Ket-noi.com
Ket-noi.com
B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐAI
HÀ NÔI
• HOC
• D ươc
•
•
Nguyễn Đại Đồng
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLICLAZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN VĂN THẠC s ĩ
Dược HỌC
Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm và Bào chế
Mã số
: 60.73.01
Hướngo dẫn khoa hoc:
TS Pham
Thỉ• Minh Huê•
I
•
Hà nội, năm 2008
Ket-noi.com
Gáy: Nguyễn Đại Đồng
Công nghê dươc phẩm và bào chế
Năm 2009
Ket-noi.com
LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành luận vãn tốt nghiệp của mình, tôi xỉn bày tỏ lồng
cảm om sâu sắc tới:
T .s Pham Thỉ Minh Huê
m
m
m
Người đã hướng dẫn tận tình cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận
văn, giúp tôi có những phương pháp nghiên cứu và làm việc hiệu quả nhất.
Tôi cũng xỉn gửi lời cảm ơn tới các thầy cô, các anh chị lã thuật viên và
các bạn sinh viên trong bộ môn Bào Chế của Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt
tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận vãn của mình.
Nhân dịp này tôi cũng muốn bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới các thầy
cô giảng viên và các thầy cô trong bộ phận hành chỉnh nhà trường, những
người đã đóng góp công sức và nhiệt huyết của mình để đào tạo nên lớp học
trò chúng tôi.
Sau cùng, tôi xin chúc tập thể trường Đại học Dược Hà Nội ngày càng
vững mạnh, liên tục phát triển, khẳng định vị thể của mình trong sự nghiệp
đào tạo những dược s ĩ tương lai cho đất nước.
Hà Nội, Tháng 12/2008
Học Viênĩ Nguyễn Đại Đồng
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
3
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài
3
1.1.1. Khái niệm thuốc TDKD
3
1.1.2. Phân loại thuốc TDKD
3
1.1.3. Ưu nhược điểm của thuốc TDKD
4
1.1.4. Các hệ giải phóng kéo dài
5
1.1.4.1. Hệ màng bao
5
1.1.4.2. Hệ thẩm thấu
5
1.1.4.3. Hệ cốt
5
1Ế2ẺGliclazid
9
1.2.1. Công thức hóa học
9
1.2.2. Tính chất
9
1.2.3. Tác dụng dược lý
9
1.2.4. Dựơc động học
9
1.2.5. Chỉ định và chống chỉ định
10
1.2.6. Thận trọng
10
1.2.7. Liều lượng và cách dùng
10
1.2.8. Tương tác thuốc
11
1.2.9. Tác dụng không mong muốn
11
1.2.10. Một số chế phẩm có chứa gliclazid trên thi trường Việt Nam
11
l ế3. Một sổ nghiên cứu về dạng bào chế gliclazid
12
1.3.1. Hệ phân tán rắn gliclazid- beta- cyclodextrin
12
1.3.2. Hệ cốt thân nước
13
1.3.3. Hệ cốt sơ nước
14
1.3.4. Viên nang mềm
15
1.3.5. Hệ vi nang, vi cầu
15
CHƯƠNG 2. NỘI DUNG, ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP,
NGUYÊN VẬT LIỆU THIẾT BỊ
18
2.1. Nội dung
18
2ẵ2ẼĐối tượng nghiên cứu
18
2ẵ3ẼNguyên vật liệu thiết bị
18
2.3.1 Nguyên liệu
18
2.3.2 Thiết bị nghiên cứu
19
2ẵ4ẼPhương pháp nghiên cứu
20
2.4.1. Phương pháp bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD
20
2.4.2. Phương pháp đánh giá
22
2.4.2.1. Đánh giá hạt
22
2A.2.2. Đánh giá viên
23
2.4.3. Phương pháp bố trí thí nghiệm tối ưu hoá công thức
26
CHƯƠNG 3. THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u
27
3ẵl ẼQuét phổ tìm bước sóng hấp thụ cực đại, xây dựng đường chuẩn dung dịch
gliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
27
3.2. Khảo sát tốc độ giải phóng gliclazid từ viên đối chiếu Dỉamỉcron MR
30mg
29
