Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Chuyên ngành : Nội Tiêu hóa Mã số : 62720143 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Hồng 2. PGS.TS. Nguyễn Trọng Hiếu THÁI NGUYÊN, NĂM - 2020 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN Để có được những kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy giáo, cô giáo, cán bộ Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên đã trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - Nguyên Phó khoa Tiêu hóa – Bệnh viện Bạch Mai; PGS.TS Nguyễn Trọng Hiếu - Phó Bộ môn Nội Trường Đại học Y Dược, Đại học Thái Nguyên, là những người thầy đã cung cấp cho tôi những kiến thức lâm sàng, phương pháp luận quý báu, dành nhiều thời gian hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành. Xin trân trọng cảm ơn ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai, phòng nghiên cứu khoa học, khoa Tiêu hóa, khoa sinh hóa, khoa huyết học, khoa khám bệnh, khoa thăm dò chức năng, trung tâm giải phẫu bệnh và cùng tập thể cán bộ công chức bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, thu thập số liệu nghiên cứu và hoàn thành luận án. Xin chân thành cảm ơn ban giám đốc học viện quân y, bộ môn miễn dịch học viện quân y đặc biệt tiến sĩ Đỗ Khắc Đại đã nhiệt tình sát cánh tạo mọi điều kiện thuận lợi phân tích xét nghiệm cytokin cho công trình nghiên cứu của tôi. Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành luận án, tôi đã nhận được sự động viên, chia sẻ, giúp đỡ của gia đình, anh em, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân. Tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc. Xin trân trọng cảm ơn. Ngô Thuý Hà Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Ngô Thúy Hà Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AST Aspartate Transaminase ALT Alanin Amino Transferase CRP C-reactive protein Protein phản ứng C CS Cộng sự CyA Cyclosporine ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch Hb Hemoglobin HCT Hematocrid HIV Human Immunodeficiency Virus IBD Inflammatory bowel disease Bệnh lý viêm ruột IFX Infliximab IL Interleukin INF Interferon LDH Lactate dehydrogenase TAC Tacrolimus TGF Transforming growth factor Yếu tố phát triển chuyển dạng Th Tế bào T hỗ trợ TNF-α Tumor necrosis factor alpha Yếu tố hoại tử u alpha VLĐTTCM Viêm loét đại trực tràng chảy máu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3 1.1. Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu ....... 3 1.1.1. Đại cương ........................................................................................ 3 1.1.2. Dịch tễ học ...................................................................................... 3 1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu ..... 7 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng .......................................................................... 7 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................... 9 1.2.3. Tiến triển và biến chứng ............................................................... 16 1.2.4. Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu .......................... 17 1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu .................. 22 1.3.1. Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokin bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang .................................................................................. 31 1.4. Điều trị bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu ................................. 32 1.4.1. Tại Việt Nam ................................................................................. 32 1.4.2. Trên thế giới .................................................................................. 32 1.5. Các nghiên cứu cytokin ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu trên thế giới và Việt Nam ........................................................................... 34 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 37 2.1. Đối tượng nghiên cứu .......................................................................... 37 2.1.1. Nhóm bệnh .................................................................................... 37 2.1.2. Nhóm chứng .................................................................................. 