Tài liệu Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng cơn hen phế quản cấp nhập viện nhi trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản là một bệnh viêm mạn tính đường hô hấp, bệnh gặp ở tất cả mọi lứa tuổi. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ hen phế quản ở người lớn là 5%, ở trẻ em là 10%, và có xu hướng tăng nhiều, cứ khoảng 10 năm tỷ lệ hen phế quản lại tăng từ 25- 50%, dự kiến tới năm 2025, toàn thế giới có khoảng 400 triệu người mắc hen [1]. Ở các nước khác nhau, chủng tộc khác nhau, lứa tuổi khác nhau, độ lưu hành hen cũng khác nhau nhưng nhìn chung hen là bệnh lý hô hấp gặp ở mọi lứa tuổi nhưng thường bắt đầu từ tuổi trẻ. Tỉ lệ mắc hen dao động từ 3 - 7%, trung bình 5% ở người trưởng thành và 10% ở trẻ dưới 15 tuổi [2]. Sự gia tăng hen phế quản ở trẻ em có thể lý giải bởi nhiều nguyên nhân khác nhau, như tình trạng ô nhiễm môi trường tăng, nhịp sống căng thẳng, biến đổi khí hậu, sử dụng thuốc và hóa chất không hợp lý, sự thiếu quan tâm và hiểu biết của gia đình và xã hội đối với bệnh hen. Các dấu hiệu lâm sàng của hen phế quản ở trẻ em có nhiều điểm khác biệt so với người lớn, triệu chứng lâm sàng thường không điển hình, xét nghiệm thăm dò chức năng hô hấp kể cả đo lưu lượng đỉnh cũng khó thực hiện ở trẻ em, do đó việc chẩn đoán thường khó khăn, dễ nhầm với viêm tiểu phế quản, viêm phế quản phổi. Hen phế quản ở trẻ em thường chẩn đoán muộn, việc điều trị và dự phòng chưa kịp thời, chưa thống nhất, do vậy nhiều trường hợp trẻ nhập viện trong tình trạng cơn hen phế quản nặng, hen ác tính. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về hen phế quản trên các lĩnh vực khác nhau nhưng chủ yếu tập trung ở lĩnh vực cơ chế bệnh sinh, điều trị và dự phòng. Ở Việt Nam, gần đây cũng có nhiều nghiên cứu về hen phế quản. Các nghiên cứu tập chung vào đánh giá hiệu quả điều trị và dự phòng hen phế quản. Việc xác định các yếu tố nguy cơ gây khởi phát cơn hen cấp, đặc biệt 2 ởtrẻ em còn gặp nhiều khó khăn. Các nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng cơn hen cấp ở trẻ em nhằm tìm ra thời điểm hay khởi phát cơn hen cấp cũng như xác định một số yếu tố nguy cơ gây khởi phát cơn hen cấp ở trẻ em là hết sức cần thiết nhằm có các biện pháp giáo dục sức khỏe và dự phòng nhằm giảm bớt nguy cơbùng phát cơn hen nặng. Hiện nay, mặc dù chương trình kiểm soát và dự phòng hen đã được phổ cập đến nhiều tuyến y tế cơ sở nhưng hàng năm vẫn có một số lượng lớn trẻ nhập viện vì cơn hen cấp. Điều này ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của trẻ, cha mẹ phải nghỉ việc để trông trẻ, thu nhập gia đình giảm sút. Trước thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học lâm sàng cơn hen phế quản cấp nhập viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu sau: 1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của cơn hen phế quản cấp ở trẻ em điều trị nội trú tại bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 1/6/2014 – 31/5/2015. 2. Nhận xét một số yếu tố nguy cơ gây khởi phát cơn hen cấp. 3 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐỊNH NGHĨA HEN PHẾ QUẢN 1.1.1. Định nghĩa hen phế quản Hen phế quản đã được mô tả trong y văn từ thời kỳ cổ đại. Năm 1932 hội nghị quốc tế lần thứ nhất về HPQ đã đánh dấu bước khởi đầu cho việc nghiên cứu về HPQ. Từ đó đến nay trên thế giới có nhiều khái niệm về HPQ do sự phức tạp về nguyên nhân, yếu tố di truyền, môi trường, xã hội, diễn biến và biểu hiện lâm sàng của bệnh. Năm 1992, chương trình khởi động toàn cầu phòng chống hen có tên GINA (Global initiative for asthma) ra đời, từ đó đến nay việc phòng chống hen có nhiều tiến bộ và đạt nhiều hiệu quả. GINA được nhóm họp hàng năm nhằm cập nhật những khái niệm và các biện pháp điều trị dự phòng hen mới. Năm 2015, GINA thống nhất định nghĩa: "Hen phế quản là một bệnh lý đa dạng, thường có đặc điểm là viêm đường thở mạn tính. Hen phế quản được định nghĩa bởi sự hiện diện của bệnh sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian về cường độ, cùng với sự giới hạn luồng khí thở ra dao động" [3]. Định nghĩa đợt bùng phát hen phế quản: đợt bùng phát hen phế quản là các đợt tiến triển nặng lên của khó thở, ho, khò khè, nặng ngực hay kết hợp của các triệu chứng này, đợt bùng phát của hen phế quản đặc trưng bởi sự giảmcủa chức năng hô hấp, triệu chứng thường xuất hiện về đêm làm bệnh nhân phải thức giấc và tăng nhu cầu dùng thuốc cắt cơn đồng vận bêta tác dụng nhanh [4]. 