3ẻ3. Khảo sát Stf bộ để lựa chọn tá dược và L G W bào chế viên nén gliclazid 30
mgTDKD
31
3.3.1. Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén bào chế với HPMC
E6
32
3.3.2. Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén bào chế với
gôm xanthan
3.3.3. Khảo sát lựa chọn lực dập viên thông qua lực gây vỡ viên
33
35
3.3.4. Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén bào chế với gôm
xanthan và HPMC E6
3.3.5. Xây dựng công thức viên nén gliclazid 30mg TDKD
38
44
3.3.6. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải
phóng dược chất khỏi viên
3.3.7. Lựa chọn công thức tối ưu
46
50
3ẳ4. Khảo sát một số tính chất của viên gliclazid 30 mg TDKD và đề xuất tiêu
chuẩn
53
3.4.1. Khảo sát một số tính chất của hạt
53
3.4.2. Khảo sát một số tính chất của viên
55
3.4.3. Đề xuất tiêu chuẩn viên
59
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
60
4.1. về lựa chọn phương pháp bào chế viên nén gliclazid 30 mg TDKD
60
4ẵ2. về lựa chọn tá dược kiểm soát giải phóng dược chất
61
4.3. về xây dựng tiêu chuẩn viên nén gliclazid 30 mg TDKD
63
KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ
64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
AUC
Diện tích dưới đường cong
BĐM
Bình định mức
c' “■'max
Nồng độ đỉnh
CMC
Carboxy methyl cellulose
CT
Công thức
EC
Ethylcellulose
Et96
Ethanol 96%
FTIR
Fourier Transform Infrared
GPDC
Giải phóng dược chất
GPKD
Giải phóng kéo dài
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC
Hydroxypropyl methyl cellulose
KDGP
Kéo dài giải phóng
KSGP
Kiểm soát giải phóng
KLV
Khối lượng viên
M
Mẻ
MgSt
Magnesi stearat
MH
Mã hóa
PYA
Poly vinyl alcol
SEM
Scanning Electron Microscopy
SKD
Sinh khả dụng
ss
So sánh
TB
Trung bình
TDKD
Tác dụng kéo dài
TN
Thí nghiệm
TU
w•
rri Á
Tôi ưu
DANH MỤC CÁC BẢNG
•
1. Bảng 1.1: Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường
12
2. Bảng 2.1: Nguyên vật liệu nghiên cứu
19
3. Bảng 3.1: Hiệu số hấp thụ và nồng độ dung dịch gliclazid trong môi trường
đệm phosphat pH 7,4
28
4. Bảng 3.2: % gliclazid giải phóng từ viên nén Diamicron MR 30mg theo thời gian 30
5. Bảng 3.3: Các công thức khảo sát có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
32
6 . Bảng 3.4: % dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
32
7. Bảng 3.5: Các công thức khảo sát có tỷ lệ gôm xanthan khác nhau
33
8 . Bảng 3.6: % dược chất giải phóng từ viên có tỷ lệ gôm xanthan khac nhau
34
9. Bảng 3.7: % dược chất giải phóng từ viên tương ứng với ba mẻ của CT5
36
10. Bảng 3.8: Các công thức kết hợp hai tá dược gôm xanthan và HPMC E6
38
11. Bảng 3.9: Các công thức kết hợp giữa 2,5% gôm xanthan và HPMC E6
38
12. Bảng 3.10: % dược chất giải phóng tò viên bào chế với 2,5% gôm xanthan và
HPMC E6 có các tỷ lệ khác nhau
39
13. Bảng 3.11: Các công thức kết họp 5% gôm xanthan và HPMC E6
40
14. Bảng 3.12: % dược chất giải phóng từ viên bào chế với 5% gôm xanthan và
HPMC E6 có các tỷ lệ khác nhau
41
15. Bảng 3.13: Các công thức kết hợp 7,5% gôm xanthan và HPMC E6
42
16. Bảng 3.14: % dược chất giải phóng từ viên bào chế với 7,5% gôm xanthan và
HPMC E6 có các tỷ lệ khác nhau
43
17. Bảng 3.15: Biến độc lập và khoảng biến thiên
44
18. Bảng 3.16: Các công thức thực nghiệm
45