38 2.2. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 39 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 39 2.2.2. Cách chọn mẫu .............................................................................. 39 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2.2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu ................................................................. 40 2.3. Các bước tiến hành ............................................................................... 44 2.3.1. Chọn bệnh nhân............................................................................. 44 2.3.2. Khám lâm sàng.............................................................................. 44 2.3.3. Xét nghiệm một số chỉ số sinh hóa, huyết học và miễn dịch........ 46 2.3.4. Kỹ thuật nội soi ............................................................................. 50 2.3.5. Kỹ thuật sinh thiết làm mô bệnh học: ........................................... 52 2.4. Các tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu................................................. 52 2.5. Xử lý và phân tích số liệu .................................................................... 55 2.6. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 56 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 58 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. ............. 58 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................ 58 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................. 61 3.1.3. Nồng độ TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8, IL-10...................................... 69 3.2. Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. ............................................................................................ 71 3.2.1. Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng ........................................... 71 3.2.2. Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng .................................... 72 Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 79 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. ............. 79 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu... 79 4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu ....................................................................................... 81 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 4.1.3. Nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 của nhóm bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu ................................................ 92 4.2. Liên quan giữa nồng độ một số cytokin với một số biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu .......... 97 4.2.1. Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu ................................................ 97 4.2.2. Bàn luận về mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu .............................................. 100 KẾT LUẬN .................................................................................................. 106 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Bảng 1.2. Bảng 1.3. Bảng 1.4. Bảng 1.5. Bảng 1.6. Bảng 1.7. Bảng 1.8. Bảng 1.9. Bảng 1.10. Bảng 1.11. Bảng 1.12. Bảng 1.13. Bảng 1.14. Bảng 1.15. Bảng 1.16. Bảng 2.1. Bảng 2.2. Bảng 2.3. Bảng 2.4. Bảng 2.5. Bảng 2.6. Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu ........................... 4 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á ................... 5 Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu ............ 6 Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu ..................... 7 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu ............... 7 Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu .................. 8 Kết quả một số xét nghiệm thường sử dụng trong bệnh VLĐTTCM thông qua một số nghiên cứu ................................. 10 Kết quả điện di protein huyết thanh ở bệnh IBD ....................... 11 Tỷ lệ tổn thương đại tràng thông qua một số nghiên cứu ........... 13 Phân loại mức độ bệnh theo Langan RC ................................... 18 Phân loại mức độ bệnh của Surtheland....................................... 18 Hệ thống chấm điểm Mayo đánh giá hoạt động bệnh VLĐTTCM . 