Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hc lyell tại bệnh viện da liễu trung ương

1 ĐẶT VẦN ĐỀ Dị ứng thuốc là một trong những biến chứng thường gặp trong quá trình điều trị. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng, phong phú. Ngoài biểu hiện ở da, niêm mạc, dị ứng thuốc còn có thể có tổn thương ở các cơ quan nội tạng. Thuốc nào cũng có thể gây dị ứng nhưng hay gặp nhất là các kháng sinh, thuốc an thần, thuốc chống động kinh, thuốc nam và thậm chí cả các thuốc chống dị ứng [1]. HC (hội chứng) Lyell, được Lyell mô tả lần đầu tiên vào năm 1956, sau này được gọi là hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic Epidermal Necrolysis) hay ly thượng bì hoại tử tối cấp là một thể dị ứng thuốc nặng nhất [1, 2]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh là tình trạng hoại tử lan tỏa lớp thượng bì ở da và niêm mạc kèm theo HC nhiễm độc kết hợp với tình trạng rối loại nước điện giải và tổn thương các tạng nhất là gan, thận. Mặc dù tỷ lệ HC Lyell chỉ chiếm khoảng 1,5% các thể dị ứng thuốc [8] nhưng có tỷ lệ tử vong cao [15, 57]. Nguyên nhân tử vong chủ yếu là do nhiễm khuẩn nhiễm độc, rối loạn nước điện giải và suy đa tạng [17]. Việc chẩn đoán sớm và điều trị tích cực sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong. Ở Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu khoa học về dị ứng thuốc như đỏ da toàn thân do thuốc, HC Stevens-Johnson nhưng nghiên cứu về HC Lyell còn hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị HC Lyell tại Bệnh viện Da liễu Trung ương” trong giai đoạn từ tháng 1/2007 đến hết tháng 12/2010, nhằm mục đích: 0 1. Khảo sát tình hình, một số yếu tố liên quan HC Lyell. 1 2. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HC Lyell. 2 2 3. Đánh giá kết quả điều trị HC Lyell tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dị ứng thuốc 1.1.1. Lịch sử bệnh Từ thế kỷ thứ II, Patholemey đã mô tả những trường hợp có phản ứng bất thường sau khi dùng thuốc [2]. Năm 1906, bác sỹ Nhi khoa người Áo Clemens Von Pirquet dùng thuật ngữ “dị ứng” để giải thích những biểu hiện của bệnh huyết thanh. ễng cũng là người đầu tiên phân loại dị ứng kiểu tức thì và muộn. Sau khi Fleming phát minh ra Penicillin năm 1929, một loạt các kháng sinh khác ra đời. Cũng từ đó xuất hiện những trường hợp dị ứng do kháng sinh. Năm 1975, Tổ chức nghiên cứu Y học quốc tế đã tổ chức hội nghị chuyên đề đầu tiên về tăng cảm ứng thuốc tại Liegio với những công trình của hội nghị dưới tên gọi “dị ứng thuốc”. Các thông báo về dị ứng thuốc ngày một nhiều cùng với những trường hợp dị ứng do kháng sinh, các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), huyết thanh và vaccin, vitamin. Dị ứng thuốc ngày càng trở thành vấn đề thời sự của Y học hiện đại. 1.1.2. Cơ chế dị ứng do thuốc Theo cơ chế miễn dịch của Gell và Combs, các phản ứng dị ứng thuốc được chia làm 4 type: I, II, III và IV. Trên lâm sàng, ranh giới giữa các type không phải lúc nào cũng rõ ràng [1, 2, 16]. 