4 1.1.2. Lịch sử nghiên cứu hen phế quản Hen là một bệnh đã được biết từ lâu, cách đây khoảng 5000 năm. Các nhà y học cổ đại Trung Quốc, Hy Lạp, Ai Cập đã nói đến bệnh hen từ năm 2700 trước công nguyên, người ta đã sử dụng Ma hoàng để chữa cơn khó thở. Sau này Hyppocrat đã đề xuất và giải thích từ "Asthma" để mô tả cơn khó thở kịch phát, có biểu hiện khò khè. Đến thế kỷ thứ II sau công nguyên, bệnh hen mới được Aretanus mô tả chi tiết hơn. Ông cho rằng hen là bệnh mạn tính có chu kỳdo ảnh hưởng của thay đổi thời tiết và làm việc quá sức [5]. Năm 1615 Van Helmont thông báo các trường hợp hen do ảnh hưởng của phấn hoa. Năm 1698 John Floyer giải thích nguyên nhân khó thở do co thắt phế quản. Năm 1777, J.Cullen chú ý đến cơn khó thở về đêm có liên quan đến thời tiết và di truyền. Năm 1819, Laennec xác định khó thở là do co thắt cơ reissessen. Năm 1860, Samter đã chứng minh bệnh hen phế quản là do tiếp xúc với lông mèo [5]. Từ thế kỷ XX, C. Richet đã phát hiện shock phản vệ trên động vật, đặt cơ sở cho nghiên cứu sâu hơn về hen phế quản và các bệnh dị ứng. Năm 1914, Vidal đưa ra thuyết hen phế quản liên quan dị ứng. Năm 1932, hội nghị hen phế quản lần thứ nhất nhóm họp và là tiền đề để nhiều tác giả nghiên cứu sâu hơn về hen phế quản. Nhiều tác giả khác đã nghiên cứu các thuốc điều trị hen phế quản, các thuốc kháng histamin [5]. Từ năm 1962 đến 1972 đã có nhiều công trình nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh HPQ. Miller Roitt nghiên cứu vai trò của tuyến ức, các tế bào T và B trong hen phế quản. Năm 1972, Ishisaka đã phát hiện vai trò của IgE trong hen phế quản [5]. Từ 1985 đến nay các nghiên cứu chứng minh rằng viêm đóng vai trò quan trọng trong hen phế quản, quá trình viêm dẫn đến tình trạng tăng tính 5 phản ứng phế quản, co thắt phế quản và từ đó có một bước cải tiến trong việc điều trị và phòng bệnh [5]. Năm 1992 chương trình khởi động toàn cầu phòng chống hen gọi tắt là GINA ra đời nhằm mục đích đề ra chiến lược quản lý khống chế và kiểm soát hen phế quản trên toàn cầu. 1.2. DỊCH TỄ HỌC HEN PHẾ QUẢN 1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do hen phế quản Tỷ lệ mắc HPQ có xu hướng ngày càng gia tăng nhiều trên toàn thế giới. Theo ước tính củaTổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1995, toàn thế giới có khoảng 150 triệu người bị HPQ trong đó người lớn khoảng 6 - 8%, trẻ em dưới 15 tuổi khoảng 8 - 10%. Theo GINA 2006, hiện nay con số này đã lên tới 300 triệu người và dự kiến tới năm 2025 con số này sẽ là 400 triệu người mắc hen, tỷ lệ hen phế quản ở trẻ em giao động từ 1 - 30% tùy theo từng vùng, từng nước [4]. Tỷ lệ mắc hen của các quốc gia trên thế giới khác nhau, các nước phát triển thường có tỷ lệ mắc hen cao hơn các nước đang phát triển. Theo ước tính của WHO, cứ 10 năm tỷ lệ mắc hen tăng 20 - 50%, đặc biệt 20 năm qua tốc độ ngày một tăng nhanh hơn. Tỷ lệ mắc hen ở mỗi vùng và mỗi lứa tuổi rất khác nhau, hay gặp ở những nước công nghiệp có nền kinh tế phát triển, có tốc độ đô thị hoá mạnh và ít gặp hơn ở các nước đang phát triển. Ở Mỹ có khoảng 12-15 triệu dân mắc hen phế quản (chiếm 4-5% dân số), chi phí cho chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen phế quản tốn trên 6 tỷ đô la mỗi năm, chiếm 1% ngân sách y tế Mỹ. Trong vòng 10 năm (1984 - 1994), tỷ lệ hen trẻ em ở khu vực Đông Nam Á - Tây Thái Bình Dương tăng gấp 2 - 10 lần. Ở Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2011), khi tiến hành khảo sát tại 7 tỉnh thành, đại diện cho 7 vùng miền sinh thái và địa lý trong cả nước là Nam Định, Tuyên Quang, Nghệ An, Khánh Hòa, Bình Dương, Gia Lai và Tiền Giang nhận thấy độ lưu hành HPQ ở Việt Nam là 6 3,9%, trong đó độ lưu hành hen ở trẻ em là 3,2% và ở người lớn là 4,3%. Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63 và ở người lớn là 1,24. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp nhất ở Bình Dương (1,5%) [6]. Cùng với sự gia tăng của tỷ lệ mắc HPQ, hàng năm trên thế giới có 250.000 người tử vong do HPQ, cứ 250 người tử vong có 1 người tử vong do hen phế quản. Tỷ lệ tử vong do hen phế quản cao hơn tỷ lệ tử vong do tim mạch và chỉ xếp sau tử vong do bệnh ung thư. Đáng chú ý là 85% các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được nếu được sự quan tâm kịp thời của người bệnh, gia đình và thầy thuốc; bệnh nhân cần được chẩn đoán sớm và điều trị cắt cơn kịp thời, điều trị dự phòng triệt để thì sẽ hạn chế tối đa những trường hợp tử vong đáng tiếc xảy ra [5],[7],[8]. Tại Việt Nam, chưa có số liệu thống kê tỷ lệ tử vong do hen phế quản ở trẻ em, tỷ lệ tử vong do hen không phụ thuộc vào độ lưu hành của hen, nhiều trường hợp tử vong do HPQ có thể phòng được [9]. 1.2.2. Hậu quả của hen phế quản * Đối với người bệnh: Sức khoẻ ngày càng giảm sút, mất ngủ gây suy nhược thần kinh, bi quan, lo lắng. Khả năng lao động giảm gây mất việc, thất học, chất lượng cuộc sống giảm sút, ảnh hưởng đến hạnh phúc cá nhân và gia đình. Nhiều trường hợp đã tử vong hoặc tàn phế do không được cứu chữa kịp thời. * Đối với gia đình: Coi người bệnh như một gánh nặng, ít quan tâm và động viên người bệnh kiên trì điều trị. Có hai quan điểm trái ngược nhau: Không quan tâm, xem nhẹ nguy cơ của bệnh, hoặc cho rằng bệnh không điều trị được. 7 * Đối với xã hội: Thiệt hại do hen phế quản gây ra bao gồm các chi phí trực tiếp cho khám bệnh, xét nghiệm, tiền thuốc và những chi phí gián tiếp do ngày nghỉ việc, nghỉ học tăng lên, giảm khả năng lao động, chất lượng cuộc sống giảm sút. Theo WHO (1998), ở nhiều nước bệnh hen gây phí tổn cao hơn cả hai căn bệnh hiểm nghèo của thế kỷ là HIV/AIDS và Lao cộng lại [10]. 1.3.CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA HEN PHẾ QUẢN Có nhiều yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến quá trình phát triển HPQ, bao gồm các yếu tố nguy cơ gây bệnh và các yếu tố nguy cơ gây đợt bùng phát, tuy nhiên cơ chế rất phức tạp và có sự tương tác lẫn nhau. Các nghiên cứu gần đây cho thấy các gen tương tác với nhau và kết hợp với các yếu tố môi trường gây ra hen phế quản. Đáp ứng miễn dịch và thời điểm bị nhiễm khuẩn hô hấp trong những năm đầu đời đóng vai trò quan trọng làm thay đổi nguy cơ mắc HPQ trên người có sẵn gen quy định dễ mắc hen phế quản [11]. 1.3.1. Các yếu tố nguy cơ gây bệnh hen phế quản 1.3.1.1. Yếu tố di truyền Tính chất di truyền chiếm 50 - 60% các trường hợp bị HPQ [12],[13]. Trong gia đình nếu có người bị HPQ hoặc bị các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng, viêm xoang, viêm da cơ địa, thì trẻ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn 3 – 4 lần so với trẻ bình thường [12]. Theo ước tính, nếu cả bố và mẹ bị HPQ thìnguy cơ mắc HPQ của con là 50 - 75%,nếu bố hoặc mẹ bị HPQ thì nguy cơ này là 30%, bố và mẹ không ai bị HPQ thì tỷ lệ này là 15% [7], [14]. Hơn 60% HPQ có yếu tố di truyền từ cha mẹ, các hệ HLA liên quan đến di truyền của HPQ là HLA DRB1, DRB3, DRB5 và DP1[15]. 8 Với sự phát triển của sinh học phân tử ngày nay người ta đã tìm thấy nhiều gen tương tác lẫn nhau có vai trò trong sinh bệnh học của HPQ và các nhiễm sắc thể 11, 12 và 13 thường chứa các gen nhạy cảm với hen phế quản. 1.3.1.2. Yếu tố cơ địa dị ứng Dị ứng là sự sản xuất số lượng bất thường IgE trong đáp ứng khi tiếp xúc với các dị nguyên môi trường. Xét nghiệm có tăng IgE toàn phần và IgE đặc hiệu trong huyết thanh. Yếu tố cơ địa dị ứng là yếu tố nguy cơ cao nhất trong hen phế quản. Những người có cơ địa dị ứng có khả năng mắc bệnh hen phế quản cao gấp 2- 5 lần so với người không có cơ địa dị ứng [16],[17]. Sự tồn tại dị ứng là yếu tố nguy cơ quan trọng hình thành bệnh HPQ ở mỗi cá thể. Người ta cho rằng 50 - 60% các trường hợp hen phế quản là do dị ứng. Các nghiên cứu gần đây cho thấy có mối liên quan giữa tỷ lệ dị ứng và hen phế quản, giữa IgE với hen phế quản. Như vậy cơ địa dị ứng là một nguyên nhân thuận lợihình thành hen phế quản [4], [11], [18]. 