19. Bảng 3.17: % dược chất giải phóng tò viên bào chế với các CT thực nghiệm
46
20. Bảng 3.18: So sánh % giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo CT tối
ưu và mô hình dự đoán lý thuyết
21. Bảng 3.19: So sánh % giải phóng dược chất từ viên nén bào chế theo CT tối
51
ưu và viên so sánh Diamicron MR 30mg
52
22. Bảng 3.20: Tỷ lệ bột mịn của các công thức khảo sát
54
23. Bảng 3.21: Kết quả khảo sát độ ẩm
54
24. Bảng 3.22: Kết quả khảo sát độ trơn chảy của cốm
54
25. Bảng 3.23: Khối lượng riêng biểu kiến của cốm
55
26. Bảng 3.24: Chỉ số nén của cốm
55
27. Bảng 3.25: Kết quả thử độ mài mòn
56
28. Bảng 3.26: Kết quả khảo sát độ cứng của viên
56
29. Bảng 3.27: Khối lượng trung bình viên của các mẻ
57
30. Bảng 3.28: % dược chất giải phóng từ viên của các mẻ Ml, M2, M3
58
31. Bảng 3.29: Giá trị so sánh f 2
58
32. Bảng 3.30: Kết quả định lượng viên của các mẻ Ml, M2, M3
58
33. Bảng 3.31: Đề xuất tiêu chuẩn cốm và viên nén gliclazid 30mg TDKD
59
DANH MỤC CÁC HÌNH
•
1. Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc
3
2. Hình 1.2: Mô hình hệ cốt
5
3. Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén gliclazid 30mg GPKD bằng phương
pháp xát hạt ướt
21
4. Hình 3.1: Đinh hấp thụ cực đại của gliclazid trong đệm phosphat pH 7,4
27
5. Hình 3.2: Đồ thị tương quan phụ thuộc giữa hiệu số hấp thụ và nồng độ dung
dịch gliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
29
6 . Hình 3.3: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên Diamicron MR 30mg
và thời gian (giờ)
30
7. Hình 3ễ4: So sánh tốc độ giải phóng dược chất từ viên bào chế theoCT5 và CT5TB
37
8 . Hình 3.5: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công
thức CT9, CT10, CT11 và thời gian (giờ)
39
9. Hình 3.6: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công
thức CT12, CT13, CT14 và thời gian (giờ)
40
10. Hình 3.7: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công
thức CT15, CT16, CT17 và thời gian (giờ)
43
11. Hình 3.8: Tương quan giữa % giải phóng gliclazid từ viên bào chế với các công
thức CT5, CT13 và thời gian (giờ)
47
12. Hình 3.9: Anh hưởng của gôm xanthan và HPMC E 6 tới Y1
48
13. Hình 3.10: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y2
48
14. Hình 3.11: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y4
49
15. Hình 3.12: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y6
49
16. Hình 3.13: Ảnh hưởng của gôm xanthan và HPMC E6 tới Y10
50
18. Hình 3.14: Đồ thị giải phóng gliclazid tò viên nén bào chế theo công thức tối
ưu và theo mô hình
52
19. Hình 3.15: Đồ thị giải phóng gliclazid từ viên nén bào chế theo công thức tối
ưu và viên so sánh Diamicron MR 30 mg
53
1
ĐẬT VẤN ĐỀ
•
Trên thế giới hiện nay có khoảng 190 triệu người mắc bệnh tiểu đường. Tỷ lệ
bệnh tăng lên ở các nước phát triển là 42%, các nước đang phát triển là 170% (theo
WHO đến 2025 số người mắc bệnh là 330 triệu, chiếm 6 % dân số thế giới). Việt Nam
trong những năm gàn đây số lượng người mắc bệnh tiểu đường đã tăng lên nhanh
chóng một cách báo động, trải rộng khắp các vùng (bốn thành phố lớn là Hà Nội, TP
HCM, Huế, Hải Phòng tỷ lệ là 4%, đồng bằng, ven biển 2,2%, miền núi 2,1%, số người
mắc bệnh độ tuổi 30- 64 là 2,7%). Trong đó 80- 90% là mắc tiểu đường typ II [35].