1.1.2.1. Phản ứng dị ứng loại hình I Phản ứng dị ứng loại hình I thuộc loại phản ứng tức thì, ở người đã mẫn cảm với kháng nguyên sẽ hình thành kháng thể IgE gắn lên bề mặt của tế bào 3 mastocyte và ái kiềm. Khi kháng nguyên đột nhập cơ thể lần hai sẽ kết hợp với kháng thể IgE trên bề mặt các tế bào mastocyte, bạch cầu ái kiềm gây vỡ và giải phóng Histamin, Serotonin vào mỏu gõy phản ứng tức thì. 1.1.2.2. Phản ứng dị ứng loại hình II (gây độc tế bào) Kháng thể tham gia phản ứng này là những kháng thể lưu hành IgG, IgM phản ứng với kháng nguyên hoặc bán kháng nguyên (hapten) trên bề mặt hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu có sự tham gia của bổ thể làm cho các tế bào trên bị tan rã hoặc thay đổi cấu trúc gây xuất huyết, giảm tiểu cầu hoặc bạch cầu. Liờn quan đến các biểu hiện dị ứng như xuất huyết giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán. 1.1.2.3. Phản ứng dị ứng loại hình III Kháng thể lưu hành IgG, IgM kết hợp với kháng nguyên có sự tham gia của bổ thể tạo nên phức hợp kết tủa trong thành mạch máu nhỏ gây tắc nghẽn, thiếu máu và hoại tử tổ chức. Liên quan đến các bệnh như bệnh huyết thanh, sốt do thuốc. 1.1.2.4. Phản ứng dị ứng loại hình IV (quá mẫn muộn) Là phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, liên quan đến tế bào T. Các kháng nguyên sau khi vào cơ thể được các đại thực bào trình diện và làm hoạt hóa các tế bào Lympho T trở thành tế bào nhớ (có ký ức kháng nguyên). Khi kháng nguyên vào cơ thể lần hai, tế bào Lympho có ký ức kháng nguyên sẽ chuyển thành tế bào Lympho non, sản xuất ra các lymphokin gây giãn mạch, phù, tăng sinh tế bào, di tản bạch cầu tạo ra đáp ứng viêm da. Biểu hiện lâm sàng chủ yếu là viêm da tiếp xúc, hồng ban đa dạng, hồng ban cố định nhiễm sắc, HC Stevens –Johnson (SJS), HC Lyell (TEN). Cần phân biệt dị ứng thuốc do cơ chế miễn dịch với các biểu hiện mẫn cảm của cơ thể với thuốc không có sự tham gia của các tế bào miễn dịch như hiện tượng đặc ứng gây ra do thuốc trực tiếp gây giải phóng Histamin ở các tế 4 bào mastocyte hoặc tế bào đa nhân trung tính, ái toan và một số tác dụng phụ khác của thuốc như buồn nôn, nôn, đau đầu, rối loạn tiêu hóa. 1.1.3. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc Phần lớn thuốc là những hapten, khi vào cơ thể kết hợp với protein trong huyết thanh tạo thành kháng nguyên hoàn chỉnh có khả năng kích thích quá trình miễn dịch. Hình thái lâm sàng của dị ứng thuốc phong phú và đa dạng. Thường gặp một số thể lâm sàng sau đây [2, 10]: 1.1.3.1. Sốc phản vệ Sốc phản vệ là tai biến dị ứng cấp tính nghiêm trọng nhất, xảy ra với tốc độ rất nhanh, từ vài giây đến vài giờ sau khi tiếp xúc với dị nguyên. Khởi đầu bệnh nhân thấy bồn chồn, hoảng hốt, sau đó xuất hiện nhanh các triệu chứng tim mạch, hô hấp, tiờu hóa, da như mạch nhanh nhỏ, tụt huyết áp, khó thở, ngứa ran khắp người, đau quặn bụng, đại tiểu tiện không tự chủ. Thể tối cấp bệnh nhân hôn mê, ngạt thở, rối loạn tim mạch, ngừng tim và tử vong sau ớt phỳt. 1.1.3.2. Mày đay Mày đay là một thể hay gặp của dị ứng thuốc. Sau khi dùng thuốc, bệnh nhân có cảm giác nóng bừng, ngứa nhiều và xuất hiện những sẩn phù màu hồng hoặc đỏ nhạt, đường kính vài milimet đến vài centimet, ranh giới rõ, mật độ chắc, tròn hoặc bầu dục, xuất hiện và mất đi nhanh. Có thể kèm theo khó thở, đau bụng, đau khớp, chóng mặt, buồn nôn hoặc nôn, sốt cao. 1.1.3.3. Phù Quincke Phù Quincke là một dạng mày đay khổng lồ, thường xuất hiện sau khi dùng thuốc vài giờ. Trong da và tổ chức dưới da của bệnh nhân có từng đám sưng nề, đường kính 2-10cm, màu hồng nhạt, thường xuất hiện ở vùng da lỏng lẻo như môi, cổ, quanh mắt, bụng, bộ phận sinh dục. Trường hợp phù Quincke ở họng, thanh quản gây nghẹt thở; ở ruột, dạ dày gõy buồn nôn, nôn, 5 đau quặn bụng; ở não gây đau đầu, lồi mắt, động kinh; ở tử cung gây đau bụng, ra máu âm đạo. 1.1.3.4. Bệnh huyết thanh Bệnh xuất hiện từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 14 sau khi dùng thuốc. Bệnh nhân mệt mỏi, chán ăn, mất ngủ, buồn nôn, đau khớp, sưng nhiều hạch, sốt cao, gan to, mày đay nổi khắp người. Nếu phát hiện kịp thời, ngừng ngay thuốc thỡ cỏc triệu chứng trên sẽ biến mất. 1.1.3.5. Viêm da tiếp xúc dị ứng Viêm da tiếp xúc dị ứng chủ yếu do thuốc bôi và mỹ phẩm, xảy ra nhanh sau tiếp xúc với thuốc, người bệnh thấy ngứa dữ dội, nổi ban đỏ, mụn nước, phự nề cỏc vựng da hở, vùng tiếp xúc với thuốc. 1.1.3.6. Đỏ da toàn thân do thuốc Đỏ da toàn thân là một trong những thể nặng của dị ứng thuốc. Biểu hiện là những ban màu đỏ tươi, phù nề, chiếm trên 90% diện tích da cơ thể kèm tổn thương niêm mạc. Bệnh nhân thường có ngứa, sốt cao, rối loạn tiêu hóa. Khi tiến triển tốt, tổn thương da hết phù nề, gây tình trạng bong vảy, đặc biệt ở lòng bàn tay, bàn chân da bong thành mảng dạng bít tất. 1.1.3.7. Hồng ban nút Thường xuất hiện sau 2-3 ngày dùng thuốc. Người bệnh sốt cao, mệt mỏi, thương tổn cơ bản là các node kích thước 0,5-1,5cm, màu hồng, ấn đau, tập trung nhiều ở mặt duỗi các chi, đôi khi ở thân mình và ở mặt, sau đó lui dần, để lại các vết tăng sắc tố. 1.1.3.8. Hồng ban cố định nhiễm sắc Người bệnh sốt nhẹ, mệt mỏi, tổn thương cơ bản là các bọng nước hoặc dát đỏ ở cỏc vựng niêm mạc, bán niêm mạc, nhất là miệng và sinh dục. Sau khi khỏi bệnh, thường để lại vết tăng sắc tố, tồn tại lâu dài. Nếu bệnh nhân sử dụng lại thuốc, ban sẽ xuất hiện đúng ở vị trí cũ. Theo Nguyễn Hữu Sáu, 6 trong 3 năm (2007-2009), bệnh nhân mắc hồng ban cố định nhiễm sắc chiếm 51,6% tổng số bệnh nhân đến khám [14]. 1.1.3.9. Hồng ban đa dạng Sau dùng thuốc, bệnh nhân thấy mệt mỏi, sốt, tổn thương cơ bản là các ban sẩn, mụn nước hoặc bọng nước, hay gặp sắp xếp theo hình bia bắn và gặp ở các chi. Bệnh tiến triển tốt, bệnh nhân hết sốt sau một vài ngày. 1.1.3.10. HC Stevens- Johnson Là một trong những thể nặng của dị ứng thuốc. Thương tổn là các bọng nước, bọng xuất huyết hoặc dát đỏ trên da và các hốc tự nhiên (mắt, miệng, họng, sinh dục). Dấu hiệu Nikolski có thể dương tính. Diện tích tổn thương chiếm dưới 30% diện tích da cơ thể. Có trường hợp kèm sốt cao, mệt mỏi và tiến triển thành HC Lyell, thể nặng dẫn tới tử vong [16]. 1.1.3.11. HC Lyell 1.2. HC Lyell HC Lyell được Alan Lyell (1917- 2007), một bác sỹ Da liễu người Scotland mô tả lần đầu tiên vào năm 1956, trên 4 bệnh nhân với các triệu chứng da, niêm mạc và nội tạng rất nặng do dùng thuốc và còn được gọi là “Hoại tử thượng bì nhiễm độc” (“Toxic Epidermal Necrolysis” hay TEN) [1, 38]. Đây là một trong những HC dị ứng thuốc nặng nhất. 1.2.1. Dịch tễ học, căn nguyên 1.2.1.1. Dịch tễ học - Bệnh tương đối hiếm gặp. Trên toàn thế giới, tỷ lệ mắc khoảng 0,4-1,3 trường hợp/ 106 dân/ năm [17]. Ở Mỹ, theo nghiên cứu của La Grenade, có 1,9 trường hợp/ 106 dân/ năm [35]. Tương tự, theo Rzany B trong năm 1996, có 1,89 trường hợp/ 106 dân/ năm [49]. Ở Việt Nam, theo Trần Văn Hà, HC Lyell chiếm 1,5% tổng số bệnh nhân dị ứng thuốc đến khám và điều trị tại khoa Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai từ năm 1995-1999 [8]. - Nữ mắc nhiều hơn nam, tỉ lệ nữ/nam là 1,5/1 [55]. 