1.3.1.3. Tuổi Hen phế quản có thể bắt đầu xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào, thông thường hay gặp ở trẻ trên 1 tuổi và 80-90% số trẻ em HPQ xuất hiện triệu chứng hen trước 5 tuổi. HPQ có thể khỏi hoặc giảm nhẹ ở tuổi dậy thì, theo Hodek có 10,3% khỏi hẳn ở tuổi dậy thì, có từ 4,2% đến 10,8% HPQ xuất hiện ở tuổi dậy thì, khoảng 10% HPQ xuất hiện ở tuổi trên 60 [7]. 1.3.1.4. Giới Ở trẻ em dưới 5 tuổi, tỷ lệ HPQ ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái. Năm 2000, Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ từ 5-14 tuổi tại Tây Sydney -Úc thấy rằng yếu tố nguy cơ phát triển HPQ ở trẻ trai gấp 1,5 lần trẻ gái[19].Sau tuổi dậy thì, số nữ mắc HPQ bằng hoặc lớn hơn số nam. Hiện nay chưa có giải thích thỏa đáng nào về sự khác nhau về giới trong nhóm trẻ mắc HPQ. 9 1.3.1.5. Béo phì Có bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể (BMI) và nguy cơ tăng phát triển hen phế quản. Các chất hóahọc trung gian tăng tiết ở bệnh nhân béo phì làm tăng tính mẫn cảm của đường thở với các tác nhân kích thích. Mặt khác, béo phì có thể góp phần làm nặng các triệu chứng hô hấp và ảnh hưởng đến cuộc sống của trẻ bị hen phế quản [20], [21]. 1.3.1.6. Tình trạng kinh tế, xã hội Hen phế quản chịu ảnh hưởng của các đặc điểm kinh tế, xã hội. Theo một số nghiên cứu cho thấy hen phế quản ở trẻ em ở các nước phát triển có tỷ lệ cao hơn ở các nước đang phát triển, tỷ lệ bệnh hen phế quản ở vùng giàu cao hơn vùng nghèo đói, nhưng tỷ lệ hen phế quản nặng ở vùng nghèo cao hơn ở vùng giàu [7]. 1.3.1.7. Nhiễm vi rút đường hô hấp Trong những năm đầu của thập niên 1990, với kỹ thuật RT-PCR, khả năng phát hiện virus đường hô hấp đã tăng cả độ nhậy và độ đặc hiệu so với phương pháp nuôi cấy trước đó. Virus được tìm thấy khoảng 80% trong các giai đoạn khò khè của trẻ học đường và từ 50% đến 75% trong các giai đoạn khò khè cấp tính ở người lớn [22]. Có nhiều virus đường hô hấp được tìm thấy trong giai đoạn này như Rhinovirus, virus hợp bào hô hấp, virus cúm, á cúm, adenovirus, coronavirus, trong đó Rhinovirus chiếm tới 65% [22], [23],[24]. Những nghiên cứu dịch tễ học cho thấy mối liên quan giữa nhiễm vi rút đường hô hấp và nguy cơ phát triển hen phế quản. Ở trẻ em hệ thống hô hấp và miễn dịch phát triển nhanh trong những năm đầu đời. Khi trẻ bị nhiễm vi rút hô hấp trong những năm đầu đời sẽ ảnh hưởng đến sự phát triển của hệ thống miễn dịch, làm thayđổi đáp ứng miễn dịch và làm phát triển hen phế 10 quản và dị ứng ở trẻ em. Tuy nhiên cơ chế nhiễm vi rút đường hô hấp làm ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch khá phức tạp, nhiễm vi rút đường hô hấp làm thay đổi cấu trúc và chức năng của đường thở trong giai đoạn đầu đời, làm tăng nguy cơ phát triển hen phế quản ở trẻ em [25]. 1.3.2. Yếu tố nguy cơ gây đợt bùng phát hen phế quản 1.3.2.1. Nhiễm vi rút đường hô hấp Nhiễm vi rút đường hô hấp là yếu tố quan trọng gây đợt bùng phát hen phế quản. Vi rút đường hô hấp được xác địnhtrong 50 – 70% đợt bùng phát hen phế quản ở trẻ em [26]. Cơ chế vi rút gây đợt bùng phát hen phế quản chưa thật rõ ràng, tuy nhiên qua các nghiên cứu cho thấy RSV là tác nhân chính liên quan đến đợt bùng phát ở trẻ nhỏ. Vi rút cúm, Rhino virút liên quan đến đợt bùng phát hen phế quản ở trẻ lớn [27]. 