Tiểu đường là bệnh mạn tính xuất hiện khi nồng độ glucose trong máu vượt quá
ngưỡng cho phép (3,9-> 6,4 mmol/1). Khi đó glucose sẽ được đào thải qua nước tiểu
gây ra bệnh tiểu đường, lâu ngày sẽ dẫn đến những biến chứng nguy hại khác. Người
bị bệnh tiểu đường phải dùng thuốc cả đời, nhắc lại trong ngày và tuân theo chỉ định
nghiêm ngặt của bác sĩ. Mục tiêu điều trị bệnh tiểu đường là làm sao để kiểm soát
glucose huyết trong khoảng nồng độ cho phép trong 24 giờ. Các biện pháp điều trị tiểu
đường phổ biến hiện này là dùng insulin dạng tiêm, hít, dùng thuốc dạng uống có các
cơ chế kiểm soát đường huyết khác nhau (như kích thích tuyến tụy nội tiết sản sinh ra
insulin, giảm độ thanh thải insulin ở gan, hạn chế hấp thu glucose ở ruột, hạn chế phân
giải glycogen ở gan.. ệ). Ngoài ra sự phối họp với chế độ ăn kiêng và vận động họp lý
sẽ cho kết quả kiểm soát tốt [5].
Gliclazid là thuốc chống đái đường typ II thuộc nhóm sulfunyl ure. Tác dụng chủ
yếu là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng ra insulin. Vì vậy mà thuốc chỉ có tác
dụng ở người bệnh mà tụy vẫn còn khả năng sản xuất ra insulin. Ngoài ra thuốc còn có
tác dụng làm giảm độ thanh thải insulin ở gan, tăng tính nhạy cảm với insulin của các
receptor màng tế bào (bạch cầu, cơ, mỡ. .
tính của insulin [16], [22 ].
ức chế men insulinase do đó làm tăng hoạt
2
Gliclazid dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh sau
2- 4 giờ, tỷ lệ gắn với protein huyết tương cao (85- 94%), thời gian bán thải 10-12 giờ,
thuốc chuyển hoá mạnh ở gan thành dạng không còn hoạt tính. Thuốc đào qua đường
nước tiểu (60- 70%) ở dạng chuyển hóa và chưa chuyển hóa, 20- 30% đào thải qua
phân ở dạng chuyển hóa [2 ].
Gliclazid bào chế dưới dạng TDKD sẽ làm tăng SKD của thuốc, đồng thời làm
giảm tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn, tiện sử dụng, do đó làm tăng hiệu quả
điều trị bệnh. Các dạng thuốc TDKD của gliclazid trên thị trường hiện nay hoàn toàn là
nhập ngoại. Dược điển Viêt Nam cũng chưa có chuyên luận riêng của dạng thuốc này.
Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid giải phóng kéo
dài ” với mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclazid 30 mg GPKD 12 giờ.
2. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược đến khả năng giải phóng gliclazid tò viên
nén GPKD.
3. Đề xuất một số tiêu chuẩn cho viên nén.
3
CHƯƠNG l ề TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về thuốc TDKD
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng dược
chất từ dạng thuốc và tò đó kéo dài quá trình hấp thu nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu ở vùng điều trị trong một thời gian nhất định, phù họp với mục đích thiết kế
dựa trên đặc điểm của bệnh. Sử dụng thuốc TDKD có lợi ích là duy trì liên tục tác
dụng điều trị, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc [6 ].
