BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRUỜNG ĐẠI HỌC Dược KHOA HÀ NỘI
DS. NGUYỀN TUẤN ANH
Ket-noi.com tai mien phi tai lieu
NGHIÊN c ú u CHẾ THỬ PELLET NIFEDIPINE
TÁC DỤNG KÉO DÀI
Chuyên ngành: Công nshiệp dược phẩm và bào chế thuốc
Ma sô: 30201
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP THẠC s ĩ DƯỢC HỌC
Người hướng dẫn:
TS. VÕ XUÂN MINH
ThS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
HÀ NỘI - 1999
Ket-noi.com tai mien phi tai lieu
LỜI CẢM ƠN
Trong những dòng đầu tiên này, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
TS. VÕ XUÂN MINH và NCS. ThS. PHẠM THỊ MINH HUỆ đã hết lòng chỉ bảo, giúp
đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài vừa qua.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn bộ các thầy cô giáo bộ mỏn Bào
chế, bộ môn Công nghiệp Dược, bộ môn Phân tích Dược đã tạo mọi điều kiện
giúp đỡ tôi hoàn thành tốt công trình tốt nhgiệp này.
Hà Nội, ngày 23 tháng 02 năm 2000
Học
v i ê n : NGUYỄN TUẤN ANH
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ĐÃ DÙNG
CTPT
Công thức phân tử
DC
Dược chất
DEP
Diethyl phtalate
ĐT
Độ tan
ĐKT
Đồng kết tủa
EC
Ethyl cellulose
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
HPTR
Hệ phân tán rắn
KTTP
Kích thước tiểu phân
NLfe
Nifedipine
PEG
Polyethylene glycol
PVP
Polyvinyl pyrolidone
SKD
Sinh khả dụng
TDKD
Tác dụng kéo dài
TĐT
Tốc độ hoà tan
TLPT
Trọng lượng phân tử
MỤC LỤC
PHẦN 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trang
1
PHẦN 2. TỔNG QUAN
3
2.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài
3
2.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài
3
2.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
4
2.1.3. Thiết k ế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng đưòng uống
2.1.3.1. Các yếu tố lý, hoá của dược chất liên quan đến
5
5
tác dụng kéo đài
2.3.1.2. Các yếu tô' sinh học liên quan đến tác dụng kéo dài
6
2.3.1.3. Cấu tạo của các hệ tác dụng kéo dài đùng đường uống
8
2.2. Sử dụng hệ phán tán rán đẻ ỉàm tảng độ tan và tốc độ tan của
16
các dược chất ít tan
2.2.1. Các biện pháp làm tàng độ tan và tốc độ tan của dược chất
16
2.2.2. Sơ luợc về hệ phân tán rắn
16
2.3. Giới thiệu chung về pellet
18
2.3.1, Khái niệm pellet
18
2.3.2. Phương pháp chế tạo pellet
19
2.4. Nifedipine
22
2.5. Các nghiên cứu về hệ phân tán rán vói nifedipine
26
PHẦN 3. NỘI DUNG - NGUYÊN VẬT L Ệ U VÀ PHƯƠNG
28
PHÁP NGHIÊN c ú u
3.1ắ Nội dung nghiên cứu .