7 1.2.1.2. Căn nguyên Nguyờn nhân chủ yếu gây ra HC Lyell được xác định là do thuốc [47, 57]. Những thuốc hay gặp nhất là Sulfonamides, Pyrazolones, Barbiturates, thuốc chống động kinh [57]. Một số bệnh nhiễm khuẩn có thể làm tăng khả năng dị ứng thuốc, trong đó có HC Lyell. Ở người bị HIV, tỷ lệ mắc HC Lyell cao gấp 1000 lần ở người bình thường, khoảng 1 trường hợp/1 000 dõn/năm [47]. Bên cạnh đó, yếu tố gen (HLA, các enzyme chuyển hóa), khối u ác tính hoặc xạ trị đồng thời cũng góp phần ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh này [18, 19]. Một số báo cáo cho thấy SJS và TEN có thể xảy ra sau nhiễm Mycoplasma pneuộoniae [26, 51], đôi khi bệnh xuất hiện ở những bệnh nhân sau ghép tế bào gốc tạo máu do suy tủy [63]. 1.2.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của HC Lyell Theo một số nghiên cứu, những người có HLA-B*1502 và HLA-B*5801 dễ có nguy cơ bị dị ứng thuốc thể nặng. Nghiờn cứu của Man CB và cộng sự cho thấy những bệnh nhân bị dị ứng thể nặng với thuốc chống động kinh thường mang gen HLA-B*1502 [39]. Một nghiên cứu khác ở Thái Lan cũng đã khẳng định tính nhạy cảm di truyền ở người có HLA-B*1502 dương tính với Carbamazepine [56]. Bên cạnh đó, mối liên quan giữa HLA-B*5801 và TEN do Allopurinol cũng đã được công nhận. Ở Trung Quốc, 100% bệnh nhân bị các phản ứng dị ứng nặng với Allopurinol thuộc nhóm HLA-B*5801 dương tính [30]. Kết quả tương tự ở bệnh nhân Nhật Bản [33] hay Thái Lan [56]. Tuy nhiên, ở châu Âu, tỷ lệ này thấp hơn (55% các trường hợp) [37]. Cơ chế bệnh sinh của TEN cho đến nay vẫn chưa thực sự rõ ràng. Các nghiên cứu về lâm sàng, mô bệnh học và miễn dịch học đều cho rằng tế bào Lympho T gây độc tế bào CD8+ đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh 8 sinh của TEN [23]. Nasiff và cộng sự đã chứng minh Lympho T CD8+ gây hủy hoại các tế bào sừng thông qua cơ chế gây độc tế bào [42]. 1.2.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng HC Lyell Bệnh xuất hiện đột ngột, sau sử dụng thuốc từ 1 đến 4 tuần [57]. Các triệu chứng ban đầu thường không đặc hiệu như sốt, đau mắt hay khó nuốt và xuất hiện trước các thương tổn da một vài ngày. Thương tổn da là dát đỏ và bọng nước nhăn nheo, xuất hiện đầu tiờn ở thân mình, mặt, lòng bàn tay, bàn chân, sau đó nhanh chóng lan rộng khắp người. Lớp thượng bì bị trợt để lộ bên dưới màu da đỏ tươi hoặc đỏ sẫm, rỉ dịch hoặc chảy máu. Dấu hiệu Nikolski dương tính. Tổn thương da chiếm trên 30% diện tích da của cơ thể, đây là yếu tố quan trọng giúp tiên lượng bệnh. Thương tổn niêm mạc gặp ở trên 90% bệnh nhân [57, 40]. Biểu hiện chủ yếu là các bọng nước nông, dễ vỡ để lại các vết trợt, loét ở niêm mạc miệng, sinh dục, nhất là tổn thương ở niêm mạc mắt gây phù nề, viêm kết mạc dễ dẫn đến dính kết mạc nếu không được chăm sóc tốt. Một số trường hợp có kèm theo thương tổn ở niêm mạc các cơ quan nội tạng (hô hấp, tiêu hóa). Triệu chứng toàn thân thường là sốt cao 39-400C, bệnh nhân mệt mỏi, cảm giác đau rát da, thiểu niệu hoặc vô niệu, rối loạn ý thức (hôn mê, bán hôn mê). Tổn thương nội tạng thường gặp viờm phổi, viêm phế quản, phù phổi; viờm cầu thận, hoại tử cầu thận dẫn đến suy thận cấp; viờm gan, xuất huyết tiêu hóa; giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu; rối loạn nước, điện giải do giảm chức năng lọc cầu thận, thoỏt dịch qua thương tổn da, không ăn uống được. 1.2.4. Tiến triển và biến chứng Bệnh nhân mắc HC Lyell có tiên lượng nặng. Theo nghiên cứu của Roujeau JC, tỷ lệ tử vong của HC Lyell từ 25-35% [48]. Nguyên nhân tử vong thường do nhiễm khuẩn, rối loạn nước điện giải và suy đa tạng. Một số các biến chứng khác có thể gặp như giảm thị lực, loét giác mạc không hồi 9 phục, khô mắt; tăng hoặc giảm sắc tố da, loạn dưỡng móng; hẹp thực quản, hẹp âm đạo. 1.2.5. Chẩn đoán HC Lyell 1.2.5.1. Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định TEN dựa vào: - Triệu chứng lâm sàng: + Tổn thương da + Tổn thương niêm mạc + Triệu chứng toàn thân - Triệu chứng cận lâm sàng: + Mô bệnh học: Hình ảnh hoại tử thượng bì lan rộng giúp khẳng định chắc chắn chẩn đoán. Để loại trừ các bệnh da có bọng nước tự miễn, cần làm thêm xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang trực tiếp. + Miễn dịch: phản ứng Boyden, phản ứng phân hủy mastocyte, chuyển dạng Lympho với các thuốc nghi ngờ dị ứng giúp cho chẩn đoán nguyên nhân. 1.2.5.2. Chẩn đoán phân biệt - HC Stevens – Johnson: Theo Bastuji, để chẩn đoán phân biệt SJS và TEN cần dựa vào các triệu chứng lâm sàng sau [21]. Đặc điểm lâm sàng SJS TEN Mảng trợt da Dát đỏ sẫm Thương tổn cơ Dát đỏ sẫm Tổn thương hình bia bắn bản Tổn thương hình bia bắn không không điển hình điển hình Tính chất thương tổn Tổn thương niêm mạc Rải rác Rải rác (hiếm) Tập trung thành đám ở mặt Tập trung thành đám ở mặt, và thân (+) thân và nơi khác (+++) (+) (+) 10 Triệu chứng toàn thân % diện tích da tổn thương Thường hay có < 30 Luôn luôn có ≥ 30 - Ngoài ra, cần chẩn đoán phân biệt HC Lyell với một số bệnh da có bọng nước tự miễn như Pemphigus vulgaris, Pemphigus cận ung thư, Pemphigoid bọng nước và SSSS. 1.2.6. Điều trị HC Lyell 1.2.6.1. Giai đoạn cấp Trong giai đoạn này, cần đánh giá ngay mức độ nặng, tiên lượng bệnh, ngừng thuốc nghi ngờ gây bệnh, nhanh chóng lập kế hoạch chăm sóc phù hợp và điều trị bằng các thuốc đặc hiệu. - Đánh giá mức độ nặng và tiên lượng bệnh: Để đánh giá mức độ nặng giúp tiờn lượng bệnh, đó có nhiều tác giả sử dụng thang điểm SCORTEN gồm 7 tiêu chuẩn, mỗi tiêu chuẩn nếu có là 1 điểm [21]. + Tuổi: > 40 + Nhịp tim: > 120 lần/phỳt + Có khối u ác tính + Diện tích da bị tổn thương: > 10% + Chỉ số BUN: > 27 mg/dL + Nồng độ bicarbonat huyết thanh: < 20 mEq/L + Nồng độ glucose huyết thanh: > 252 mg/dL. Chỉ số SCORTEN càng cao thì nguy cơ tử vong càng lớn. Theo nghiên cứu của Bastuji, những bệnh nhân có chỉ số SCORTEN 3 điểm thì tỷ lệ tử vong là 35% và những bệnh nhân có SCORTEN ≥ 5 điểm, tỷ lệ tử vong là 11 90% [21]. Bệnh nhân có SCORTEN ≥ 3 cần được điều trị ở đơn vị điều trị tích cực [57]. - Ngừng ngay các thuốc nghi ngờ gây dị ứng. - Điều trị tại chỗ: + Da: bệnh nhân cởi trần nằm trên bột tale, tốt nhất là trong buồng vô khuẩn. Ở vùng da bị hoại tử, rỉ dịch cần được bôi dung dịch sát khuẩn, tốt nhất là dung dịch Millian. Không dùng băng dính để dính vết thương. Các thương tổn trên da cần được điều trị bảo tồn. + Niêm mạc: rửa thường xuyên bằng dung dịch nước muối sinh lý. Bôi niêm mạc miệng Glycerin borat. Bệnh nhân cần sớm được khám chuyên khoa Mắt để đánh giá tổn thương và điều trị. Theo một nghiên cứu, thị lực của những bệnh nhân mắc HC Lyell được điều trị chuyên khoa Mắt ngay trong tuần đầu tiên tốt hơn đáng kể so với những bệnh nhân khác [53]. Hiệu quả của việc sử dụng mỡ kháng sinh còn chưa rõ. Theo Yip và cộng sự, mỡ kháng sinh có thể dẫn đến một số biến chứng muộn như khô mắt [62]. - Bù nước và điện giải: đóng vai trò rất quan trọng, làm giảm tỷ lệ tử vong. Ở Mỹ, hầu hết bệnh nhân HC Lyell được điều trị ở các đơn vị điều trị tích cực hoặc các trung tâm bỏng. Nghiên cứu của Oplatek A trên 199 bệnh nhân bị HC Lyell và SJS nhập viện cho rằng tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân được chuyển sang điều trị ở các trung tâm bỏng