%Cp
A
Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc
A- Dạng thuốc quy ước
C- Dạng thuốc có kiểm soát
B- Dạng thuốc nhắc lại
D- Dạng giải phóng kéo dài
l ế1.2ếPhân loai thuốc TDKD
Hiện nay cách phân biệt chưa thống nhất và rõ ràng. Căn cứ vào cơ chế và mục
đích giải phóng có thể có các loại sau: Thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có
kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải
phóng tại đích. Tuy nhiên sự phân loại này chỉ mang tính tương đối [6 ], [11].
4
l ẻ1.3ẻưu nhược điểm của thuốc TDKD
1.1.3.1. ưu điểm
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu ở vùng điều trị trong thời gian nhất định
do đó tăng hiệu quả điều tri, giảm sự giao động nồng độ thuốc trong máu (hiện tượng
đỉnh đáy) do đó làm giảm tác dụng không mong muốn (ở nồng độ thấp hơn nồng độ tối
thiểu có tác dụng thuốc sẽ không có tác dụng, ở nồng độ cao hơn nồng độ tối thiểu gây
độc sẽ dẫn đến ngộ độc, tăng tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn. ắ.).
- Do TDKD nên giảm được số làn dùng thuốc so với dạng quy ước, hạn chế được
việc quên thuốc, tiện sử dụng, tuân thủ tốt chế độ điều trị của người bệnh, góp phần
nâng cao hiệu quả chữa bệnh đặc biệt đối với các bệnh mạn tính, kinh niên phải dùng
thuốc dài ngày.
-
Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn. Trong
nhiều trường hợp tập trung nồng độ thuốc cao ở nơi điều trị, phát huy tối đa tác
dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, tuy giá thành một liều đơn
cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả liệu trình điều trị lại giảm, tiết kiệm
được nguyên liệu sản xuất, chi phí chữa bệnh [6 ], [7], [11].
1.1.3.2. Han chế
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc,
dị ứng. ắ. thì thường là nặng, khó xử lý, khó đào thải thuốc ra khỏi cơ thể.
- Dạng TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, chính xác. Khi uống, quá trình
giải phóng dược chất lại chịu nhiều yếu tố tác động trong đường tiêu hoá do đó nếu có
sai sót ứong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều dẫn
đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD, đặc biệt đối
với những dược chất mà liều tác dụng gàn với liều gây độc thì không nên bào chế dạng
TDKD.
5
- Là dạng thuốc hiệu quả điều trị tốt nhưng cũng rất nguy hiểm nếu sử dụng sai
phương pháp (thuốc điều trị tiểu đường, huyết áp, tim mạch .ắ.) do đó đòi hỏi phải
được chỉ định từ những người có chuyên môn, kiến thức, am hiểu một cách kỹ càng và
sự tuân thủ đặc biệt nghiêm ngặt của bệnh nhân điểu trị [6 ], [7], [11].
1Ệ1.4ỆCác hệ giải phóng kéo dài
7ề/ ẻ^ề7. Hệ màng bao
* Màng bao hoà tan
* Màng bao khuyếch tán
1.1.4.2.Hệ thẩm thấu
1.1.43. Hệ cốt
* Cốt hòa tan (Cốt thân nước)
- Cấu tạo: Dược chất được phối họp với một hoặc một số polyme thân nước đóng
vai trò là cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ được hòa tan từ từ trong đường tiêu hóa
để kéo dài sự giải phóng dược chất (hình 1.2 ).
- Các tá dược tạo cốt: Gồm các tá dược có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa
tan trong nước như alginat, gôm xanthan, gôm adragant, carbopol, MC, CMC, HPC,
HPMC...
Dược chất phân tán trong cốt
Thời điểm ban đàu
Thời điểm t
Hình 1.2: Mô hình hệ cốt
6
-
Cơ chế giải phóng dược chất: Lúc đầu cốt thấm nước hòa tan dược chất ở
bề mặt, giải phóng lượng dược chất ban đầu. Polyme hút nước, trương nở tạo thành
hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Môi trường hòa tan tiếp tục
khuyếch tán qua lớp gel thấm vào bên trong cốt hoà tan dược chất và cốt, sau đó dung
dịch khuyếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch nồng độ. Dược chất được giải
phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần vào môi trường.