28
3.3, Phương pháp nghiên cứu
29
PHẦN 4. KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u VÀ BÀN LUẬN
34
4.1. Xây dựng đường chuẩn định lượng nifedipine
34
4.2. Nghiên cứu biện pháp ỉàm tăng độ tan và tốc độ tan của
35
nifedipine bàng hệ phân tán rắn với HPMC
4.2.1. Chế tạo hỗn hợp vật lý Nife - HPMC
36
4.2.2. Chế tạo hệ phân tán rắn Nife - HPMC
36
4.2.3. Đánh giá độ tan và tốc độ tan
36
4.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân cùa hê phân
39
tán rắn tới tốc độ tan của nifedipine
4.2.5. Khảo sát ảnh hưỏng của môi trường hoà tan tới sự giải
41
phóng nifedipine
4.3. Khảo sát độ ổn định của hệ phân tán rắn Nife - HPMC
45
4.4. Nghiên cứu chế tạo pellet hệ pháo tán rán Nife - HPMC
52
4.4.1. Chế tạo pellet hệ phân tán rắn Nife — HPMC
52
4.4.2, Đánh giá một số chì tiêu của pellet
54
4.5. C hế thử pellet nifedipine tác dụng kéo dài
58
4.5.1. Bao màng kéo dài giải phóng với các tỷ lệ EC khác nhau
59
4.5.2. Đinh lượng nifedipine trong pellet tác dụng kéo dài
60
4.5.3. Đánh giá khả năng kéo đài giải phóng của màng bao
61
PHẦN 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
65
PHẦN 6. TÀI L Ệ U THAM KHẢO
66
PHẦN 1: ĐẶT VẤN ĐỂ
Để đáp ứng nhu cầu điều trị bệnh, các nhà khoa học đang phải chạy dua
với thời gian để tìm ra các loại thuốc mới. Song chi phí cho việc nghiên cứu và
tìm ra thuốc mới hết sức tốn kém. Vì vậy xu hướng của các nhà sản xuất hiện
nay là tập trung đầu tư khai thác lĩnh vực bào chế trẽn cơ sở cải tiến và nâng
cao chất lượng, hiệu quả điều trị của các chế phẩm bào chế đi từ các dược
chất truyền thông.
Các dạng thuốc qui ưóc ( thuốc tiêm, thuốc viên, nang thuốc, thuốc
dạn,.,. ) là nhũng chế phẩm, khi vào cơ thể, giải phóng nhanh dược chất và
được hấp thu vào tuần hoàn ngay, do đó thời- gian tác dụng điều trị của một
liều đơn độc thường ngắn hơn so với thời gian dài của đa số chứng bệnh.
Muốn kéo dài thời gian điều trị thì phải dùng lặp đi lặp lại trong ngày nhiều
lần. Để khắc phục những nhược diểm cố hữu của các dạng thuốc qui ước,
người ta nghiên cứu chế tạo ra những dạng thuốc mới có khả năng duy trì
nổng độ dược chất hữu hiệu trong máu một thời gian dài và dạt sinh khả dụng
cao hơn so với dạng thuốc qui ước, đó là thuốc tác dụng kéo dài.
Cùng với quá trình công nghiệp hoá, hiện đại hoá đất nước, nền kinh tế
đã có những bước phát triển nhất định, song cũng kéo theo những mô hình
bệnh tật mớiế Vào những nãm 30, các bệnh phổ biến là lao, thương hàn,... thì
đến nay, chúng ta thường phài đối đầu với các căn bệnh như ung thư, tim
mạch. VI vậy, việc nghiên cứu và bào chế ra các thuốc tim mạch đang ỉà một
trong những vấn đề bức xúc cần được ngành Dược quan tảm.
Nifedipine lằ một dược chất rất ít tan trong nước, thời gian bán hủy
ngắn ( t lí2 = 2 - 5 giờ ), sinh khả dụng rất thấp khi dùng qua đường uống nên
nếu bào chế dạng qui ước thì hiệu quả điều trị không cao do bệnh nhârt phải
uống thuốc nhiều lần trong ngày, và nổng độ thuốc trong máu thất thường dễ
gây ra tác dụng khống mong muốn. Vì vậy nifedipine thường được bào chế
I
dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài . Để bào chế nifedipine tác dụng kéo dài,
việc tìm ra biện pháp làm tâng độ tan và tốc độ hoà tan của nifedipine đóng
vai trò hết sức quan trọng.
Trong phạm vi luận văn này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu chế tạo
pellet nifedipine tác dụng kéo dài bằng nổi bao trên cơ sở sử dụng hệ phân tán
rắn Nife - HPMC dể cải thiện khả nãng hoà tan của nifedipine với các mục
tiêu sau:
- Làm tăng độ tan và tốc độ hoà tan của nifedipine bằng hệ phân tán rắn
Nife - HPMC.
- Phối họp hệ phân tán rắn vào pellet
- Chế pellet tác dụng kéo dài bằng phương pháp bao pellet hệ phân tán
rắn Nife-HPMC với tá dược tác dụng kéo dài.
2
PHẦN 2: TỔNG QUAN
2.1 S ơ LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI ( T D K D ).
Thuốc TDKD được coi là thế hệ dạng thuốc thứ 2, kế tục các dạng
thuốc qui ưóc, ra đời từ những năm 1950 [9,1]. Từ đó, do thấy rõ được những
ưu điểm của dạng thuốc TDKD, người ta đã tập trung nghiên cứu và phát triển
dạng thuốc này một cách mạnh mẽ.
2,1.1. Khái niệm về thuốc TDKD.
Thuốc TDKD là các chếphâm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian đ ể duy trì nổng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị
trong khoảng thời gian dài nhầm náng cao hiệu quả điều trị và giảm s ố lần
dùng thuốc cho người bệnh [9,1].
Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được môt nửa số lần dùng thuốc cho
người bệnh so với các dạng thuốc qui ước [9,2],
Hình I. Đồ thị nồng độ thuốc trong máu theo thời gian khi dùng
A: Thuốc qui ước
B: Thuốc TDKD
MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng
3
Hiện nay trong nhiều tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ
thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ
ràng, Có thể chia ra;
- Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained - release, prolonged - release,
extended - release).
Là các dạng thuốc, có khả năng giải phóng từ từ, liên tục dược chất
trong khoảng thòi gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong khoảng
thời gian điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled - release).
Là thuốc TDKD ờ mức cao hơn, bao hàm ý nghía duy trì nồng độ dược
chất hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác
dụng của thuốc trong phạm vi nhất định trong cơ thể.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (Programmed - release).
Như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất
dược kiểm soát chặt chẽ hơn theo chương trình thời gian đã định sẵn.
2.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc TĐKD [9,3-4], [6,3].
ưu điểm:
- Duy trì nổng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm sự
giao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng dỉnh - đáy) do đó giảm
tác dụng khồng mong muốn của thuốc,
- Giảm số lần đùng thuốc cho người bệnh, ừánh phiền phức, bỏ thuốc,
quên thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ chế độ điều trị của bệnh nhân.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt
để hon, có thề điểu chỉnh cho thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu. Trong
nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi điều trị, phát huy
tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó:
+ Giảm bớt, hoãc loại trừ phản ứng bất lợi.
4
+ Giảm bớt sự tích luỹ thuốc khi điều trị bệnh mãn tính.
+ Kinh t ế .
Nhươc điểm:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì sẽ
nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống,
quá trình giải phóng DC phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó, nếu có sai sót
trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ờ cá thể người bệnh đều
có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban
đầu.
* Chỉ có một số ít DC chế được dưới dạng TDKD.
2.1.3. Thiết kế dạng thuốc TDKD dùng đường uống.
2.1.3.1. Các yếu tố lý, hóa của DC liên quan đến TDKD.
Đô tan và vKa.
- DC có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc đỏ hấp thu , do đó
không cần chế dưới dạng TDKD.
- DC quá đễ tan cũng khó chế dưới dạng TDKD vì khó điều khiển tốc
độ bấp thu.
- DC có độ tan > 0.1 mg/ml thích hợp để chế dưới dạng TDKD [ 9,4]
- Khi chế dưới dạng TDKD, độ tan cùa DC quyết định cấu tạo của dạng
thuốc. Thí dụ: với DC ít tan thi khồng chọn hê khuếch tán vì không tạo ra
được sự chênh lệch nổng độ cần thiết cho quá trình khuếch tán.
- Với thuốc dùng dường uống, độ tan còn phụ thuộc vào bậc thang pH
đường tiêu hoá,
Trong dạ dày, pH dịch vị thấp ( 1-2 ), các dược chất có bản chất acid
yếu ( pKa thấp ) tồn tại chủ yếu dưới dạng không ion hoá. Dạng này dễ thấm
qua màng lipid và được hấp thu nhiều. Đến phần trên của ruột non, pH ít acid
5
hơn ( 5-7 ), các acid tồn tại chủ yếu dưới dạng ion hoá, ít được hấp thu hơn,
Với các base yếu thì ngược lại.
Hê sô phân bố
Sau khi vào cơ thể cho đến ỉúc thải trừ, DC phải khuếch tán qua nhiều
loại màng sinh học khác nhau mà phần lón có bản chất là lipoprotein nên hệ
sô phân bố D/N có ảnh hưởng lớn đến tác đụng của thuốc. Các DC có hệ số
phân bố khoảng 1000 thì dẽ khuếch tán qua màng sinh học [9,5].
DC có hệ sô' phân bố cao thì bị giữ lại trong màng lipid tạo hiện tượng
tích luỹ. Ngược lại, DC có hệ số phân bô' quá thấp thì không qua được màng
lipid. Các DC này đều không thích hợp cho thuốc TDKD.
Đô ổn dinh
Các DC ít bền trong dịch vị, chế dưới dạng TDKD chỉ giải phóng DC ở
ruột. Các DC không bền trong dịch ruột thì dạng TDKD cũng không mang lại
nhiều lợi ích, vì DC vẵn được giải phóng và hấp thu chủ yếu ở ruột non. Các
DC dễ bị phân huỷ bởi hộ men thường được đưa vào dạng cốt trao đổi ion.
Kích thước phán tử
DC trong hệ TDKD phải khuếch tán qua màng hoặc cốt polyme ( dược
sử dụng để điều khiển sự giải phóng thuốc ) và rất nhiều các màng sinh học
khác nhau trong thời gian ở trong cơ thể. Những chất có phân tử lượng cao,
kích thước phân tủ lớn hoặc các chất có cấu trúc polyme sẽ khuếch tán rất
chậm qua màng hoặc cốt polyme dẫn đến hiệu quả điều trị giảm.
2.1.3.2. Các yếu tố sinh học tiên quan đến TDKD.
Hấn thu
Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, muốn vậy phải kéo
dài sự giải phóng DC ra khỏi dạng thuốc, Cho nên vói thuốp TDKD thì hằng
số tốc độ giải phóng của DC phải nhỏ hơn rất nhiều so với hằng sô tốc độ hấp
thu ( K 0P « < K híp (!,„).
6
Với thuốc uống, thời gian thuốc đi qua vùng hấp thu của đường tiêu hoá
là 8 ' 12 giờ, thời gian bán hấp thu tối đa là 3 - 4 giờ, hằng số tốc độ hấp thu
tối thiểu là 0.17 - 0.23 h ' ! để đảm bảo hấp thu được 80 -95% DC. Ví vậy, các
thuốc hấp thu chậm không nên chế dưới dạng TDKD [9,6]
Phân bô'
Thể tích phân bố biểu kiến và tỷ lệ nổng độ thuốc trong mô/huyết tương
tại lúc ổn định là hai tham số được sử dụng để mô tả đặc tính phân bố của
thuốc. Chúng được vận dụng trong việc thiết kế liều cho thuốc TDKD, cũng
như để điều chỉnh liều khi dùng thuốc. [9,7]
Liên kết với protein huyết tươns
Thuốc chì gây tác đụng điều trị khi ờ dạng tự do vì ở dạng liên kết VỚ!
protein huyết tương, thuốc khó chuyển qua thành mao mạch dẫn đến các tổ
chức. Những thuốc có mức độ liên kết protein huyết tương cao thường dược
giữ lại lâu trong hệ mạch, sau đó được giải phóng từ từ, kéo đài tác dụng điều
trị ( như diazepam, coumarin, novobiocin...). Do đó, các DC này không cần
chế dưới dạng TDKD.
Chuyển hoá
Với những DC bị chuyển hoá bởi hệ men ở thành ruột hoặc bị chuyển
hoá qua gan lẩn đầu, nếu chế đưới dạng TDKD thì SKĐ cùa các thuốc này bị
giảm nhiều do thuốc được giải phóng từ từ, khi đi qua ruột sẽ bị men chuyển
hoá thành các chất không có tác dụng dược lý một tỷ lệ cao { như
niưoglycerin, chlopromazin, salicylamiđ, levodopa, propranolol, Iidocain...),
do đó nồng độ thuốc trong máu không ổn định.
Vái các DC này, tốt nhất là dùng dưới dạng tiền thuốc, sau khi qua ruột
hoặc gan, dưới tác dụng của men sẽ giải phóng trở lại DC ban đáu, hoặc chế
dưới dạng cốt trao đổi ion.[9,7]
7
T hải trừ và bán thải sinh hoc
Thuốc có thời gian bán thải ( t 1/2 ) ngắn, muốn duy trì được nồng độ
thuốc trong máu thì phải dùng nhiẻu liều liên tục, do đó nên chế dưới dạng
thuốc TDKD. Tuy nhiên, nếu t lữ < 2 h thì liều dùng sẽ quá lớn và tốc độ giải
phóng phải nhanh, cho nên khó áp dụng trong thực tế. Ngược lại, những
thuốc có t 1/2> 8 h { như diazepam, digoxin, guanethidin,...) thì không cần thiết
chế dưới dạng TDKD.
