Tài liệu Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng mycophenolate mofetil

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI VĂN KHÁNH NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL Chuyên nganhh KHOA HỌC Y SINH Ma sôh 9720101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: Thầy hướng dẫn 1: PGS.TS NGUYỄN ĐẶNG DŨNG Thầy hướng dẫn 2: PGS.TS NGUYỄN VĂN ĐOÀN HÀ NỘI - 2020 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố. Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Tác giả Bùi Văn Khánh ii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỀ BỆNH SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS 1.1.1. Lịch sử về sự phát triển của bệnh lupus ban đỏ 1.1.2. 1.1.3. 1.1.4. 1.1.5. hệ thống Chẩn đoán bệnh SLE và viêm thận lupus Dịch tễ học và tiên lượng viêm thận lupus Cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và tổn thương mô i ii v vii xi xii 1 3 3 3 4 9 10 21 bệnh học viêm thận lupus 1.2. ĐIỀU TRỊ SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS 1.2.1. Điều trị SLE 1.2.2. Điều trị viêm thận lupus 1.3. NGHIÊN CỨU BỆNH VIÊM THẬN LUPUS TẠI 29 29 34 45 VIỆT NAM CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Địa điểm nghiên cứu 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu 2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 2.2.2. Chỉ định điều trị MMF ở bệnh nhân viêm thận 47 47 47 47 47 49 49 49 50 lupus 2.2.3. Chỉ định dừng điều trị MMF ở bệnh nhân viêm 50 thận lupus 2.2.4. Phác đồ điều trị 50 iii 2.2.5. 2.2.6. 2.2.7. 2.2.8. 2.2.9. 2.2.10. Mô tả quy trình nghiên cứu Khám lâm sàng Xét nghiệm Đánh giá mức lọc cầu thận Sinh thiết thận Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm SLEDAI-2K/30 ngày 2.2.11. Đánh giá đáp ứng điều trị 2.2.12. Đánh giá tính an toàn 2.2.13. Sai số và cách khắc phục sai số 2.2.14. Đạo đức nghiên cứu 2.2.15. Xử lý số liệu 2.2.16. Sơ đồ nghiên cứu CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN 51 52 52 55 55 57 60 60 60 61 61 62 63 63 CỨU 3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân 3.2. KẾT QUẢ BIẾN ĐỔI VỀ LÂM SÀNG, CẬN LÂN 63 64 67 76 SÀNG VÀ CÁC CHỈ SỐ MIỄN DỊCH SAU ĐIỀU TRỊ 3.2.1. Sự biến đổi lâm sàng bệnh nhân sau điều trị 3.2.2. Sự biến đổi chỉ số huyết học sau điều trị 3.2.3. Sự biến đổi chỉ số sinh hóa máu sau điều trị 3.2.4. Sự biến đổi chỉ số sinh hoá nước tiểu sau điều trị 3.2.5. Biến đổi chỉ số sinh hoá nước tiểu sau điều trị 3.2.6. Sự biến đổi chỉ số miễn dịch sau điều trị 3.3. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG VIÊM THẬN 76 77 79 82 83 84 89 LUPUS CÓ SỬ DỤNG MMF VÀ MỐI LIÊN QUAN GIỮA BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 3.3.1. Hiệu quả điều trị tấn công viêm thận lupus có sử 89 dụng MMF 3.3.2. Mối liên quan giữa biến đổi miễn dịch với mức độ 90 đáp ứng điều trị CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 99 99 iv 4.1.1. Tuổi và giới 4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu 4.2. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MMF 4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CÁC BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH, VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ KẾT LUẬN HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 99 102 124 140 148 150 151 152 153 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầu đủ 1 ACR American College of Rheumatology (Hội khớp học Mỹ) 2 AI Active Index (Chỉ số hoạt động) 3 ANA Antinuclear antibody (Kháng thể kháng nhân) 4 aPL Antiphospholipid antibodies (Kháng thể kháng phospholipid) 5 APS Antiphospholipid syndrome (Hội chứng kháng phospholipid 6 AZA Azathioprine 7 BILAG Bristish Isles Lupus Assessment Group Index (Chỉ số đánh giá bệnh lupus của Anh) 8 BN Bệnh nhân 9 CI Chronic Index (Chỉ số mạn tính) 10 CyA Cyclosporine A 11 CYC Cyclophosphamide 12 DC Dendritic cell (Tế bào sao) 13 DsDNA Anti -double-stranded (Kháng thể kháng chuỗi kép) 14 ĐT Điều trị 16 ECLAM European Consensus Lupus Activity Measures Index (Chỉ số đánh giá hoạt động bệnh lupus của châu Âu) 17 GC Glucocorticoid (Thuốc glucocorticoid) 18 GFR Glomerular Filtrantrion Rate (Mức lọc cầu thận (MLCT)) 19 HA Huyết áp 20 HCTH Hội chứng thận hư 21 HCQ Thuốc hydrocloroquine 22 ISN/RPS International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (Hội thận học Quốc tế/Hội bệnh thận học) 23 KTKĐ Kháng thể kháng đông 24 LAI Lupus Activity Index (Chỉ số đánh giá sự hoạt động của lupus) 25 LE Lupus Erythematosus (Một loại bạch cầu trung tính trưởng thành có khả năng thực bào nhân tế bào) 26 MDLS Miễn dịch lâm sàng vi TT Phần viết tắt Phần viết đầu đủ 27 MMF Mycophenolate mofetil 28 MLCT Mức lọc cầu thận 29 NIH National Institute of Health (Học viện sức khoẻ quốc gia) 30 RCT Random control trial ( Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên) 31 RR Relative risk (Nguy cơ liên quan) 32 SLE Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống) 33 SLEDAI Systemic lupus erythematosus disease activity index - Chỉ số hoạt động bệnh lupus 34 SLICC/ACR Systemic Lupus International Collaborating Clincs/American College of Rheumatology Damage Index (Chỉ số đánh giá tổn thương ở bệnh nhân lupus của Hội khớp học Mỹ và các nhà lâm sàng quốc tế) 35 Anti-Sm Anti- Smith (Kháng thể Smith) 36 VCT Viêm cầu thận 37 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế Giới) vii DANH MỤC BẢNG Bản Tên bảng Trang g 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo theo SLICC 2012 Các tự kháng thể ở bệnh nhân viêm thận lupus Phân loại mô bệnh học sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus Chỉ số hoạt động và mạn tính theo NIH Giá trị chẩn đoán viêm thận lupus của các chỉ số xét nghiệm Khuyến cáo điều trị SLE của EULAR Phác đồ điều trị bệnh nhân nghiên cứu Bảng mô tả công việc nghiên cứu Phân loại bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận Thang điểm SLEDAI-2K/30 ngày Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi, giới Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trước điều trị Chỉ số SLEDAI bệnh nhân trước điều trị Các tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 của bệnh nhân 29 50 51 55 57 63 64 65 66 3.5. 3.6 3.7. trước điều trị Đặc điểm xét nghiệm huyết học của bệnh nhân trước điều trị Đặc điểm chức năng thận bệnh nhân trước điều trị Kết quả xét nghiệm albumin, mỡ máu và enzyme gan của 67 68 69 3.8 bệnh nhân trước điều trị Đặc điểm xét nghiệm sinh hoá nước tiểu của bệnh nhân 70 trước điều trị 3.9. Đặc điểm xét nghiệm bổ thể của bệnh nhân trước điều trị 3.10. Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch của bệnh nhân trước điều trị 3.11. Kết quả sinh thiết thận dưới nhóm III và IV theo phân loại 71 72 74 của ISN/RPS 3.12. Chỉ số hoạt động AI 3.13. Chỉ số mạn tính CI 3.14. Biến đổi chỉ số SLEDAI trước điều trị và sau điều trị 3 tháng 74 75 76 viii Bản g 3.15. 3.16. 3.17. 3.18. 3.19. 3.20 3.21 3.22. 3.23. 3.24. 3.25. 3.26. 3.27. 3.28. 3.29. 3.30. 3.31. 3.32. 3.33. 3.34. 3.35. Tên bảng Trang Biến đổi chỉ số SLEDAI trước điều trị và sau điều trị 6 tháng Sự biến đổi hemoglobin sau điều trị Sự biến đổi tiểu cầu sau điều trị Sự biến đổi chức năng thận sau điều trị 3 tháng Sự biến đổi chức năng thận sau điều trị 6 tháng Sự biến đổi chỉ lipid máu sau điều trị 3 tháng Sự biến đổi chỉ số lipid máu sau điều trị 6 tháng Sự biến đổi giá trị albumin máu sau mỗi 4 tuần điều trị Biến đổi enzyme gan sau điều trị 3 tháng Biến đổi enzyme gan sau điều trị 6 tháng Sự biến đổi protein niệu 24 giờ sau điều trị Sự biến đổi chỉ số xét nghiệm nước tiểu sau điều trị Biến đổi bổ thể sau điều trị 3 tháng Biến đổi bổ thể sau điều trị 6 tháng Biến đổi chỉ số ferritin sau điều trị 3 tháng Biến đổi chỉ số ferritine sau điều trị 6 tháng Biến đổi globuline sau điều trị 3 tháng Biến đổi globuline sau điều trị 6 tháng Biến đổi kháng thể sau điều trị 3 tháng Biến đổi kháng thể sau điều trị 6 tháng Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số 76 77 78 79 79 80 80 81 81 82 82 83 84 84 84 85 85 86 87 88 90 yếu tố lâm sàng 3.36. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số 91 yếu tố lâm sàng 3.37. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với chỉ số 92 hoạt động của bệnh SLEDAI 3.38. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với chỉ số 92 hoạt động của bệnh SLEDAI 3.39. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với 92 hemoglobine 3.40. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với 93 ix Bản Tên bảng Trang g hemoglobine 3.41. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với mức lọc 93 cầu thận 3.42. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với mức lọc 93 cầu thận 3.43. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số 94 yếu tố sinh hoá máu 3.44. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số 95 yếu tố sinh hoá máu 3.45. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với một số 96 kháng thể 3.46. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với một số 96 kháng thể 3.47. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với nước 97 tiểu 24 giờ 3.48. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với nước 97 tiểu 24 giờ 3.49. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 3 tháng với thể viêm 97 thận lupus, sinh thiết thân 3.50. Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị sau 6 tháng với viêm 98 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. thận lupus tăng sinh, sinh thiết thân Đặc điểm lâm sàng theo tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 Kết quả sinh thiết thận bệnh nhân viêm thận lupus So sánh hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng MMF So sánh hiệu quả điều trị viêm thận lupus bằng MMF với CYC 108 122 127 128 x DANH MỤC HÌNH Bản g 1.1. 1.2. 1.3. Tên hình Cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus Hình ảnh tế bào LE của bệnh nhân SLE Cấu trúc hoá học của Mycophenilate mofetil Trang xi DANH MỤC BIỂU ĐỒ Bản Tên hình g 3.1. 3.2. 3.3. Tỷ lệ BN có rối loạn huyết học trước điều trị. Tỷ lệ BN có rối loạn chức năng thận trước điều trị Tỷ lệ BN có rối loạn về albumin, mỡ máu và enzyme gan 3.4 3.5. 3.6. 3.7. 3.8. 3.9. 3.10. 3.11. 3.12. 3.13. 3.14. 3.15. trước điều trị Tỷ lệ BN giảm bổ thể trước điều trị Tỷ lệ BN có rối loạn ferritine và globuline trước điều trị Tỷ lệ BN có rối loạn miễn dịch trước điều trị Kết quả sinh thiết thận theo phân loại của ISN/RPS Phân bố của lắng đọng miễn dịch huỳnh quang Tỷ lệ BN có biến số trong quá trình sinh thiết thận Sự biến đổi hồng cầu sau điều trị Sự biến đổi tỷ lệ % chỉ số huyết học sau điều trị Tỷ lệ % kháng thể kháng nhân biến đổi sau điều trị Tỷ lệ % kháng thể kháng chuỗi kép biến đổi sau điều trị Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng sau điều trị 3 tháng và 6 tháng Tỷ lệ bệnh nhân gặp các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị Trang 68 69 70 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus-SLE) là bệnh tự miễn đầu tiên được mô tả, đặc trưng bởi tổn thương đa dạng nhiều hệ thống cơ quan, do sự sản suất ra các tự kháng thể [1]. Hiện không có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh SLE. Do đó bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được đề xuất lần đầu tiên năm 1971 bởi Hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology-ACR) ra đời đã rất hữu ích cho các nhà lâm sàng chẩn đoán được bệnh SLE, bộ tiêu chuẩn này được cập nhật hai lần sau đó vào năm 1982 và 1997 [1], [2]. Năm 2012 một bộ tiêu chuẩn mới được Hệ thống liên minh lâm sàng quốc tế (Systemic International Collaborating Clinics 2012SLICC 2012) đưa ra dựa trên bộ tiểu chuẩn của ACR với việc mở rộng thêm tiêu chuẩn chẩn đoán. Tuy nhiên độ chính xác còn nhiều tranh cãi và bộ tiêu chuẩn này hiện chưa được quốc tế hoá trong các nghiên cứu mà vẫn đang được các trung tâm lâm sàng đánh giá tính khoa học của nó [1]. Biểu hiện lâm sàng bệnh SLE đa dạng do bệnh gây tổn thương ở nhiều mô, cơ quan [3]. Tổn thương thận lupus thường gặp và hiện là yếu tố tiên lượng nặng, cũng như tỉ lệ tử vong của bệnh [4]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng tỉ lệ viêm thận lupus ở chủng tộc Châu Á (64-69,3%) cao hơn chủng tộc Châu Mỹ da trắng (27,9%), ngang bằng với chủng tộc Châu Mỹ gốc phi (75%) [5], tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá tỉ lệ này, tuy nhiên viêm thận lupus cũng thường gặp và đây cũng là lý do chủ yếu khiến bệnh nhân phải nhập viện. Rối loạn miễn dịch trong SLE do sự mất dung nạp miễn dịch dẫn tới sự hình thành các tự kháng thể như kháng thể kháng nhân (ANA-antinuclear antibody), kháng thể kháng chuỗi kép (dsDNA-anti-double-stranded), kháng thể kháng phospholipid, và kháng thể Smith (anti-Sm)… và phức hợp miễn dịch giữa tự kháng thể với kháng nguyên của cơ thể và hoạt hoá bất thường hệ 2 thống bổ thể dẫn tới huỷ hoại các mô, cơ quan gây ra triệu chứng trên lâm sàng [6]. Điều trị viêm thận lupus còn nhiều hạn chế, tỷ lệ đáp ứng điều trị chưa được như mong muốn và đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò của thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị viêm thận