- Phương pháp bào chế: Dược chất đem trộn với tá dược, dùng một phần nước
hoặc dung môi hữu cơ có khả năng hoà tan polyme làm tá dược dính, xát hạt ướt, sấy,
dập viên hoặc đóng nang.
- Ưu điểm: Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn vì sự giải phóng dược chất ít phụ
thuộc vào lực nén mà phụ thuộc nhiều vào bản chất polyme và vào tỷ lệ dược chất- tá
dược nên khi bào chế các dạng thuốc dễ đạt tiêu chuẩn mong muốn hơn.
- Nhược điểm: Hệ không đạt được sự giải phóng theo động học bậc không nên
khỏ ước lượng và đánh giá xây dựng công thức. Mặt khác cốt hoà tan phụ thuộc nhiều
vào yếu tố ngoại môi trong đường tiêu hoá như pH, hệ men.. ệ khỏ kiểm soát được quá
trình giải phóng dược chất [6 ], [11 ].
* Cốt ăn mòn (Cốt sơ nước)
- Cấu tạo: Dược chất được phối hợp với tá dược là sáp hay chất béo đóng vai trò
là cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ được ăn mòn tò tò trong đường tiêu hóa để kéo
dài sự giải phóng dược chất.
- Các tá dược tạo cốt: Là các sáp và tá dược béo (như alcol béo, các acid béo và
este của chứng, dầu hydrogen hóa...), các polyme ăn mòn theo pH (như Eudragit,
CAP...).
- Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ men tìiuỷ phân và ăn
mòn dàn trong đường tiêu hoá (chủ yếu ở một non) trong các điều kiện pH khác nhau,
tò đó giải phóng dược chất.
7
- Phương pháp bào chế: Có thể phối hợp tá dược sơ nước với dược chất, xát hạt,
dập viên. Với tá dược béo có thể đun chảy rồi phối hợp với dược chất, để nguội, xát hạt
hoặc cũng có thể tạo hạt theo phương pháp đông tụ. Một số tá dược cũng có thể tạo hạt
bằng dung môi hữu cơ thích hợp.
- Ưu điểm: Tá dược rẻ tiền, dễ kiếm, phương pháp bào chế đơn giản.
- Nhược điểm: Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào môi trường
tiêu hóa (pH, hệ men.ắ.), động học giải phóng tương tự các dạng cốt khác. Do vậy để
điều chỉnh sự giải phóng của hệ người ta có thể thêm vào cốt một số tá dược thân nước
[6 ] ,[ ll ] ế
* Cốt khuyếch tán
- Cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ, xốp, không tan trong môi
trường tiêu hoá, đóng vai trò là bộ khung mang thuốc. Khi uống, dược chất giải phóng
bằng cách khuyếch tán từ từ từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra
ngoài.
- Các tá dược dùng làm cốt: Là các tá dược không tan trong nước như EC,
polyvinylclorid, polyme methyl methacrylate.. ắ Đôi khi người ta còn sử dụng một số tá
dược vô cơ như calcisulfat, dicalciphosphat, calcicacbomat...
- Cơ chế giải phóng dược chât: cốt thấm môi trường khuyếch tán, hòa tan lớp
dược chất trên bề mặt. Sau đó dung môi tiếp tục thấm sâu vào ứong cốt qua hệ thống vi
mao quản của cốt hoà tan các lớp dược chất sâu trong cốt. Dung dịch dược chất sẽ
khuyếch tán tò cốt ra dịch tiêu hoá do gradient nồng độ và cốt bị đào thải nguyên vẹn
ra ngoài.