Thuốc có tir từ 4 - 6 h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD [9,7].
Cỡ liều và sư an toàn
Do lượng DC chứa ưong một đơn vị liều của thuốc TDKD thường lớn
hơn đạng thuốc qui ước nên có thể gây nguy hiểm cho người dùng nếu sự
khống chế tốc độ giải phóng DC cùa thuốc TDKD bị thất bại, làm cho toàn bộ
lượng DC được giải phóng nhanh trong khoảng thời gian ngắn. Vì vậy, các DC
sau không nên chế đưới dạng TDKD[9,8]:
- Các DC có chỉ số điều trị thấp, liều tác dụng gần với liều độc ( Ti =
LDS(/E D W< 10).
- Các DC cần phân liều hết sức chính xác ( glucosiđ trợ tim )
- Các DC có liều một lần tương đối lớn ( > 200mg ).
2.1.3.3 Cấu tạo của các hệ TDKD dùng đường uống
Hê khuếch tán
Trong hệ này, tốc độ giải phóng DC được xác định bởi sự khuếch tán
qua polyme khòng tan trong nước, Có hai loại: hệ màng bao khuếch tán và cốt
trơ khuếch tán.
Hệ màng bao khuếch tán.
Gồm một nhân thuốc ( bể chứa ) bao quanh bởi một màng polyme.
Nước từ môi trường ngoài thấm vào màng làm màng hút nước, trương nở, kết
hợp với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong thành phần
8
màng tạo nên những kênh đẫn nước, đưa nưóc vào hoà tan DC trong hệ. Cuối
cùng, DC trong hệ được khuếch tán ra môi trường ngoài.
Hình 2. Hệ màng bao khuếch tán
Tốc độ giải phóng DC từ hệ phụ thuộc vào bản chất của DC ( độ tan,
kích thước phân tử,...) và bản chất của màng ( cấu trúc polyme, bề dày, điện
tích m àn g ).
Ưu điểm:
- Có thể đạt được sự giải phóng DC theo động học bậc 0 ( tốc độ giải
phóng DC hằng định theo thời gian ).
- Tốc độ giải phóng DC thay đổi theo từng loại polyme.
*
Do chiều dài các kênh khuếch tán khỏrsg thay đổi ( chính là bề dày
của màng bao ) nên có thể khống chế được thời gian giải phóng DC bằng cách
thay đổi bề dày màng bao.
Nhươc điểm:
- Khó áp đụng với các DC có phân tù lượng lớn, DC ít tan.
- Vói DC có tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp, nếu có khiếm khuyết
về mặt bào chế ( màng bao bị thủng, rách.,.) có thể gây nguy hiểm cho người
bệnh.
9
Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang hoặc kỹ
thuật bao film. Nguyên liệu taọ màng là các polyme không tan ưong nước như
EC, hỗn hợp Eudragit, polyvinyl acetat..., có thể them chất làm dẻo ( PEG,
glycerin, acid stearic,...), các chất tạo kênh khuếch tán ( PVP, CMC, NaCl,...),
chất tăng khả năng thấm cùa màng { natri lauryl sulfate ). Ngoài ra để khống
chế độ đồng nhất của màng bao, người ta bao màng từ các viên nén mini.
Vi nang hoặc hạt bao xong thường được đóng vào nang cứng hoặc dặp
thành viên TDKD.
Một số DC đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophyllin,
indometacin, nitroglycerin, aspirin...
Hệ cốt trơ khuếch tán,
DC được phân tán đồng nhất trong một cốt polyme xốp đóng vai trò
như một khung mang thuốc.
Khi uống vào cơ thể, cốt được thấm môi trường khuếch tán ( dịch tiêu
hoá ), lớp DC ở bề mặt được hoà tan. Sau đó dịch tiêu hoá thấm sâu vào phía
trong cốt thông qua hệ vi mao quản và hoà tan DC trong lòng cốt. Dung dịch
DC từ trong lòng cốt sẽ được khuếch tán ra ngoài. Cốt đã giải phóng hết DC
được đào thải ra khỏi đường tiêu hoá.
Hình 3. Hệ cốt trơ khuếch tán
10
Tốc đô giải phóng DC của hệ phụ thuộc vào bản chất của DC ( cấu trúc
hoá học, độ tan, kích thước tiểu phân phân tán, nồng độ phân tán trong cốt...)
và bàn chất của cốt ( loại nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật
độ và kích thước hệ thống vi mao quản...)
Ư u điém:
- Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác.
- Quá trình giải phóng DC của hệ ít phụ thuộc vào môi trường đường
tiêu hoá.
- Áp dụng được cho cả các DC có phân tử lượng lớn.
Nhưoc diểm:
- Khó đạt được sự giải phóng DC hằng định theo động học bậc 0.
Nguyên liệu tạo cốt ỉà các polyme không tan trong nước như EC, polyvinvl
chỉoriđ,... Đôi khi người ta còn dùng một số tá dược vô cơ như
đicalci
phosphat, calci sulfat...
Ngoài ra, có thể thêm vào cốt các chất diện hoạt để tăng tính thân nưóc
của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo các kénh khuếch tán mới cho
cốt sau khi các chất này bị hoà tan.
Trong bào chế, hệ cốt được chế tạo dưói đạng hạt để đóng nang hay dập
viên. Với viên nén, nhiéu trường hợp có thể dập thẳng mà không qua giai đoạn
tạo hạt.
Một số DC đã được chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophyllin,
diaphyllin, amphetamin, sắt sulfat,...
Hê hoà tan.
Hệ màng bao hoà tan.
DC đuợc bao bằng màng bao chậm tan hoãc ăn mòn dần trong đường
tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng DC ra khỏi
dạng thuốc. Có thể bao DC bằng nhiều loại màng bao có độ đày khác nhau
hoặc bao xen kẽ từng lớp DC - màng bao hoà tan
11
Độ đày màng bao là yếu tố quyết định tốc dộ giải phóng DC từ hê.
Nguyên liệu tạo màng là các polỵme thân nước ( CMC, NaCMC, HPMC,
PVP, gôm, gelatin...) hoặc các chất cao phân tử bị thuỷ phân, ãn mòn bởi pH
hoặc hệ men trong đường tiêu hoá ( Eudragit, cellulose acetat phtalat, sáp, dầu
hydrogen hoá...). Hạt sau khi tạo màng thường được đóng vào nang cứng hay
đập thành viên nén.
Hình 4. Hệ màng bao hoà tan
Một số DC đã được chế dưới dạng màng hoà tan như amphetamín
suifat, chlopromazine hyđrocloriđ, inđomethacin, ...
Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn
DC được phối hợp với poỉyme thân nước hay sáp hoặc chất béo đóng
vai trò như một cốt mang thuốc, Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ
từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng DC.
Hình 5. Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn
12
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng
lớn trương nỏ và hoà tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan,
CMC, HPMC...Khi bào chế, người ta trộn DC với tá dược và dập viên.
Với cốt ăn mòn, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước, trong đó
chủ yếu là các sáp và các tá dược béo ( alcol béo, acid béo, các ester của
chúng), các polyme ăn mòn theo pH ( như Eudragit, CAP ), Để điếu chỉnh sự
giải phóng của hệ, đôi khi người ta cho thêm vào cốt các chất thân nước.
Khi bào chế cốt sơ nước, người ta phối hợp DC với tá dược, xát hạt rồi
dập viên. Trước khi dập viên, có thể thêm vào hạt một ỉượng DC hay hạt giải
phóng nhanh để tạo liều ban đầu, Cũng có thể chế viên hai lớp: lớp trong chứa
liều duy d ì còn lớp ngoài chứa liêu ban đầu với các tá dược dễ rã.
Một số DC đã được chế dưới dạng cốt hoà tan và ăn mòn như:
theophyllin, quinin sulfat, chlopheniramin maleat...
Ưu nhược điểm của hệ hoà tan:
Ưu điểm:
+ Tương đối dễ bào chế.
+ Với hệ màng bao hoà tan: có thể điểu chỉnh độ dày màng bao để DC
được giải phóng đều hơn hoặc giải phóns; tại vị trí hấp thụ tối ưu.
Nhuơc điểm;
+ Khó điểu khiển được sự giải phóng DC vì kết hợp nhiều quá trình giải
phóng ( hoà tan và khuếch tán ).
+ Các sản phẩm giáng vị của polyme khi bị ăn mòn có thể gây độc.
Hê trao đổi ion.
Nhựa trao đổi ion là các polyme không tan trong nước chứa các nhóm
muối tại vị trí lặp lại trên mắt xích polyme. DC được liên kết với nhựa bằng
cách cho dung dịch DC chảy nhiều lần qua nhựa trên sắc ký cột hoặc để dang
dịch DC tiếp xúc lầu dài với nhựa. Phức hợp nhựa - DC được rủa sạch, sấy khô
rồi dóng nang hay dập viên.
13
Sau khi uống, DC sẽ được giải phóng bằng cách trao đổi với các ion có
trong dịch tiêu hoá:
N hựat+ỉ - Thuốc H + X <->
Nhựa c+) - X w + Thuốc H hoặc
Nhựa <->- Thuốc w + Y w -» Nhựa w - Y (+) + Thuốc (+>.
Sau đó, phân tử DC tự do sẽ được khuếch tán ra ngoài nhựa,
Sự giải phóng DC từ phức hợp nhựa - DC phụ thuộc vào nồng độ các
ion trong dịch tiêu hoá, pH, nồng độ chất điện giải và các yếu tố cùa sự
khuếch tán ( chiêu đày lớp khuếch tán, diện tích khuếch tán, hệ số khuếch
tán...), tỷ lệ DC/nhựa, bản chất nhựa.
Hầu hết nhựa trao đổi ion hiện nay đang áp dụng trong các chế phẩm
TDKD có chứa nhóm sulfonic liên kết với các DC có chứa nhóm amin.
Ư u điểm :
+ Tăng độ ổn định cùa các DC dễ bị thuỷ phân hoặc phân huỷ bởi hệ
men tiêu hoá.
+ Che dấu được mùi vị khó chịu của thuốc.
Nhươc điểm:
+ Chỉ áp dụng được với các DC có khả năng ion hoá.
+ Khó đạt được sự giải phóng DC hằng định, sự giải phóng DC phụ
thuộc nhiều vào môi trường, nhất là hệ ion đường tiêu hoá.
Để điều chỉnh tốc độ giải phóng của hệ, đôi khi người ta tiếp tục bao
phức hợp nhựa - thuốc với màng bao khuếch tán hoặc màng bao hoà tan.
Các DC đã được chế dưói dạng cốt trao đôi ion TDKD như
amphetamin, ephedrine, phenylpropranolamine,...
Hê siải nhóm D C theo cơ ch ế áp suất thẩm thấu
Trong hệ này, áp suất thẩm thấu là động lực chính điểu khiển sự giải
phóng DC.
Nguyên tắc cấu tạo:
14
Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên
bằng một màng bán thấm có miệng giải phóng DC
Dung dịch DC
Hình 6. Hệ thẩm thấu
Sau khi uống, nước đi qua màng hoà tan DC tạo nên một áp suất thẩm
thấu đẩy dung dịch DC đi qua miệng giải phóng ra môi trường bên ngoài.
Viên nén thẩm thấu dùng để uống (OROS) dược đưa ra thị trường từ năm
1983.19,19]
Quá trình giải phóng DC phụ thuộc vào lượng nước qua màng ( quyết
định bởi tính thấm của màng, diện tích, bề dày của màng...), độ tan của DC,
kích thước miệng giải phóng.
Trong sản xuất, viên nén thẩm thấu được bào chế và bao màng như viên
nén qui ước, sau đó khoan lỗ giải phóng bàng tia laser.
Các chất bao màng thường dùng ỉà acetat cellulose, polyvinyl chlorid...
Ưu điểm:
+ Dễ đạt được tốc độ giải phóng DC hằng định
+ Sự giải phóng DC ít phụ thuộc và đặc tính DC, do đó nhiều khi không
cần thiết kế lại công thức cho các DC khác nhau.
+ Sự giải phóng DC không phụ thuộc vào môi trường ngoài.
+ Có thể áp đụng cho các DC đùng ở liều lớn
Nhươc điểm:
4- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao và tương đối dắt tiền.
15
- Xem thêm -