lupus. Mycophenolate mofetil (MMF) là thuốc ức chế miễn dịch mới, có khả năng ức chế sự biệt hoá cả bạch cầu Lympho T và bạch cầu Lympho B, đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đánh giá vai trò vượt trội về mặt hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp tốt trên bệnh nhân viêm thận lupus của MMF so với các thuốc ức chế miễn dịch khác [7], [8]. Gần đây các hướng dẫn điều trị viêm thận lupus trên thế giới [9], [10], cũng như tại Việt Nam [11], [12], đã đồng thuận chỉ định MMF trong điều trị viêm thận lupus. Ở Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu đánh giá biến đổi miễn dịch và hiệu quả của MMF trong điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi miễn dịch và hiệu quả điều trị tấn công bệnh nhân viêm thận lupus có sử dụng Mycophenolate mofetil” nhằm 2 mục tiêu sau: 1.Khảo sát biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân viêm thận lupus sau điều trị tấn công có sử dụng Mycophenolate mofetil. 2. Đánh giá hiệu quả điều trị tấn công có sử dụng Mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm thận lupus và mối liên quan với biến đổi miễn dịch. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG VỀ BỆNH SLE VÀ VIÊM THẬN LUPUS 1.1.1. Lịch sử về sự phát triển của bệnh lupus ban đỏ hệ thông Lupus là một từ tiếng Latin chỉ loài sói và người La Mã sử dụng thuật ngữ “loosely”. Hippocrates đã có tên của nhiều bệnh loét mà ông gọi đó là herpes esthiomene. Hầu hết các nhà sử học tin rằng bao gồm cả lupus trong nhóm đó. Trong các bệnh khác nhau từ thời cổ đại, sự liên quan giữa bệnh tật với khuôn mặt và gây mất thẩm mỹ được gọi là “nole me tangere” (touch me not) được gọi là tổn thương lupus [13]. Năm 1500 sau công nguyên, các bác sỹ đã sử dụng khái niệm lupus cho các tổn thương của khuôn mặt nhưng nó không được sử dụng cho đến những năm đầu của thế kỷ 19 khi Robert Wilson (1757 - 1812) và các sinh viên của ông trình bày một sơ đồ phân loại bệnh và những tổn thương của da [13]. Tổn thương da mụn nước là dưới nhóm của Herpes, và tổn thương da hoại tử hoặc loét vùng mặt và mũi được gọi là lupus. Cazenave (1802 - 1877) là bác sỹ đầu tiên sử dụng thuật ngữ “lupus ban đỏ”. Tên mới này phát triển qua nhiều năm [13]. Năm 1846, Ferdinand von Hebra (1816 - 1880), một bác sỹ người Vienna tài năng, đã sử dụng thuật ngữ “ban cánh bướm” hoặc “ban cánh dơi” để mô tả các ban vùng gò má quen thuộc của bệnh [13]. Năm 1872, Moretz Kaposi mô tả các biểu hiện nội tạng của bệnh và các bác sỹ bắt đầu nghi ngờ rằng căn bệnh này tác động rộng hơn chứ không chỉ ở da và họ sử dụng từ “lan tỏa cấp tính”[13]. Năm 1948, Hargraves, Richmond và Morton mô tả tế bào LE trong tủy xương của bệnh nhân SLE [13]. Dubois năm 1953 và Harvey năm 1954 đã nhấn mạnh tính chất mạn tính của SLE và công nhận tầm quan trọng của xét nghiệm chẩn đoán LE. Sự có mặt của LE chỉ gặp khoảng 50 - 70% bệnh nhân lupus cùng với sự phát triển nhanh chóng của các 4 xét nghiệm đặc hiệu với các bệnh tự miễn đã làm cho xét nghiệm này được sử dụng hạn chế [13]. Năm 1956, Eng Tan và Kunkel đã mô tả một kháng thể với một glycoprotein, được gọi là Sm - tên viết tắt của bệnh nhân đầu tiên trong nhiều bệnh nhân tiếp theo. Tên của bệnh nhân là Smith và cô là một trong nhiều bệnh nhân mà tự