1.3.2.2. Dị nguyên trong nhà - Bọ nhà: là thành phần quan trọng nhất của bụi nhà, bọ nhà thuộc ngành tiết túc, thuộc lớp nhện, môi trường ưa thích nhất của bọ là tấm thảm, ga, đệm trong phòng ngủ, những đồ dệt như chăn, chiếu, thảm dệt. Thức ăn của bọ là vẩy da người, biểu bì, nấm mốc. Người ta ước tính lượng bọ trong mỗi gam bụi nhà có thể đạt tới 100.000 con, tương ứng với trên 20 mcg/gam bụi. Nồng độ bọ nhà có thể gây hen phế quản, viêm mũi dị ứng là 2 – 10 mcg/gam bụi. - Các dị nguyên của súc vật nuôi trong nhà được tách ra trong phân, nước tiểu, vẩy da, lông của chúng thường gặp nhất là từ mèo, chó và các loài gặm nhấm. Ngoài ra nấm, mốc và các nấm men cũng đóng vai trò quan trọng như những dị nguyên trong nhà [4], [28],[29]. 11 1.3.2.3. Dị nguyên ngoài nhà Hạt phấn hoa và nấm là hai dị nguyên ngoài nhà chính gây hen phế quản. Hạt phấn là nguyên nhân của nhiều hội chứng dị ứng do phấn hoa: viêm mũi mùa, sốt mùa, viêm kết mạc mùa xuân. Phấn hoa gây bệnh có kích thước rất nhỏ, dưới 0,05mm, nhẹ, lượng phấn hoa lớn. Phấn hoa họ lúa cũng là dị nguyên gây bệnh hay gặp, đáng chú ý là các loại phấn của cỏ đuôi mèo, cỏ chân vịt, hoa đồng nội. Ngoài ra, còn gặp bệnh dị ứng do phấn hoa của một số loại khác như: cây bạch dương, hoa hồng, cúc, thược dược có kích thước nhỏ dưới 0,05mm gây ra. Hen phế quản do phấn hoa có đặc điểm là ít gây hen phế quản đơn thuần mà thường phối hợp với viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng. Bệnh thường xảy ra theo mùa trong năm, tương ứng với các mùa phấn hoa [12]. 1.3.2.4. Khói thuốc lá Hen liên quan chặt chẽ với khói thuốc lá bao gồm cả hút thuốc lá chủ động và thụ động. Trong khói thuốc lá có khoảng 4500 hợp chất và chất gây ô nhiễm, trong đó có CO, CO2, NO2, Nicotin, có thể gây hen phế quản. Trẻ em sống trong gia đình có người hút thuốc có khả năng mắc hen phế quản cao gấp 2 lần so với trẻ sống trong gia đình không có người hút thuốc. Những trẻ sống trong môi trường có khói thuốc lá thì bị hen phế quản sớm hơn, triệu chứng lâm sàng nặng hơn, giảm chức năng hô hấp nhiều hơn so với những trẻ sống trong môi trường không có khói thuốc lá [12], [30]. 1.3.2.5. Ô nhiễm môi trường Ô nhiễm môi trường nhất là ô nhiễm không khí là nguyên nhân gây ra viêm đường hô hấp và hen phế quản. Các chất làm ô nhiễm không khí có khả năng ảnh hưởng đến nguy cơ mắchen phế quản bao gồm các chất như: Ozone, Dioxide, Nitrogen, Oxide, SO2 ... các chất này khi hít phải làm kích thích phế 12 quản, tăng phản ứng phế quản do các phản ứng dị ứng. Ô nhiễm còn gặp trong nhà ở với các loại khói than, mùi bếp gas, dầu hỏa, khói hương, các hóa chất được sử dụng trong trang trí nội thất[8]. 1.3.2.6. Tình trạng gắng sức và tăng thông khí Gắng sức là một trong các yếu tố hay gặp gây đợt bùng phát hen phế quản. Hen phế quản do gắng sức được giải thích là do sự mất nước từ niêm mạc đường hô hấp, làm tăng áp lực thẩm thấu ở lớp lót của đường hô hấp dẫn đến giải phóng các chất trung gian hóa học từ dưỡng bàogây co thắt phế quản. Các nghiên cứu còn cho rằng hoạt động thể lực mạnh có thể tăng giải phóng Acetylcholin gây co thắt phế quản[12]. Chẩn đoán cơn hen cấp gây ra bởi hoạt động gắng sức thường không khó, tuy nhiên một số bệnh nhân có các triệu chứng không điển hình. Hầu hết các bệnh nhân lên cơn hen cấp bởi hoạt động gắng sức đáp ứng rất tốt với SABA [31], tuy nhiên một số bệnh nhân cần dùng thêm các thuốc hen khácnhư corticosteroids dự phòng hàng ngày [32]. 1.3.2.7. Thay đổi cảm xúc Người bệnh bị hen phế quản rất nhạy cảm với thay đổi cảm xúc và chấn thương tình cảm, các yếu tố tâm lý có thể tương tác với cơ địa hen phế quản để làm nặng hoặc nhẹ quá trình bệnh [12], [30]. Những thay đổi cảm xúc như cười to, stress, buồn phiền đều liên quan đến cơn hen cấp. Liangas nhận thấy rằng 42% bệnh nhân hen phế quản có thể lên cơn hen cấp khi cười to [33]. Cơ chế thay đổi xúc cảm gây cơn hen cấp chưa được xác định rõ. 1.3.2.8. Thay đổi thời tiết Thay đổi thời tiết có tác động trực tiếp khởi phát đợt cấp hen phế quản. Nóng quá, lạnh quá, ẩm ướt quá, khi chuyển mùa nhất là khi có gió mùa Đông bắc, nguy cơ xuất hiện đợt bùng phát là rất lớn ở người hen phế quản. Qua 13 nghiên cứu cho thấy 67,9% học sinh bị hen phế quản lên cơn khó thở khi thay đổi thời tiết, 6,2% liên quan đến tăng độ ẩm [12], [7]. Hình 1.1. Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp 1.3.2.9. Thuốc, thực phẩm và các chất phụ gia Một số thuốc hay gây đợt bùng phát cơn hen phế quản như: Aspirin, Penicillin, Sulfamid; ngoài ra các dị nguyên thức ăn đặc biệt là các thức ăn có nguồn gốc hải sản như: tôm, cua, cá, sữa là những thức ăn có nguy cơ gây đợt bùng phát hen phế quản[4],[11]. 1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HEN PHẾ QUẢN Hiện nay vẫn còn một số ý kiến khác nhau về cơ chế bệnh sinh của hen phế quản, tuy nhiên đa số tác giả thống nhất hen phế quản có sinh lý bệnh cơ 14 bản là viêm mạn tính đường thở, co thắt phế quản, gia tăng tính phản ứng phế quản và tái tạo lại đường thở. 1.4.1. Cơ chế viêm Viêmđường thở là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất trong bệnh sinh của HPQ.Viêm đường thở là biểu hiện chung cho tất cả các loại HPQ[34],[35]. - Các tế bào viêm: có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm của đường thở trong hen phế quản: + Tế bào mast (mastocyte): có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớm của hen phế quản. Các chất trung gian hóa học viêm của tế bàomast gồm: Histamine, Tryptase, Chymase, Leucotriene C4, Prostaglandin D2, Interleukin 4,5,6 [34], [35]. + Bạch cầu ái toan (eosinophils): đây là tế bào có vai trò chủ yếu trong quá trình viêm đường thở ở pha đáp ứng muộn và trong giai đoạn viêm mạn tính đường thở. Các chất trung gian hóa học gây viêm của bạch cầu ái toan chủ yếu là protein cơ bản [7],[35]. + Bạch cầu ưa kiềm (basophils): có vai trò giúp tế bào Mast trình diện chức năng và tham gia vào cả hai pha đáp ứng viêm của hen phế quản. Các chất trung gian hóa học gây viêm chủ yếu là: Histamine, Prostaglandin D2, Trypsin, Leucotriene C4 [36],[37]. + Bạch cầu đa nhân trung tính (neutrophils): có vai trò trong pha đáp ứng sớm và muộn của hen phế quản. Các chất trung gian hóa học của bạch cầu đa nhân trung tính là: Prostaglandin, Thromboxan, Leucotriene B4 và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu [35], [38]. + Tiểu cầu (platelets): tham gia vào điều hòa tính phản ứng phế quản và có vai trò trong đáp ứng viêm muộn. Khi hoạt hóa tiểu cầu tiết ra yếu tố tiểu cầu 4, Thromboxan, các peptid đặc hiệu, yếu tố hóa ứng động bạch cầu và yếu tố tăng trưởng [35],[37]. + Tế bào lympho: đây là các tế bào đóng vai trò chủ đạo trong quá trình viêm của đường thở. Trong hen phế quản, tế bào T (chủ yếu là tế bào TCD4 15 và TCD8) đóng vai trò chủ đạo trong phản ứng viêm đường thở. Tế bào TCD4 gồm hai loại: tế bào Th1 và Th2. Tế bào Th1 chủ yếu sản xuất Interleukin2, Interferon γ, β làm hoạt hóa đại thực bào, lympho T và ức chế tổng hợp IgE. Tế bào Th2 sản xuất Interleukin 4,5,10, yếu tố hoại tử u, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào làm tăng trưởng, kéo dài thời gian sống của tế bào ái toan, điều hòa tổng hợp IgE và duy trì viêm đường thở kéo dài. Tế bào TCD8 tăng ở đường thở trong pha đáp ứng sớm của hen phế quản và có vai trò ức chế các dị nguyên đặc hiệu, ức chế tổng hợp IgE trong đợt bùng phát hen phế quản. Tế bào B tăng trong máu và có vai trò chủ yếu là sản xuất kháng thể đặc hiệu kháng kháng nguyên và kiểm soát một phần hoạt động của tế bào Th2. Mức tăng của tế bào B trong máu tương quan với hàm lượng IgE toàn phần[35],[36]. + Đại thực bào (macrophage): tham gia điều hòa miễn dịch, ức chế đáp ứng của tế bàoT với dị nguyên. Khi hoạt hóa đại thực bào sản xuất Thromboxan A2, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào[35], [36]. + Tế bào mono (monocyte): hoạt hóa trong suốt quá trình viêm của đường thở. Tế bào mono sản xuất yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, Leucotriene B4, làm tăng tập trung tế bào ái toan và trung tính vào đường thở [9],[35]. + Tế bào đuôi gai (dendritic cell): có vai trò xử lý dị nguyên thành mảnh peptide nhỏ và trình diện chọn lọc trên bề mặt của tế bào và tương tác với tế bào T gây tăng sinh tế bào Th1 [35],[36]. + Tế bào biểu mô đường thở: tế bào biểu mô đường thở là đích tấn công của quá trình viêm trong hen phế quản. Tổn thương tế bào biểu mô đường thở là yếu tố quan trọng làm khuyếch đại quá trình viêm của đường thở [7], [35]. - Các chấttrung gian hóa học gây viêm: có rất nhiều chất trung gian hóa học gây viêm và có sự tương tác phức tạp giữa chúng tại đường thở [13], [35]. 16 + Histamin: giải phóng từ các tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm, tác dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết nhầy và cảm ứng sản xuất các trung gian hóa học viêm khác. + Các trung gian hóa học có gốc lipid: có nguồn gốc từ các tế bào trung tính, mono, lympho, bạch cầu ái toan, tế bào Mast, tiểu cầu và các tế bào cấu trúc đường thở. Các trung gian hóa học lipid gồm có: leucotriene, Prostaglandin, Thromboxan, tác dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tính phản ứng phế quản và chiêu mộ các tế bào viêm vào đường thở [35], [36]. + Các cytokine: được giải phóng từ các tế bào viêm và có tác động tương tác lẫn nhau. Cytokine hoạt động như các chất trung gian hóa học gây viêm, đặc biệt là điều hòa quá trình viêm mạn tính đường thở trong hen phế quản. Các cytokine tham gia điều hòa viêm trong hen phế quản thường được sản xuất từ tế bào Th2 như Interleukine 4,5,9,10, 13 [7], [34]. - Các phân tử kết dính (adhesion molecules): các phân tử kết dính là những phân tử protein trên bề mặt các màng tế bào, có chức năng gắn kết các tế bào với nhau ở trong các mô, tổ chức và tạo điều kiện cho các tế bào di tản đến vị trí viêm dị ứng, chủ yếu là phân tử kết dính liên bào 1 và 2 [34], [37]. - Cơ chế chiêu mộ các tế bào viêm trong hen phế quản: quá trình chiêu mộ các tế bào viêm từ máu vào đường thở rất phức tạp, chịu ảnh hưởng và điều hòa bởi nhiều yếu tố: các cytokine, các yếu tố hóa ứng động, yếu tố tăng trưởng và các phân tử kết dính. Sự chiêu mộ các tế bào xảy ra theo các bước sau [35],[37]: + Gắn và dính các tế bào với nội mô. + Di chuyển các tế bào qua nội mô. + Di chuyển các tế bào qua tổ chức kẽ. + Tác động của các tế bào lên tế bào cấu trúc đường thở thông qua các chất trung gian hóa học gây viêm. Tùy theo từng giai đoạn của đáp ứng viêm đường thở mà các tế bào khác nhau được chiêu mộ từ máu vào đường thở. 17 - Các giai đoạn của viêm đường thở trong hen phế quản: + Viêm cấp tính: gồm 2 pha đáp ứng trong hen phế quản. Pha đáp ứng sớm: xảy ra sau 5- 15 phút sau kích thích của dị nguyên. Tham gia vào pha này chủ yếu là tế bào mast, tế bào trình diện kháng nguyên và đại thực bào, các chất trung gian hóa học gây viêm chủ yếu là Histamin, IgE, Leucotriene B4, C4, D4, F4, Prostaglandin D2, Interleukin 1, 2, 3, 4, 5, 6 và kinin. Pha đáp ứng muộn: xảy ra sau 6- 12 giờ sau kích thích của dị nguyên, kéo dài 60 phút đến 12 giờ với sự tham gia của các tế bào ái toan, trung tính, đại thực bào, trong đó hoạt hóa tế bào ái toan là quan trọng nhất, các trung gian hóa học chủ yếu là protein cơ bản, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu. Hậu quả của viêm cấp: gây phù nề niêm mạc, co thắt cơ trơn phế quản, tăng giải phóng các trung gian hóa học viêm thứ phát và tăng tính phản ứng phế quản. + Viêm mạn tính: Quá trình viêm mạn tính liên quan tới tất cả các tế bào viêm trong đường thở, nhưng chủ yếu là vai trò của các tế bào Th2, bạch cầu ái toan và các tế bào cấu trúc đường thở. Các chất trung gian hóa học viêm chủ yếu là protein cơ bản, interleukin 4, 5,13, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, leucotriene C4, các yếu tố tăng trưởng, các phân tử kết dính và các gốc tự do. Hậu quả của viêm mạn tính: gây rối loạn quá trình chết theo chương trình của các tế bào, tái tạo cấu trúc đường thở và tăng tính phản ứng phế quản bền vững. Tronghen phế quản, chủ yếu là rối loạn quá trình apoptosis của tế bào ái toan, làm cho quá trình viêm phế quản thêm dai dẳng mạn tính [37]. 18 Hình 1.2. Cơ chế viêm trong hen phế quản 1.4.2. Co thắt phế quản - Hậu quả của hiện tượng viêmđã gây nên tình trạng co thắt phế quản. Ở trẻ bị hen phế quản, thụ thể β2 bị suy giảm làm cho men Adenylcyclase kém hoạt hoá, gây nên thiếu hụt AMPC ở cơ trơn phế quản. Tình trạng này làm cho ion calci xâm nhập vào tế bào, đồng thời dưỡng bào bị thoái hoá hạt giải phóng các chất hoá học trung gian gây co thắt phế quản [2]. - Sự rối loạn hệ thần kinh giao cảm làm tăng tiết cholin kích thích hệ cholinergic làm giải phóng các chất trung gian hoá học và tăng AMP C nội bào gây phản xạ co thắt phế quản. - Trong các tế bào và các chất hoá học trung gian gây viêm cần lưu ý vai trò của leucotrien, đó là những sản phẩm chuyển hoá của acide arachinodic theo đường 5 - lipooxygenase hình thành 2 type leucotrines: sulfide – peptid và LTB4. Thực chất các sulfide – peptid là chất SRS–A có tác dụng co thắt phế quản rất mạnh [2]. 19 - Prostaglandin, đặc biệt là PGD2 do tế bào mast tiết ra thúc đẩy sự giải phóng histamine từ basophile gây co thắt và gia tăng tính phản ứng phế quản. 1.4.3. Tăng tính phản ứng phế quản Tăng tính phản ứng phế quản với nhiều kích thích khác nhau là một đặc trưng của hen phế quản. Tăng tính phản ứng phế quản liên quan với triệu chứng lâm sàng, chức năng hô hấp nhưng không đặc hiệu trong hen phế quản. Có nhiều yếu tố tham gia vào cơ chế tăng tính phản ứng phế quản như di truyền, môi trường, viêm đường thở, vai trò của các tế bào cấu trúc đường thở. Trong đó viêm đường thở đóng vai trò chủ yếu trong cơ chế của tăng tính phản ứng phế quản [8],[36]: - Tổn thương biểu mô làm mất chức năng bảo vệ của đường thở gây tăng nhận cảm dị nguyên, tăng phản xạ co thắt cơ trơn. - Phì đại cơ trơn làm thay đổi cấu trúc hình học của đường thở gây tăng sức cản đường thở và tăng co thắt cơ trơn. - Giảm yếu tố giãn cơ trơn của biểu mô phế quản do bị phân hủy bởi các trung gian hóa học gây viêm. - Tăng giải phóng các chất trung gian hóa học gây viêm từ tế bào biểu mô phế quản như prostaglandin, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào làm khuyếch đại phản ứng viêm. - Viêm làm bộc lộ tận cùng thần kinh nhận cảm, gây rối loạn thần kinh tự động làm tăng trương lực cơ trơn phế quản. 1.4.4. Tái tạo lại đường thở - Quá trình tái tạo đường thở trong hen phế quản: ở giai đoạn viêm cấp tính thì tổn thương được sửa chữa và hồi phục hoàn toàn, nhưng ở giai đoạn viêm mạn tính có sự tái tạo lại đường thở làm thay đổi lại cấu trúc đường thở gây phì đại, tăng sản cơ trơn, bong tróc biểu mô phế quản, tăng tạo mạch, phù màng nhày, phì đại tuyến nhày, thâm nhiễm các tế bào viêm và xơ hóa dưới 20 biểu mô làm hẹp lòng phế quản. Hậu quả của tái tạo đường thở là gây tắc nghẽn đường thở không hồi phục và tăng tính phản ứng phế quản bền vững làm cho hen phế quản trở nên dai dẳng và mạn tính. 1.5. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG ĐỢT BÙNG PHÁT HEN PHẾ QUẢN 1.5.1. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng của hen phế quản trong đợt bùng phát rất đa dạng và thay đổi theo từng bệnh nhân. 1.5.1.1. Triệu chứng cơ năng - Ho: lúc đầu có thể ho khan sau xuất tiết nhiều đờm, ho dai dẳng không có giờ nhất định, thường ho nhiều về đêm và sáng nhất là khi thay đổi thời tiết [13], [39]. - Khò khè: Trong HPQ khò khè thường khởi phát muộn, khò khè tái đi tái lại nhiều lần, nặng lên về đêm và kéo dài sau 3 tuổi [11],[13]. - Khó thở: Đây là triệu chứng cơ bản và gặp chủ yếu trong đợt bùng phát của hen phế quản. Chủ yếu khó thở thì thở ra, thì thở ra kéo dài. Trường hợp nhẹ khó thở xuất hiện khi gắng sức, khi trẻ ho, khi cười. Trường hợp điển hình khó thở xuất hiện thường xuyên kiểu khó thở ra, có tiếng khò khè, cò cử, thường nặng về đêm và gần sáng. Trường hợp nặng trẻ kích thích vật vã, ho liên tục, khó thở ậm ạch, rút lõm lồng ngực, co kéo cơ hô hấp và có thể tím tái. Trước khi xuất hiện khó thở, trẻ thường có một số triệu chứng báo trước như hắt hơi, ngứa mũi, chảy nước mũi hoặc nặng ngực [39],[40]. - Nặng ngực: Bệnh nhân có cảm giác tức nghẹt lồng ngực hoặc thắt chặt ngực, triệu chứng này chủ yếu ở trẻ lớn, ở trẻ nhỏ hiếm khi khai thác được triệu chứng này [13], [39].