- Phương pháp bào chế: Tạo hạt bằng cách trộn dược chất với polyme, thêm dung
môi thích họp hoà tan một phàn polyme làm tá dược dính tạo khối ẩm, xát hạt, rây
hoặc tạo hạt tầng sôi. Một số trường hợp có thể tạo hệ phân tán rắn dược chất- tá dược
bằng phương pháp dung môi, sau đó đem xát hạt. Hạt được tạo thành đem đóng nang
8
hoặc dập viên. Một số trường hợp cốt có thể được tạo thành bằng phương pháp dập
thẳng.
-Ưu điểm: Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác. Quá trình giải
phóng dược chất ít phụ thuộc vào môi trường đường tiêu hoá. Dạng bào chế này áp
dụng cho cả những dược chất có khối lượng phân tò lớn.
- Nhược điểm: Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc không.
Sự giải phóng dược chất của hệ phụ thuộc vào quá nhiều yếu tố, đặc biệt là phương
pháp tạo hạt và lực dập viên [6 ], [11 ].
* Cốt trao đổi ỉon
- Cấu tạo: Nhựa trao đổi ion đóng vai trò là cốt mang thuốc trơ và không tan trong
môi trường tiêu hóa. Trong dạng thuốc này, dược chất ion hóa được gắn vào nhựa có
chức năng trao đổi ion.
- Cơ chế giải phóng dược chất: Khi uống, thuốc sẽ được giải phóng ra bằng cách
trao đổi với các ion trong dịch tiêu hóa:
Nhựa(+)-Thuốc(") + XH -> Nhựa(+)-X(') + Thuốc
NhựaH-Thuốc(+) + X(+) -> Nhựa(-}-X(+) + Thuốc(+)
- Phương pháp bào chế: Trộn nhựa trao đổi (thường có chứa nhỏm sulfonic) vói
dung dịch thuốc (thường chứa nhóm amin), hoặc cho dung dịch dược chất chạy qua cột
trao đổi ion có chứa nhựa. Cuối cùng đem rửa sạch, sấy khô rồi đóng nang hay dập
viên.
- Ưu điểm: Tăng độ ổn định của các dược chất dễ bị thủy phân hoặc tìiuỷ phân
bởi hệ men vì thuốc được gắn vào nhựa, một số trường hợp có thể che dấu được mùi vị
của thuốc.
- Nhược điểm: Quá trình giải phóng dược chất không hằng định theo động học
bậc không. Ngoài sự phụ thuộc vào bản thân hệ, quá trình giải phóng dược chất còn
phụ thuộc vào điều kiện ngoại môi như pH, nồng độ ion, nồng độ điện giải... [6 ], [11].
9
l ễ2ỂGliclazid
/ ễ2ề/ ễ Công thức hóa học
CH3
- Công thức phân tử: C 15H 21N 3O3S
- Khối lượng phân tử: 323.41
- Tên khoa học: l-(3 Azabicyclo[3.3.0]-oct-3-yl)-3-(p- tolylsulfonyl) ure [2],
[13], [34]
1.2.2. Tỉnh chất
- Gliclazid ở dạng tinh thể trắng hoặc bột kết tinh trắng, không mùi, không vị, tan
tốt trong chloroform, dicloromethan, tan vừa trong aceton, tan ít trong alcol, hầu như
không tan trong nước [29], [34].
/ ễ2ề3ễ Tác dụng dược lý
- Tác dụng chủ yếu của gliclazid là kích thích tế bào beta tuyến tụy giải phóng ra
insulin. Vì vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh mà tụy vẫn còn khả năng sản xuất
insulin. Ngoài ra gliclazid còn làm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải
hormon này ở gan. Nhờ làm tăng tiết insulin, đến lượt hormon này kích thích các mô,
tế bào tiêu thụ glucose làm giảm glucose huyết do đó có tác dụng điều trị đối với người
bị bệnh tiểu đường [2], [22], [29].
1.2.4. Dược động học
- Gliclazid hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương sau khi uống 2- 4 giờ đối vói dạng qui ước. Gliclazid sẽ hấp thu chậm hơn khi
- Xem thêm -