trong vòng 7 ngày từ lúc bị bệnh cao hơn đáng kể so với những người nhập viện sau 7 ngày (51,4% và 29,8%) [43]. - Chống nhiễm khuẩn: Ở những nước tiên tiến, bệnh nhân được điều trị với điều kiện tốt hơn nên việc dùng kháng sinh phòng bội nhiễm ít được chú ý. Nhưng ở Việt Nam, vấn đề này rất quan trọng trong điều trị. Chú ý loại kháng sinh được dùng phải là nhúm ớt gõy dị ứng và ít độc cho thận. - Dinh dưỡng bệnh nhân: Bệnh nhân mắc HC Lyell bị mất dịch, huyết tương qua da, kèm theo tổn thương đa tạng, rối loạn nước - điện giải nên vấn đề 12 dinh dưỡng rất cần được chú ý. Chế độ ăn mềm, lỏng, đầy đủ dinh dưỡng và năng lượng và tốt nhất nên cho ăn qua sonde. - Các thuốc điều trị: + Corticosteroid: cho đến trước những năm 1990, trên thế giới, Corticosteroid vẫn được xem là điều trị chuẩn. Tuy nhiên không có nghiên cứu nào chứng minh hiệu quả thực sự của Corticosteroid [57]. Cho đến nay, tác dụng điều trị Corticosteroid đường toàn thân vẫn chưa được thống nhất. Năm 2007, Kardaun và cộng sự ghi nhận tác dụng của Corticosteroid liều bolus trong thời gian ngắn [34]. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác của Schneck và cộng sự ở châu Âu lại cho thấy Corticosteroid không có tác dụng điều trị HC Lyell [52]. + Globulin miễn dịch liều cao truyền tĩnh mạch (IVIG): IVIG đã được thử nghiệm trong điều trị HC Lyell và hiệu quả của nó được nói đến trong nhiều nghiên cứu khác nhau [57]. IVIG khi dùng với liều thích hợp có tác dụng dự phòng ở những bệnh nhân cú cỏc yếu tố nguy cơ tiềm ẩn (suy tim, suy thận, nguy cơ huyết khối tắc mạch) [44]. Liều IVIG trên 2g/kg có tác dụng tốt hơn liều từ 2g/kg trở xuống. Theo nghiên cứu của Thomas Harr, cứ tăng 1g/kg liều IVIG thì số bệnh nhân TEN sống sót tăng 4,2 người [57]. Một số thuốc khác cũng đã được sử dụng để điều trị bệnh nhân HC Lyell như Thalidomide, Ciclosporin, Cyclophosphamide, thuốc kháng TNF, lọc huyết tương. Tuy nhiên, kết quả khác nhau tùy từng nghiên cứu. + Thalidomide: đã được nghiên cứu trong điều trị HC Lyell cùng với chống TNFα, một loại thuốc có tác dụng điều hòa miễn dịch [59, 41]. + Ciclosporin A: Một số nghiên cứu cho thấy Ciclosporin A có tác dụng điều trị hiệu quả đối với bệnh nhân mắc HC Lyell [28, 46]. Theo nghiên cứu của Rai R, điều trị bằng Ciclosporin A sau khi dùng liều cao Dexamethasone đường tĩnh mạch có tác dụng ngăn chặn bệnh tiến triển trong vòng 72 giờ [45]. 13 + Thuốc kháng TNF: Hunger và cộng sự dùng Infliximab với liều 5mg/kg thấy bệnh ngừng tiến triển trong vòng 24 giờ và tái tạo biểu mô hoàn chỉnh trong vòng 5 ngày [31]. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây chưa đủ để kết luận về tác dụng của thuốc kháng TNF trong điều trị HC Lyell. + Lọc huyết tương: cũng đã được điều trị thử ở bệnh nhân HC Lyell, nhưng các tài liệu hiện nay chưa cho phép kết luận về tác dụng tiềm ẩn của phương pháp này vì điều trị phối hợp các phương pháp khác và số bệnh nhân được điều trị cũn ớt [32, 36, 60]. + Cyclophosphamide: đã được nghiên cứu trong một số trường hợp, đơn trị liệu hoặc kết hợp với Ciclosporin A hoặc sau dùng Corticosteroid liều cao đường tĩnh mạch. 1.2.6.2. Điều trị biến chứng Do cú cỏc tổn thương phối hợp ở da, mắt và niêm mạc (miệng, dạ dày ruột, hô hấp, sinh dục tiết niệu), việc theo dõi và điều trị các biến chứng cần được thực hiện đồng thời. - Các biến chứng toàn thân: + Viêm gan nhiễm độc + Viêm thận + Thiếu máu + Giảm protid máu + Nhiễm khuẩn huyết - Các biến chứng muộn khác như dớnh mắt, hẹp thực quản, hẹp âm đạo rất khó điều trị và có thể cần phải phẫu thuật [20]. 14 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Hồ sơ bệnh án của tất cả bệnh nhân được chẩn đoán xác định TEN, điều trị nội trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 1/2007 đến tháng 12/2010 với các tiêu chuẩn: - Tiền sử sử dụng thuốc - Biểu hiện lâm sàng: + Tổn thương da: bọng nước, dát đỏ, hoại tử thượng bì cấp tính. + Diện tích tổn thương trên 30% diện tích cơ thể. + Dấu hiệu Nikolski dương tính + Tổn thương niêm mạc: mắt, môi, họng, sinh dục - Xét nghiệm: Phản ứng Boyden, phân hủy Mastocyte, chuyển dạng tế bào Lympho. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế, cỡ mẫu, vật liệu nghiờn cứu 2.2.1.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu, mô tả cắt ngang. 2.2.1.2 Vật liệu nghiên cứu: Hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân bị HC Lyell điều trị tại viện từ tháng 1/2007 đến hết tháng 12/2010. 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu * Bước 1: Thu thập thông tin - Thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán HC Lyell tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. - Sử dụng phần mềm SPSS 15.0, nhập các thông tin về tiền sử, bệnh sử, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị từ bệnh án của bệnh nhân. 15 - Làm sạch và xử lý số liệu. * Bước 2: Khảo sát tình hình, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan - Tình hình, một số yếu tố liên quan HC Lyell + Số lượng bệnh nhân mắc HC Lyell tới khám và điều trị tại bệnh viện qua các năm. + Tỷ lệ của HC Lyell trong tổng số bệnh nhân bị dị ứng thuốc. + Tuổi, giới, nghề nghiệp + Tiền sử dị ứng + Nguyên nhân - Đặc điểm lâm sàng + Thời gian xuất hiện triệu chứng sau khi dùng thuốc + Tổn thương da, niêm mạc + Các triệu chứng khác - Đặc điểm cận lâm sàng: công thức mỏu, hóa sinh máu, điện giải đồ, tổng phân tích nước tiểu và các phản ứng Boyden, phân hủy Mastocyte. Chỉ số Bình thường Hồng cầu (T/l) 3,8 – 4,2 Hb (g/l) 120 – 150 Bạch cầu (G/l) 4,0 – 10,0 Tiểu cầu (G/l) 150 – 450 SGOT (U/l) ≤ 35 SGPT (U/l) ≤ 37 Ure (mmol/l) 3,6 – 7,0 Creatinin (àmol/l) 70 – 130 + Na (mmol/l) 135 – 145 + K (mmol/l) 3,5 – 5,0 Phản ứng phân hủy Mastocyte Tăng Giảm > 10 ≤ 110 <4 < 150 ≥36 ≥38 >7,0 >130 >145 < 135 > 5,5 < 3,5 ≥ 10% được xem là dương tính 16 2.3. Xử lý số liệu Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm STATA 10.0. - Các biến định tính được mô tả dưới dạng phần trăm. - Các biến định lượng được mô tả dưới dạng trung bình ± độ lệch. - So sánh sự khác biệt về các biến định tính của 2 hay nhiều nhóm bằng test χ2. 2.4. Thời gian tiến hành nghiên cứu Trong thời gian 2 tháng (từ tháng 3/2011 đến hết tháng 4/2011). 2.5. Địa điểm nghiên cứu: Quá trình nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Da liễu Trung ương. 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu Các thông tin cá nhân của bệnh nhân được giữ bí mật. 2.7. Hạn chế của đề tài Đánh giá triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng dựa vào bệnh án mà không trực tiếp trên bệnh nhân nên một số thông tin cần thiết có thể không đầy đủ. 17 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Tình hình HC Lyell và các yếu tố liên quan 3.1.1. Tình hình bệnh nhân HC Lyell Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo các năm Năm 2007 2008 2009 2010 Số BN Lyell Số BN dị ứng thuốc 344 939 1003 1101 Tỷ lệ BN Lyell/ BN N % 9 11 11 8 23,07 28,21 28,21 20,51 dị ứng thuốc (%) 2,61 1,17 1,1 0,73 Tổng 3387 39 100 1,15 Nhận xét: Trong 4 năm (2007-2010), có 39 bệnh nhân mắc HC Lyell chiếm 1,15% tổng số bệnh nhân dị ứng thuốc đến khám và điều trị. 