19 Bảng phân loại giai đoạn tổn thương của Baron ........................ 20 Phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng .............................. 20 Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes K và CS .......................................................................... 21 Đặc điểm phân biệt bệnh VLĐTTCM và Crohn trên nội soi và mô bệnh học ........................................................................... 22 Các mức thành phần protein khi điện di ..................................... 42 Các mức globulin miễn dịch ....................................................... 43 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh VLĐTTCM trên nội soi của Baron .................................................................................... 52 Tiêu chuẩn phân loại phạm vi tổn thương đại trực tràng theo phân loại của Montreal - trích dẫn từ tài liệu ............................ 53 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại mức độ bệnh VLĐTTCM theo Surtheland .................................................................................. 53 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VLĐTTCM trên mô bệnh học theo Nottingham năm 2000 ............................................................... 54 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn Bảng 2.7. Bảng 3.1. Bảng 3.2. Bảng 3.3. Bảng 3.4. Bảng 3.5. Bảng 3.6. Bảng 3.7. Bảng 3.8. Bảng 3.9. Bảng 3.10. Bảng 3.11. Bảng 3.12. Bảng 3.13. Bảng 3.14. Bảng 3.15. Bảng 3.16. Bảng 3.17. Bảng 3.18. Bảng 3.19. Bảng 3.20. Bảng 3.21. Bảng 4.1. Bảng 4.2. Phân loại mức độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes K và CS .......................................................................... 54 Tính chất phân ............................................................................ 59 Triệu chứng lâm sàng bệnh VLĐTTCM .................................... 60 Đặc điểm số lượng hồng cầu và bạch cầu chung........................ 61 Đặc điểm các yếu tố viêm ........................................................... 62 Đặc điểm kali và albumin ........................................................... 63 Đặc điểm các globulin miễn dịch ............................................... 65 Phân loại vị trí tổn thương đại trực tràng theo Montreal và hình ảnh tổn thương trên nội soi. ........................................................ 66 Phân loại giai đoạn hoạt động VLĐTTCM trên nội soi theo Baron .. 66 Phân loại mức độ bệnh theo Surtheland ..................................... 67 Đặc điểm mô bệnh học theo Nottingham ................................... 67 Độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes và CS .. 68 Nồng độ một số cytokin ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng ... 69 Mức độ sút cân tương ứng với vị trí tổn thương đại trực tràng .. 69 Nồng độ CRP, máu lắng tương ứng với các mức độ bệnh theo Surtheland ................................................................................... 70 Nồng độ huyết sắc tố tương ứng với các mức độ bệnh theo Surtheland ................................................................................... 70 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với triệu chứng lâm sàng .. 71 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với đặc điểm nội soi ......... 72 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với các yếu tố viêm .......... 73 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với giai đoạn tổn thương trên nội soi................................................................................... 74 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin với mức độ thiếu máu ...... 74 Mối liên quan giữa nồng độ cytokin theo các mức độ bệnh theo Surtheland ................................................................................... 76 So sánh kết quả mô bệnh học của nghiên cứu với kết quả nghiên cứu của một số tác giả..................................................... 88 Nồng độ TNF-α ở bệnh nhân VLĐTTCM của các tác giả ......... 93 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới................................................... 58 Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi................................................... 58 Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh .......................... 59 Biểu đồ 3.4. Mức độ sút cân và sốt ở bệnh nhân VLĐTTCM .................... 60 Biểu đồ 3.5. Số lần đại tiện trong ngày ....................................................... 61 Biểu đồ 3.6. Đặc điểm điện di protein huyết thanh ..................................... 64 Biểu đồ 3.7. Đánh giá mức độ thiếu máu - dựa vào nồng độ Huyết sắc tố 65 Biểu đồ 3.8. Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 với số lượng hồng cầu ... 75 Biểu đồ 3.9. Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 với số lượng hồng cầu ... 77 Biểu đồ 3.10. Mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ các cytokin với nhau ở bệnh nhân VLĐTTCM ........................................................ 78 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Sơ đồ sản xuất một số cytokin ................................................... 23 Hình 1.2. Sơ đồ sản xuất cytokin trong bệnh VLĐTTCM ......................... 30 Hình 2.1. Máy điện di protein Hydrasys 2 scan của Sebia ......................... 47 Hình 2.2. Bộ kit xét nghiệm 10 cytokin của Mỹ ........................................ 50 Hình 2.3. Hệ thống máy Luminex Fluaroanalyzer ..................................... 50 Hình 2.4. Máy nội soi Fujnon - XL4450 .................................................... 51 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) còn gọi là viêm loét đại tràng (Ulcerative Colitis: UC) là tình trạng tổn thương ở đại tràng trong bệnh cảnh chung của viêm ruột. Bệnh có tính chất tự miễn, nguyên nhân bệnh sinh cho đến nay vẫn chưa được sáng tỏ và chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn đặc hiệu. Bệnh thường gặp ở châu Âu và Bắc Mỹ, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [82]. Thời gian gần đây đang có xu hướng tăng ở châu Á. Bệnh gây loét và chảy máu đại trực tràng, tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc và dưới niêm mạc. Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị và để lại nhiều biến chứng nặng như chảy máu nhiều, thủng đại tràng…. có thể dẫn đến tử vong. Các bằng chứng cho thấy các phản ứng miễn dịch toàn thân và tại chỗ liên quan đến sự tiến triển của bệnh. Người ta cho rằng các phản ứng miễn dịch bất thường chống lại các vi sinh vật trong ruột ở những người nhạy cảm về mặt di truyền. Các phản ứng miễn dịch trong ruột đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học có liên quan đến các phân tử cytokin và tế bào T helper (Th1, Th2), các tập hợp con khác của tế bào T (Th17 và các tế bào T điều hòa), có khả năng liên quan đến sự tiến triển của bệnh [110]. Một số công trình nghiên cứu về bệnh VLĐTTCM đã cho thấy vai trò của các phản ứng miễn dịch rất quan trọng trong bệnh sinh của bệnh, liên quan đến các cytokin và tế bào T helper và các tập hợp khác của tế bào T… Kết quả của các nghiên cứu cho thấy có tăng nồng độ một số cytokin tiền viêm trong huyết thanh, tăng phản ứng của các tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu và một số cytokin như TNF-α, IL-6 và IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh. Đây chính là nguyên nhân dẫn đến hoại tử và nhiễm trùng trong bệnh VLĐTTCM thể nặng [17], [102]. Trên cơ sở những hiểu biết đó, người ta đưa ra Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 2 các hướng điều trị thông qua các thử nghiệm lâm sàng sử dụng các thuốc sinh học dựa trên cơ chế tác động của các cytokin tiền viêm và ức chế bạch cầu hạt bài tiết một số yếu tố gây viêm và gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế các phân tử tham gia vào các phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan [89], [103], [105], [58], [77]. Như vậy, việc nghiên cứu vai trò của cytokin trong bệnh VLĐTTCM đang là một xu hướng nghiên cứu của y học hiện nay và rất cần thiết và đây có thể là cơ hội bước đầu cho nghiên cứu vai trò tác nhân gây viêm trong quá trình tiến triển bệnh và vai trò của các chất ức chế miễn dịch trong điều trị VLĐTTCM thông qua sự tác động của cytokin. Trên thế giới, đã có một số công trình nghiên cứu về cytokin cho thấy có sự thay đổi và liên quan đến mức độ bệnh. Nồng độ cytokin phụ thuộc nhiều yếu tố trong đó mức độ bệnh rất quan trọng, nó gợi ý cho việc áp dụng các phương pháp điều trị ức chế các yếu tố miễn dịch nhằm đạt hiệu quả cao trong điều trị tại các bệnh viện lớn có điều kiện với mục đích giảm các biến chứng và tỷ lệ tử vong do bệnh gây ra. Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. 2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 huyết thanh với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ nặng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Đại cương và dịch tễ học bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.1.1. Đại cương Viêm loét đại trực tràng chảy máu là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi tình trạng viêm lan tỏa niêm mạc đại tràng và luôn liên quan đến trực tràng (tức là viêm trực tràng) và nó có thể viêm mở rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống (tức viêm đại tràng bên trái) hoặc viêm toàn bộ đại tràng (tức viêm đại tràng nặng) [33]. Hiện nay, chẩn đoán VLĐTTCM được dựa trên sự kết hợp lâm sàng, nội soi và mô bệnh học [84]. Bệnh VLĐTTCM có thể ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn hoạt động. Các triệu chứng bệnh đi từ mức độ nhẹ, trung bình và đến nặng. Các triệu chứng thường nghèo nàn và không điển hình ở mức độ nhẹ. Ngược lại, ở mức độ nặng thì các dấu hiệu lâm sàng biểu hiện rõ. Nói chung mức độ nặng của triệu chứng phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương và cường độ viêm hay các biểu hiện lâm sàng nặng thường gắn liền với tổn thương viêm đại tràng nặng [15]. 1.1.2. Dịch tễ học * Trên Thế giới Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tăng theo thời gian, khác nhau tuỳ từng vùng địa lý và thay đổi theo chủng tộc người. Người da trắng có tỷ lệ mắc nhiều hơn người da mầu. Người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp 3 tới 6 lần so với các chủng tộc khác. Bệnh phổ biến nhất ở châu Âu với mới mắc là từ 1,520,3 người /100.000 dân. Tại Bắc Mỹ, số người mới mắc hàng năm (Incidence rate) là từ 2,2-14,3 người /100.000 dân và số người đã mắc bệnh VLĐTTCM trong cộng đồng (Prevalence rate) là từ 37-246 người/100.000 dân. Tại châu Á như Nhật Bản, Trung Quốc, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc Ấn độ, và Mỹ La Tinh trước đây tỷ lệ mắc bệnh thấp nhưng gần đây cũng tăng lên nhiều. Tỷ lệ bệnh VLĐTTCM tại Hong Kong tăng gấp sáu lần trong hai thập kỷ qua [61]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 4 Tại Mỹ, năm 1960 cứ 100.000 dân thì có 3 người mới mắc bệnh VLĐTT chảy máu [52]. Đến năm 1980 cứ 100.000 dân thì có 11 người mới mắc bệnh [65]. Hiện nay con số này đã tăng lên rất nhiều, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [82]. Ở Bắc Âu, từ 1991 - 1993 tỷ lệ mới mắc là 11.8/100.000 dân [65]. Tại châu Âu, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM được Evans lần đầu tiên nghiên cứu tại Anh (1965) với tỷ lệ mắc bệnh là 6,5/100.000 dân [81], sau đó hàng năm đều có số liệu cụ thể báo cáo của các nước về tỷ lệ mắc bệnh này được trình bày ở một số năm gần đây như sau: Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu [81] Tác giả Năm công bố Khu vực Năm nghiên cứu Tỷ lệ mắc Bernstein 2006 Canada 1998 - 2000 9,9 - 19,2 Gearry 2006 Newzealand 2004 7,6 Loftus 2007 USA 1990 - 2000 8,8 Nerich 2006 France 2000 - 2002 8,2 AbacarMahamat 2007 Corsica, France 2002 - 2003 9,5 Wilson 2010 Australia 2007 - 2008 11,2 Lakatos 2011 Hungary 2002 - 2006 11,9 Các nghiên cứu ở châu Mỹ, tỷ lệ mắc mới VLĐTTCM ở bắc Mỹ là 10 12 trường hợp/ 100.000 người với tỷ lệ cao nhất xảy ra ở độ tuổi 15-25, xảy ra ở nữ cao hơn so với nam giới với tỷ lệ mắc mới cao hơn ở các vùng phía Bắc so với vùng phía Nam [47]. Ở châu Á, tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM là thấp hơn so với châu Âu và tỷ lệ bệnh đang tăng lên rất nhanh tại Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong, bắc Ấn độ những vùng mà trước đây cho rằng có tỷ lệ bệnh thấp. Tại Hong Kong, tỷ lệ tăng gấp 6 lần trong hai thập kỷ qua [5]. Điều này, cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng dần và khác nhau theo mỗi quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc người và được minh họa trong bảng dưới đây: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 5 Bảng 1.2. Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á - trích dẫn [5]. Khu vực Nhật Bản Hàn Quốc Năm Tỷ lệ 1975 5,5/100.000 dân 1985 7,85/100.000 dân 1991 18,2/100.000 dân 2001 57,1/100.000 dân 1997 7,57/100.000 dân 2001 14,5/100.000 dân Tan YM ghi nhận số bệnh nhân nhập viện tại Ấn Độ có tỷ lệ mắc cao nhất là 17,9/100.000, tiếp đến là Trung Quốc với tỷ lệ 11,2/100.000. Malaysia có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn là 3,7/100.000 [104]. Về lứa tuổi mắc bệnh, Park SJ và CS cho thấy bệnh VLĐTTCM ở các nước phương Tây có đặc điểm mắc bệnh liên quan đến mô hình phân bố tuổi hai chiều (đỉnh điểm ở tuổi từ 20 - 39 và đỉnh điểm ở tuổi 50 - 79). Đối với các nước châu Á tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định chính xác từ tập hợp các nghiên cứu. Các tác giả cho rằng người châu Á có tính nhạy cảm về mặt di truyền nên có thể phát bệnh VLĐTTCM trong lứa tuổi 20 - 39, tuy nhiên đỉnh tuổi thứ hai mắc bệnh có thể nhỏ hơn so các nước ở phương Tây [80]. Về tỷ lệ giới tính mắc bệnh, các nghiên cứu ở châu Âu, bắc Mĩ và châu Á trước kia cho thấy bệnh VLĐTTCM ở nam và nữ như nhau nhưng thời gian gần đây cho thấy tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế (60%). Các nghiên cứu gần đây tại Hàn Quốc, Nhật Bản cho thấy tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 và cũng trong một nghiên cứu dựa vào quần thể gần đây từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM của nam giới là vượt trội [80]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 6 Bảng 1.3. Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu Tuổi Tỷ lệ Tỷ lệ Tuổi trung bình nam/nữ nữ/nam dao động Park SJ và CS [80] 44 ± 15,1 1,09 20-79 Ozin Y và CS [79] 46,2 ± 14 1,2 14-88 KILIÇ MY và CS [60] 41,5 ± 12 1,4 Camarillo GF [22] 40,0 ± 2,0 2,4 Jiang X và CS[54] 40,7 Tác giả 1,09 6-80 Rana SV và CS [85] 45,6 ± 17,5 1,6 Daniel S và CS [28] 45,6 ± 1,6 8,9 Dolar ME [35] 39,0 ± 18,0 Dinić BR [34] 41,25 Islam S và CS [50] Qureshi M và CS [84] Eidan A và CS [36] 18-65 1,13 21-70 1,45 38,7 ± 11,8 1:1 41,0 ± 15,475 18-64 1,7 18-75 * Tại Việt Nam Trước đây, bệnh VLĐTTCM hiếm gặp nhưng gần đây bệnh có xu hướng gia tăng. Hiện nay vẫn chưa có tài liệu nào công bố có tính hệ thống. Điều này, cho thấy việc nghiên cứu bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam chưa được quan tâm nhiều và vấn đề dịch tễ học về bệnh VLĐTTCM cần phải được điều tra nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc trong những năm tới. Về lứa tuổi mắc bệnh và giới tính, các nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ và tỷ lệ nam nữ là tương đương. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hiền gặp thấp nhất ở lứa tuổi 23 và cao nhất là 58 [9]. Nguyễn Văn Dũng là 32 - 74 tuổi [12]... Tuy nhiên, cũng có nghiên cứu ghi nhận nữ mắc bệnh chiếm ưu thế hơn nam [10]. Kết quả nghiên cứu về tuổi và giới của một số nghiên cứu bệnh VLĐTTCM được trình bày ở bảng sau: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 7 Bảng 1.4. Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu Tác giả Khúc Đình Minh [4] Nguyễn Thị Thu Hiền [9] Vũ Văn Khiên và CS [13] Lê Thị Kim Liên [5] Phạm Văn Dũng [12] Mai Đình Minh [2] Năm công bố 2006 2009 2011 2015 2015 2017 Năm nghiên cứu 2003-2006 2008 2005-2010 2013-2014 2014-2015 2014-2016 Tuổi trung bình 47±15 42,9 ± 9,1 46,3± 15,6 42,9±10,6 51,2± 12,4 49 ± 14,6 Tỷ lệ nam/nữ 2,08 1:1 1,19 1/1,29 1/1,2 1.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng * Các triệu chứng tại đường tiêu hóa: Thường gặp nhất là triệu chứng đau bụng, tiêu chảy liên tục, có máu và/hoặc chất nhầy trong phân [34], [50]. Đau quặn bụng kèm theo mót rặn nếu tổn thương ở trực tràng, đau hố chậu trái nếu tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xuống nhưng cũng có khi đau lan tỏa khắp bụng hoặc đau dọc khung đại tràng. Đại tiện phân máu là triệu chứng chính. Đối với bệnh nhẹ, có thể có đại tiện phân lỏng hoặc phân bán lỏng 1 hoặc 2 lần trong ngày kèm theo có ít máu. Trái lại, những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể đại tiện nhiều lần phân lỏng có máu, mủ và đau bụng nhiều [14]. Một số nghiên cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM biểu hiện rối loạn phân kèm theo có máu và nhày trong phân chiếm tỷ lệ cao. Kết quả đánh giá mức độ bệnh và vị trí tổn thương được trình bày trong bảng dưới đây: Bảng 1.5. Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu Triệu chứng (%) Tác giả Ozin Y và CS [79] Qureshi M và CS [84] Islam S và CS [50] Khúc Đình Minh [4] Nguyễn Thị Thu Hiền [9] Lê Thị Kim Liên [5] Phạm Văn Dũng [12] Mai Đình Minh [2] Sốt 2,2 0,0 25,0 30,0 10,3 39,3 47,1 Sút cân 6,0 27,7 18,52 32,5 55,0 51,3 92,9 54,9 Đau bụng 14,0 74,1 77,78 82,5 80,0 64,1 85,7 66,7 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN Phân máu 91,2 77,8 92,59 90,0 95,0 79,5 75,0 80,39 Phân nhày 90,7 88,89 90,0 76,9 92,9 68,6 http://lrc.tnu.edu.vn 8 Bảng 1.6. Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu Mức độ (%) Tác giả Qureshi M và CS [84] Islam S và CS [50] Ozin Y và CS [79] Camarillo GF [22] Jiang X [54] Daniel S và CS [28] Khúc Đình Minh [4] Nguyễn Thị Thu Hiền [9] Lê Thị Kim Liên [5] Phạm Văn Dũng [12] Mai Đình Minh [2] Nhẹ Vừa Nặng 9,2 0,0 31,7 3,0 70,2 56,3 42,5 30,0 10,3 10,7 25,5 42,6 37,04 29,6 37,0 22,50 37,5 32,5 30,0 51,2 46,4 29,4 48,7 44,44 38,7 60,0 7,50 6,2 25,5 40,0 38,5 42,9 45,1 * Các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa: Ngoài các triệu chứng được trình bày ở trên, thì ở bệnh nhân VLĐTTCM có thể có phối hợp với bệnh lý của một số cơ quan khác được gọi là các triệu chứng ngoài ruột, tần số biểu hiện lâm sàng ngoài ruột từ 6 - 47% [65]. Có tới 40% bệnh nhân VLĐTTCM có biểu hiện ngoài ruột [68]. Các bệnh lý ngoài ruột bao gồm: viêm khớp, loét miệng,loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư, huyết khối tĩnh mạch sâu,... Việc phát hiện các triệu chứng ngoài ruột có thể theo dõi tiến trình lâm sàng của bệnh và đáp ứng tốt với liệu pháp điều trị bệnh. Jiang X đã phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM trên tổng số 10218 bệnh nhân được báo cáo trong các tài liệu y văn Trung Quốc. Kết quả cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngoài ruột [54]. Camarillo GF khi nghiên cứu 40 bệnh nhân VLĐTTCM thấy 73,0% bệnh khớp, 13,0% viêm xơ chai đường mật nguyên phát, 6,7% ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp cùng chậu, 6,7% viêm da mủ hoại thư [22]. Ozin Y và CS nghiên cứu trên bệnh nhân VLĐTTCM tại Thổ Nhĩ Kỳ. Kết quả cho thấy bệnh khớp cấp tính gặp 3,0%, viêm khớp cùng chậu 1,2%, bệnh cột sống cứng khớp 1,0%, ban đỏ 0,2% và không gặp viêm màng mạch nhỏ [79]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn 9 Qureshi M và CS nghiên cứu 54 bệnh nhân VLĐTTCM gặp viêm khớp gặp là 5 bệnh nhân, viêm màng mạch nhỏ là 2 bệnh nhân, viêm khớp cùng chậu gặp 2 bệnh nhân, viêm khớp 1 bên và các vị trí bị bệnh là khớp gối gặp 3 bệnh nhân và không gặp bệnh nhân viêm cột sống dính khớp [84]. 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1. Đặc điểm huyết học, sinh hóa và miễn dịch Các xét nghiệm trong bệnh VLĐTTCM thường không đặc hiệu nhưng nó phản ánh được mức độ nặng nhẹ của chảy máu, viêm và hiệu quả sau đợt điều trị [14]. - Xét nghiệm về bạch cầu: Đến nay, người ta đã xác định được vai trò của một số bạch cầu trong đáp ứng miễn dịch như bạch cầu hạt, bạch cầu ái kiềm và ái toan. Vì lý do này nên những kháng nguyên đã kết hợp với kháng thể dễ bị bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt vì bạch cầu hạt trung tính có chức năng bắt, tiêu diệt vi khuẩn cho nên tập trung nhiều tại ổ viêm và tiết ra một số yếu tố hòa tan có tác dụng điều hòa hoạt động một số tế bào khác. Vì vậy, số lượng bạch cầu chung có thể tăng khi có nhiễm trùng hoặc phản ứng viêm trong bệnh tự miễn. - Xét nghiệm về CRP và máu lắng: Các dấu hiệu sinh học đã được nghiên cứu tại Hoa Kỳ để đánh giá hoạt động của bệnh. Trong số các marker sinh học truyền thống thì CRP được chứng minh là một dấu hiệu tốt cho việc dự đoán quá trình và kết quả của bệnh VLĐTTCM. Tuy nhiên, chỉ 51% bệnh nhân có mức hoạt động dựa trên nội soi đại tràng có nồng độ CRP cao, cho thấy mức CRP thêm vào khả năng đánh giá lâm sàng dự đoán viêm niêm mạc ở giai đoạn hoạt động [62]. Nghiên cứu của Chang S và CS ghi nhận mức CRP tăng từ 4 đến 6 tháng trước khi tái phát là một cảnh báo cho sự thay đổi trong điều trị bệnh VLĐTTCM rất cần thiết với mục đích thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng [23]. Khi nồng độ CRP ở ngưỡng cao sẽ hữu ích cho việc xác định giai đoạn hoạt động của bệnh trên nội soi [38]. Nghiên cứu của Dolar E (1998) cho thấy số lượng trung bình của bạch cầu trong 1mm3 máu, CRP và máu lắng tăng trong trong bệnh VLDDTTCM lần lượt Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn