vừa có thể hồi phục sau khi ngừng sử dụng, vừa có thể lặp lại nếu tra corticoid đợt nữa [36].  Đường tiêm quanh mắt: tiêm dưới kết mạc, dưới bao tenon, cạnh nhãn cầu.  Đường toàn thân: uống, tiêm bắp, tiêm truyền tĩnh mạch [69,76 ].  Đường nội sinh: gọi như vậy vì những corticoid gây tăng nhãn áp là những corticoid ở vỏ thượng thận được tiết ra nhiều hơn bình thường.  Đường hớt, bụi da, nhỏ mũi: những đường dùng này ớt gõy tăng nhãn áp nhất [76,29]. • Liều corticoid và tác dụng tăng nhãn áp Mức tăng nhãn áp tương quan với liều corticoid được sử dụng. Dennis SC Lam đã nghiên cứu trên 137 trẻ em sau mổ lác tra dexamethasone 0,1% kéo dài trong 4 tuần. Ông thấy rằng, nhóm tra 4 lần/ ngày đáp ứng tăng nhãn áp nhiều hơn nhóm tra 2 lần/ ngày, trong khi hiệu quả giảm viêm ở hai nhóm là như nhau [31]. 1.3.1.2. Glụcụm góc mở nguyờn phỏt Các trường hợp glụcụm do sử dụng corticoid có nhiều mối quan hệ với glụcụm gúc mở tiờn phỏt. Các mối quan hệ này được thấy trong hai sự kiện sau đây. Thứ nhất, trong gia đình của các bệnh nhân glụcụm gúc mở tiờn 16 phỏt, cỏc thành viên đều có xu hướng nhạy cảm hơn với corticoid. Thứ hai, các phát kiến mới đây đã cho thấy gien chi phối bệnh glụcụm, có tên là MYOC (GLC1A,TIGR), có khả năng nhạy cảm với corticoid ở vùng bè. Trong cả hai sự kiện nói trên, người ta đều thấy ở vựng bố xảy ra các biến đổi chức năng, hình thái của các tế bào, các biến đổi trong sản xuất chất nền ngoài tế bào, các biến đổi của bộ khung tế bào [81,63,55]. 1.3.1.3. Gia đình có người bị glôcôm Những người có tiền sử gia đình bị glụcụm đặc biệt glụcụm gúc mở nguyờn phỏt thì tăng nhạy cảm hơn với corticoid. Các nghiên cứu cho thấy gien myocilin chi phối bệnh glụcụm và các đột biến của gien này tương quan với sự phát triển của glụcụm thiếu niên hoặc các bệnh glụcụm nhẹ hơn, khởi phát muộn hơn [55]. 1.3.1.4. Cận thị nặng, đái tháo đường, nồng độ corticoid nội sinh cao Bệnh nhân đái tháo đường, cận thị nặng tăng nhạy cảm với corticoid hơn người bình thường [21,62]. Những người có nồng độ corticoid nội sinh cao như hội chứng Cushing, u vỏ thượng thận... cũng tăng nhạy cảm với corticoid. 1.3.2. Triệu chứng lâm sàng bệnh glụcụm do corticoid Các bệnh nhân glụcụm do corticoid thường có tương đối ớt cỏc triệu chứng. Nói chung, nhãn áp tăng lên dần dần và bệnh nhân không cảm thấy đau nhức, mặc dù có những bệnh nhân, tuy rất hiếm, cảm thấy nhức ở vùng lông mày điển hình. Giảm thị lực thường là do đục thể thủy tinh dưới bao sau xảy ra kết hợp, do một bệnh tiềm ẩn cần phải được điều trị bằng corticoid, hoặc hiếm hơn là do tổn thương thị thần kinh đã ở giai đoạn cuối. Khám mắt thường thấy rất ít triệu chứng. Giỏc mạc vẫn trong suốt (trừ trường hợp giác mạc phù do nhãn áp cao), tiền phũng sõu sạch. Soi góc thấy 17 góc tiền phòng mở bình thường. Tăng nhãn áp ở các mức độ khác nhau.Tăng nhãn áp có thể bắt đầu xảy ra sau khi điều trị bằng corticoid khoảng ít nhất 2 tuần, thường là nhiều tuần. Nhón áp cũng thường duy trì ở mức cao trong khoảng từ 30 đến 60 mmHg và kéo dài trong suốt thời kỳ mà bệnh nhân vẫn còn được điều trị bằng corticoid. Mặc dù tăng nhãn áp nói chung là có thể phục hồi, nhưng theo nhiều báo cáo thì nhãn áp có thể vẫn ở mức cao ngay cả sau khi đã ngừng corticoid một thời gian dài [21,49,54]. Điều này phần nào phụ thuộc vào liều lượng thuốc được sử dụng cao hay thấp, và quãng thời gian điều trị dài hay ngắn. Các mắt được điều trị bằng thuốc corticoid dài ngày hơn thì tăng nhãn áp có nhiều khả năng duy trì bền vững hơn. Tổn thương thị thần kinh ở bệnh glụcụm do corticoid cũng điển hình như ở tất cả các thể glụcụm khỏc: từ lõm toàn bộ đĩa thị, đến lõm đĩa thị kéo dài theo chiều đứng dọc, teo chu biên gai thị. Lõm đĩa ngày càng sâu, bờ dốc đứng, mạch máu trung tâm chuyển hướng dạt về phía mũi. Tổn thương của lớp sợi thần kinh võng mạc (vùng tối hình chữ V) biểu hiện khiếm khuyết lớp sợi thần kinh khu trú (phía dưới). Thăm khỏm vựng PPA (Parapapillary Atrophy) thấy tổn thương teo hắc võng mạc vùng α,β. Mất thị trường cũng thể hiện các đặc tính tương tự như các thể glụcụm khác. Mặc dù nhãn áp cao hầu hết các trường hợp có thể phục hồi, nhưng nếu thị thần kinh và thị trường đã bị tổn thương thì khả năng phục hồi rất hạn chế. Ngoài ra, có thể có các dấu hiệu biểu hiện của các tác dụng phụ khác kèm theo như đục dưới bao sau thủy tinh thể, hội chứng Cushing hoặc các biểu hiện của các bệnh viêm hay bệnh tự miễn mà phải dùng corticoid điều trị như viêm kết mạc dị ứng, mộng thịt, hen, hội chứng thận hư... Ở trẻ nhỏ dưới ba tuổi, tăng nhãn áp kéo dài có thể có thêm các triệu chứng giãn lồi củng mạc, tăng kích thước của nhãn cầu hay dấu hiệu “mắt bò”. Việc tăng độ dài của trục nhãn cầu là nguyên nhân gõy lờn cận thị của 18 những trẻ em này. Nghiên cứu trên 102 mắt từ 59 ca glụcụm trẻ em, gần hai phần ba số trẻ bị cận thị ba diop trở lên [65]. Năm 1972, Kass đã báo cáo hai trẻ sơ sinh phải điều trị corticoid kéo dài đã có hình ảnh lâm sàng giống như glụcụm bẩm sinh [47]. 1.3.3. Chẩn đoán Hỏi bệnh • Có tiền sử dùng thuốc corticoid kéo dài (bất kỳ theo đường nào, loại corticoid, liều dùng, thời gian dùng). • Gia đình có thể có người bị glụcụm gúc mở nguyờn phỏt hoặc glụcụm do steroid.  Khám bệnh: Nói chung cú ớt triệu chứng • Giảm thị lực thứ phỏt vỡ cỏc lý do: phù giác mạc, tổn hại thị thần kinh, mất thị trường ở giai đoạn cuối, đục thể thuỷ tinh dưới bao sau, hoặc do bệnh cần điều trị bằng corticoid gây ra. • Đôi khi phù nề giác mạc do nhãn áp cao • Tiền phũng sõu sạch, góc tiền phòng mở, không có dấu hiệu bất thường. • Nhãn áp cao, có thể cao đáng kể • Nhãn áp cao có thể trở về bình thường sau khi ngừng corticoid. • Thương tổn điển hình ở thị thần kinh và mất thị trường. 1.3.4. Chẩn đoán phân biệt 1.3.4.1. Glụcụm góc mở tiờn phỏt Chẩn đoán phân biệt chủ yếu của glụcụm do corticoid là với glụcụm gúc mở tiên phát. Bệnh sử có sử dụng corticoid là căn cứ chính để phân biệt 19 hai thể glụcụm này với nhau. Các bệnh nhân đều cần phải được chú trọng đặc biệt để hỏi về các thuốc mà họ sử dụng tại chỗ ở mắt và toàn thân. Điều quan trọng là phải xác định hiệu lực của chế phẩm, tần suất sử dụng thuốc. Vì mức độ tăng nhãn áp có thể tỷ lệ với liều lượng corticoid được sử dụng. Như đó nêu ở phần trên, bệnh nhân có tiền sử gia đình bị bệnh glụcụm thỡ họ có nhiều khả năng nhạy cảm với corticoid hơn, cũng như có nhiều khả năng bị bệnh glụcụm gúc mở tiờn phỏt. Diễn biến lâm sàng cũng giúp thầy thuốc chẩn đoán bệnh glụcụm do corticoid. Tăng nhãn áp khởi phát từ nhiều ngày tới nhiều tuần sau khi bệnh nhân sử dụng thuốc corticoid. Chẩn đoỏn glụcụm do corticoid khá chắc chắn nếu sau khi ngừng sử dụng corticoid, nhãn áp về bình thường. Có những trường hợp nhãn áp không trở lại mức bình thường sau khi ngừng corticoid. Khi đó có hai khả năng. Một là những bệnh nhân bị bệnh glụcụm do corticoid thật sự nhưng không phục hồi nhãn áp. Hai là những bệnh nhân glụcụm gúc mở tiờn phỏt tiềm tàng và bệnh của họ hoặc đã phát sinh trùng hợp với việc họ sử dụng corticoid, hoặc là bệnh glụcụm gúc mở tiờn phỏt của họ đã được bộc lộ ra bởi việc họ sử dụng corticoid. Như vậy, ta khó xác định được trường hợp đó là ở khả năng nào. Hơn nữa, mức tăng nhãn áp thường hay thay đổi, nờn cỏch duy nhất để khẳng định chẩn đoán là cho bệnh nhân làm test lại một lần nữa với corticoid đó dựng. 1.3.4.2. Glôcôm do viêm màng bồ đào Thông thường, khám mắt thấy cảm giác thể mi dương tớnh, cương tụ vựng rìa hoặc toàn bộ, tyndall dương tính ở tiền phòng và dính mống mắt phía trước và phía sau ở một số trường hợp bệnh đã đến giai đoạn muộn là các căn cứ để phân biệt glụcụm do viêm màng bồ đào với glụcụm do corticoid. Tuy nhiên, chẩn đoán cũng có thể nhầm lẫn trong các trường hợp điều trị viêm màng bồ đào tiến triển bằng corticoid tra mắt với liều mạnh. Trong trường hợp này, mới đầu nhãn áp có thể thấp do chính quá trình viêm. Nhưng 20 sau đó, nhãn áp sẽ tăng cao lên đến mức có ý nghĩa khi quá trình viờm đó được kiềm chế và hoạt động sản xuất thủy dịch đã trở lại bình thường. Hiện tượng nhãn áp tăng này cũng có thể được giải thích là một đáp ứng với corticoid. Tuy nhiên, glụcụm do corticoid tương đối hiếm xảy ra đi kèm với nhu cầu điều trị tấn công các trường hợp viêm nhãn cầu. Vì vậy, người ta vẫn ủng hộ việc điều trị viêm màng bồ đào bằng corticoid cho tới khi nào bệnh này được giải quyết thật sự. Các thể viêm màng bồ đào khỏc, ớt phổ biến hơn, cũng có thể làm cho chẩn đoán nhầm lẫn. Ví dụ như cơn glụcụm thể mi, hoặc hội chứng PosnerSchossman. Hội chứng này thường hay thiếu các dấu hiệu viêm màng bồ đào truyền thống, ngoại trừ các dấu hiệu sau: phản ứng nhẹ ở tiền phòng, tủa sau giác mạc ít, tập trung ở trung tâm giác mạc và tăng nhãn áp rõ rệt. Điều trị hội chứng này bằng corticoid giúp kiểm soát một cách điển hình hiện tượng viêm, và từ đó kiểm soát nhãn áp. 1.3.4.3. Glôcôm nhãn ỏp khụng cao Một nghịch lý là glụcụm do corticoid có thể giống với glụcụm nhãn áp không cao nếu nó gây ra tổn thương ở thị thần kinh mà khi phát hiện ra tổn thương này bệnh nhân đã ngừng sử dụng corticoid và nhãn áp đã trở lại bình thường. Điều này một lần nữa nhắc nhở chúng ta rằng bệnh sử có sử dụng thuốc corticoid là điều quyết định để chẩn đoán đỳng glụcụm do corticoid. 1.3.4.4. Glôcôm thể thiếu niên Glụcụm thể thiếu niên đôi khi cũng có thể nhầm lẫn với glụcụm do corticoid. Ở thể bệnh này cũng có thể thấy nhãn áp tăng cao, với góc tiền phòng mở, và tiền phòng không thay đổi. Các dấu hiệu tinh tế như mống mắt