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới Tuổi Nam N Nữ % N Tổng % N % 10-19 2 15,38 1 3,85 3 7,69 20-29 0 0 4 15,38 4 10,26 30- 39 1 7,70 5 19,23 6 15,38 40-49 2 15,38 6 23,08 8 20,51 50- 59 2 15,38 5 19,23 7 17,95 ≥ 60 6 46,16 5 19,23 11 28,21 Tổng 13 100 26 100 39 100 Nhận xét: Trong 39 bệnh nhân mắc HC Lyell, có 26 bệnh nhân (66,67%) nữ và 13 bệnh nhân (33,33%) nam. Tuổi trung bình là 46,8 ± 18,8, nhỏ nhất là 10 tháng tuổi, lớn nhất là 86 tuổi. Tuổi nhỏ nhất Tuổi lớn nhất Tuổi trung bình 10 tháng 86 46,8 ± 18,8 18 3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp Bảng 3.3. Phân bố nghề nghiệp của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Nghề nghiệp Làm ruộng Lao động tự do Học sinh-sinh viên Công nhân Nội trợ Cán bộ, viên chức Hưu trí Tổng Số bệnh nhân 20 3 3 2 1 1 9 39 % 51,29 7,69 7,69 5,13 2,56 2,56 23,08 100 Nhận xét: Có 51,28% bệnh nhân HC Lyell làm ruộng. Tỉ lệ % 60 51.28 50 40 30 23.08 20 10 7.69 2.56 2.56 5.13 7.69 0 Học sinh, sinh viên Cán bộ, Nội trợ viên chức Công nhân Lao động tự do Làm ruộng Hưu trí Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 3.1.4. Tiền sử dị ứng Bảng 3.4. Tiền sử dị ứng của bệnh nhân HC Lyell Tiền sử dị ứng thuốc Không Có Tổng Số bệnh nhân % 36 3 39 92.31 7.69 100 19 Nhận xét: 7,69% bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc trước đó và 92,31% bệnh nhân bị dị ứng lần đầu tiên. 7.69% 92.31% Không có TS dị ứng Có TS dị ứng Biểu đồ 3.2. Tiền sử dị ứng của bệnh nhân mắc HC Lyell 3.1.5. Chẩn đoán lúc vào Bảng 3.5. Chẩn đoán lúc vào viện Chẩn đoán lúc vào Số bệnh nhân Tỷ lệ % HC Lyell 26 66,67 SJS 6 15,38 Hồng ban đa dạng 6 15,38 SSSS 1 2,57 Tổng 39 100 Nhận xét: Trong 39 bệnh nhân, có 26 trường hợp (66,67%) ngay từ lúc vào viện được chẩn đoán HC Lyell. 6 trường hợp được chẩn đoán HC StevensJohnson, 6 trường hợp chẩn đoán hồng ban đa dạng và 1 trường hợp được chẩn đoán SSSS. 3.2. Tiền sử dùng thuốc trước khi bị bệnh Bảng 3.6. Các thuốc được sử dụng trước khi bị bệnh XN miễn dịch Thuốc N % Boyden Mastocyte 20 Allopurinol NSAIDs Salbutamol Tegretol Thuốc nam 1 2 1 3 19 2,56 5,14 2,56 7,69 48,73 Azithromycin + Lincosin 1 2,56 Cefotaxime + Rovamycin NSAID + Amlor NSAID + Cefalexin NSAIDs + Thuốc nam NSAIDs + Vitamin B12 NSAID + Amoxicillin + 1 1 1 2 1 2,56 2,56 2,56 5,14 2,56 1(+) Paracetamol (+) Vit B12 1 2,56 (+) Paracetamol 1 2,56 Không làm Không làm 1 2 39 2,56 5,14 100 (-) Không làm Không làm Biseptol NSAIDs + Allopurinol + Colchicin Chống phong (MB) Cảm cúm tổng hợp Tổng Không làm 2 (-) Không làm 3 (+) Không làm (+)Azithromycin, Lincosin (-) Không làm Không làm Không làm Không làm (+) Lincosin Không làm (+) Cefalexin (+)Amoxicillin, Biseptol Nhận xét: Có 19/39 (48,73%) bệnh nhõn có tiền sử dùng thuốc nam, 3/39 (7,69%) bệnh nhân dựng các thuốc NSAIDs, 3/39(7,69%) trường hợp dùng Tegretol, 1 trường hợp dùng Allopurinol và 1 trường hợp dùng Salbutamol. Có 12 bệnh nhân dùng 2 loại thuốc trở lên, trong đó có 2 trường hợp (5,14%) dùng thuốc nam phối hợp với NSAIDs. 3.3. Đặc điểm lâm sàng HC Lyell 3.3.1. Thời gian xuất hiện triệu chứng Bảng 3.7. Thời gian xuất hiện triệu chứng từ khi bắt đầu sử dụng thuốc Thời gian Số bệnh nhân % < 1 ngày 3 7,69 1 - 7 ngày 20 51,28