kháng thể mới được mô tả. Tiếp theo là phát hiện kháng thể kháng ribonucleoprotein và các thành phần khác của tế bào mà sau này giúp phân tích chức năng tế bào và mở cửa cho sinh học phân tử [13]. Năm 1957, George Friou đã áp dụng các xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang gián tiếp của Cooms để nghiên cứu về các tự kháng thể. Các xét nghiệm kháng thể kháng nhân huỳnh quang (fluorescent antinuclear antibody - FANA) dương tính trong 95 - 98% các trường hợp SLE. Vào khoảng thời gian nghiên cứu của Friou, Deicher, Holman và Kunkel tại đại học Rockeffeller cùng với ba nhóm khác mô tả các kháng thể kháng DNA, cả chuỗi đơn và chuỗi kép. Vì vậy, đây là một trong những phòng thí nghiệm có ảnh hưởng và có các xét nghiệm phong phú cho các nghiên cứu về bệnh lupus trên toàn thế giới [13]. Lịch sử của lupus không phải là tĩnh và sẽ có thêm nhiều năm phát triển của lâm sàng và khoa học để tìm ra nguyên nhân thật sự của căn bệnh này. 1.1.2. Chẩn đoán bệnh SLE va viêm thận lupus 1.1.2.1. Chẩn đoán bệnh SLE SLE là bệnh lý tự miễn phức tạp, tổn thương nhiều hệ thống cơ quan, do đó việc chẩn đoán không chỉ dựa vào một tiêu chuẩn vàng, mà cần dựa trên tập hợp nhiều triệu chứng mới cho độ chính xác và tin cậy cao. Chính vì điều này nên có sự ra đời bộ tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được ACR xây dựng lần đầu năm 1971, sau đó có sửa đổi hai lần vào năm 1982 và 1997 nhằm khắc phục những hạn chế của bộ tiêu chuẩn cũ (bảng 1.1). 5 Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR 1997 ST T 1 Ban hình cánh bớm 2 Ban dạng đĩa 3 4 5 Nhạy cảm với ánh sáng Loét miệng Viêm khớp 6 Viêm đa màng 7 8 9 Đặc điểm Rối loạn chức năng thận Rối loạn chức năng thần kinh Rối loạn huyết học Định nghĩa Ban đỏ cố định, phẳng hoặc nổi cao, trên gò má, rãnh mũi má 2 bên không có ban đỏ. Ban đỏ dạng đĩa, nổi cao trên da, tăng sắc tố, sau giai đoạn tổn thương cấp có thể để lại hỉnh ảnh sẹo teo da. Tổn thương ban đỏ trên da sau khi tiếp xúc với ánh nắng. Tổn thương loét miệng, mũi họng, thường không đau. Viêm khớp nhỏ, nhỡ từ 2 khớp trở lên, với đặc điểm là viêm sưng, đau, cứng khớp hoặc tràn dịch khớp, tuy nhiên không gây bào mòn khớp trên hình ảnh XQ khớp. - Viêm màng phổi: tiền sử viêm đau màng phổi rõ ràng hay bác sỹ khám phát hiện tiếng cọ màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi. - Viêm màng ngoài tim: được phát hiện bằng điện tâm đồ hoặc bác sỹ khám phát hiện tiếng cọ màng tim, hoặc tràn dịch màng tim. - Protein niệu kéo dài trên 0,5g/ngày, hoặc định tính trên 3+. Hoặc: - Cặn tế bào, có thể là tế bào hồng cầu, huyết sắc tố, trụ hạt, hoặc hỗn hợp. - Co giật: không phải nguyên nhân do thuốc, không do rối loạn chuyển hóa như urê huyết cao, hoặc nhiễm toan, hoặc mất cân bằng điện giải. Hoặc: - Loạn thần: không phải nguyên nhân do thuốc, không do rối loạn chuyển hóa như urê huyết cao, hoặc nhiễm toan, hoặc mất cân bằng điện giải. - Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới. Hoặc: - Giảm bạch cầu dưới 4 G/l. Hoặc: - Giảm bạch cầu Lympho dưới 1,5 G/l. Hoặc: 10 Rối loạn miễn dịch - Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không do thuốc. - Anti-DNA: kháng thể kháng DNA dương tính hiệu giá cao. Hoặc: - Anti-Sm: kháng thể kháng Sm dương tính. Hoặc: