MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Đại cương về acyclovir .....................................................................................2
1.1.1. Công thức hóa học ....................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa.........................................................................................2
1.1.3. Dược lực học .............................................................................................3
1.1.4. Dược động học...........................................................................................3
1.1.5. Chỉ định .....................................................................................................3
1.1.6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường ....................4
1.2. Đặc điểm giải phẫu, sinh lý dạ dày .................................................................4
1.3. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày…………………..………………..6
1.3.1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày ............................6
1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày ................6
1.3.3. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày ........................7
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày ......7
1.3.5. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày .......................................8
1.4. Các nghiên cứu về hệ nổi, kết dính sinh học chứa acyclovir......................16
1.4.1. Nghiên cứu bào chế hệ viên nén ............................................................16
1.4.2. Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân và hệ khác ........................................20
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................22
2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................22
2.1.1. Nguyên liệu..............................................................................................22
2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................22
2.1.3. Động vật thí nghiệm ................................................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu...............................................................................23
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học.................23
2.2.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép
trước khi dập viên..............................................................................................24
2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế
............................................................................................................................25
2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén acyclovir 200mg kết
dính sinh học .....................................................................................................29
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu .....................................................................29
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................31
3.1. Xây dựng phương pháp định lượng .............................................................31
3.1.1. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại-khả kiến ............................31
3.1.2. Phương pháp HPLC pha đảo..................................................................32
3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén
acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa......................................................35
3.2.1. Phương pháp bào chế..............................................................................36
3.2.2. Ảnh hưởng của các tá dược đến % acyclovir giải phóng từ viên nén
bào chế theo phương pháp dập thẳng ..............................................................38
3.2.3. Ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng trương nở và lực kết dính
sinh học..............................................................................................................39
3.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính dạ dày ....43
3.3.1. Thiết kế thí nghiệm..................................................................................43
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc ......50
3.3.3. Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir 200mg nổi, kết dính sinh
học......................................................................................................................57
3.3.4. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo........................................58
3.3.5. Độ ổn định của viên nén acyclovir bào chế ...........................................59
3.3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học ở quy
mô 1000 viên ......................................................................................................62
Chương 4. BÀN LUẬN...........................................................................................68
4.1. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh
học................... ........................................................................................................68
4.2. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học....68
4.3. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200mg ở quy mô 1000
viên............................................................................................................................69
4.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén acyclovir
200mg nổi – kết dính sinh học giải phóng kéo dài 12 giờ ..................................70
4.5. Nghiên cứu độ ổn định ...................................................................................74
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu
Nội dung
ACV
Acyclovir
BDDS
Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems)
BP
Dược điển Anh (British Pharmacopoeia )
CP
Carbopol
CT
Công thức
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV
FDDS
Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems)
GPDC
Giải phóng dược chất
GPKD
Giải phóng kéo dài
GRDF
Dạng bào chế lưu giữ thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage
forms)
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
KDSH
Kết dính sinh học
KLTB
Khối lượng trung bình
NaHCO3
Natri hydrocarbonat
SKD
Sinh khả dụng
TCCS
Tiêu chuẩn cơ sở
TKHH
Tinh khiết hóa học
USP
Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
STT
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1
Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau
2
Bảng 1.2
Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường
4
Bảng 1.3
Phân loại polyme kết dính sinh học
14
Bảng 2.4
Nguyên liệu nghiên cứu
22
Bảng 3.5
Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch ACV
31
Bảng 3.6
Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo theo
công thức viên tối ưu
32
Bảng 3.7
Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký
33
Bảng 3.8
Khảo sát độ chính xác của phương pháp
33
Bảng 3.9
Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống sắc ký
34
Bảng 3.10
Tương quan giữa nồng độ acyclovir và diện tích pic
34
Bảng 3.11
Công thức cho 1 viên khảo sát
36
Bảng 3.12
Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên khảo sát
38
Bảng 3.13
Khả năng trương nở và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát
39
Bảng 3.14
Khả năng nổi của các mẫu viên khảo sát
42
Bảng 3.15
Các biến độc lập
43
Bảng 3.16
Các biến phụ thuộc
44
Bảng 3.17
Các công thức thực nghiệm
44
Bảng 3.18
Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép
45
Bảng 3.19
Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên
46
Bảng 3.20
Khả năng GPDC và KDSH của các mẫu viên
47
Bảng 3.21
Khả năng nổi và khả năng trương nở của các mẫu viên bào chế
48
Bảng 3.22
Bảng hệ số tương quan từ Y1 đến Y8 , KDSH và Nổi
50
Bảng 3.23
Bảng trọng số tối ưu của các biến đầu ra
50
Bảng 3.24
Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công
thức tối ưu và dự đoán
57
Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của
Bảng 3.25
các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện thực
59
Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của
Bảng 3.26
các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
60
Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200 mg bảo quản ở điều
Bảng 3.27
kiện thực
61
Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200mg theo dõi ở điều
Bảng 3.28
kiện lão hóa cấp tốc
61
Bảng 3.29
Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất
62
Bảng 3.30
Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất
63
Bảng 3.31
Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép
63
Bảng 3.32
Lực gây vỡ viên viên nén ACV 200mg (n=10)
64
Bảng 3.33
Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên ACV 200mg
65
Bảng 3.34
Độ hòa tan của viên nén ACV 200mg
65
Lực KDSH, khả năng nổi và mức độ trương nở sau 60 phút
Bảng 3.35
Bảng 3.36
của các mẫu viên bào chế
Dự kiến tiêu chuẩn viên nén ACV KDSH
66
67
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
Tên hình vẽ, đồ thị
Trang
Hình 1.1
Giải phẫu dạ dày
5
Hình 1.2
Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày
8
Hình 1.3
Cơ chế nổi
10
Hình 1.4
Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí
11
Hình 1.5
Quá trình kết dính sinh học
12
Hình 1.6
Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô
13
Hình 2.7
Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng
24
Hình 2.8
Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval
28
Hình 3.9
Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang (D) và
nồng độ (C) của dung dịch ACV trong môi trường HCl 0,1M
31
Hình 3.10 Đường chuẩn acyclovir trong pha động
Hình 3.11
Mức độ trương nở theo thời gian của hai mẫu viên bào chế theo
phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt
Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên
Hình 3.13
Lực KDSH của các mẫu viên bào chế với lượng polyme khác
nhau
35
37
38
40
Hình 3.14 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian
41
Hình 3.15 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên
42
Hình 3.16
Hình 3.17
Hình 3.18
Hình 3.19
Hình 3.20
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO3 đến lực KDSH của
viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến lực
KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng NaHCO3 là 100mg)
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến % ACV
giải phóng sau 4 giờ (khối lượng NaHCO3 là 100mg)
Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO3 đến % ACV
giải phóng sau 8 giờ (khối lượng CP 934P là 70mg)
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO3 tới khả năng nổi của
viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)
51
51
52
54
55
Hình 3.21
Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO3 tới khả năng
nổi của viên ACV 200mg (khối lượng CP 934P là 70mg)
Hình 3.22 Đồ thị GPDC của mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu và dự đoán
Hình 3.23
Hình 3.24
Hình ảnh viên bào chế theo công thức tối ưu trong dung dịch
HCl 0,1M (A: 0 giờ; B: Sau 30 phút; C:Sau 12 giờ)
Hình ảnh viên ACV 200 mg bào chế theo công thức tối ưu trong
dạ dày người tình nguyện được chụp ở các góc độ khác nhau
56
57
58
59
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đường uống là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất hiện nay, chỉ riêng
dạng viên nén đã chiếm khoảng nửa số thuốc lưu hành trên thị trường. Tuy nhiên,
hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa khá phức tạp, chịu sự tác động của nhiều yếu tố
như enzym, pH dịch vị… Thực tế, thuốc thường được hấp thu chủ yếu ở một vùng
nhất định, đa phần được hấp thu nhanh ở đầu ruột non, chậm và không hoàn toàn ở
đoạn cuối đường tiêu hóa. Vì vậy, kiểm soát giải phóng dược chất tại vị trí hấp thu
tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những biện pháp cải thiện hấp thu và sinh
khả dụng của thuốc.
Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid - guanosin có tác
dụng mạnh và chọn lọc với các virus Herpes do ức chế quá trình sinh tổng hợp ADN
của virus khi chúng xâm nhập vào tế bào. Hiện nay, ACV là lựa chọn hàng đầu trong
điều trị các bệnh kể trên. Tuy nhiên, dược chất có độ tan hạn chế, tính thấm kém và hấp
thu chủ yếu ở phần đầu đường tiêu hóa qua khe liên tế bào. Sinh khả dụng (SKD)
đường uống thấp chỉ đạt 10 – 20% và khoảng 80% liều uống không được hấp thu và
bài tiết qua phân. Thời gian bán thải ngắn (2 – 3giờ), nếu dùng dạng viên quy ước thì
phải uống nhiều lần trong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân.
Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành theo những hướng
khác nhau. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về ACV chủ yếu tập trung
vào hệ kết dính niêm mạc đường tiêu hóa. Do hệ có khả năng lưu giữ thuốc trên bề
mặt niêm mạc tại vùng hấp thu tối ưu, nhờ đó góp phần cải thiện hấp thu thuốc, tăng
hiệu quả điều trị. Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển
vọng cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV. Trong nước chưa có nhiều
nghiên cứu về dạng bào chế này. Từ thực tế trên nhằm phát triển một hệ thuốc mới,
có khả năng ứng dụng vào thực tiễn, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế
viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa” với hai mục tiêu:
1.
Xây dựng công thức và bào chế viên nén acyclovir 200mg kết dính dạ dày
giải phóng kéo dài 12 giờ.
2.
Dự kiến tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định của viên nén bào chế.
1
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về acyclovir
1.1.1. Công thức hóa học
- Tên khoa học:
2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-
purin-6-on, hoặc 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-guanine.
- Công thức phân tử:
C18H11N503.
- Khối lượng phân tử: 225,2 [2].
1.1.2. Tính chất lý hóa
Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [13], [38]:
- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do
trong dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng. Độ
tan của ACV trong nước từ 1,2 đến 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 - 25oC; 2,5 mg/ml ở 37oC
và phụ thuộc vào pH môi trường.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230oC, sau đó bị phân hủy.
- Acyclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa1 = 2,27 ± 0,27
pKa2 = 9,25 ± 0,88
Bảng 1.1. Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau [13]
STT
pH
1
2
3
4
5
1,2
4,5
5,8
6,8
Độ tan
(mg/ml)
> 3,5
~ 2,6
~ 2,3
~ 2,4
7,4
~ 2,5
Hàm lượng ACV/Độ tan(ml)
200mg
400mg
800mg
< 57
< 114
< 229
~ 77
~ 154
~ 308
~ 87
~ 174
~ 348
~ 83
~ 167
~ 333
~ 80
2
~ 160
~ 320
1.1.3. Dược lực học
Acyclovir có tác dụng chống virus Herpes simplex typ I và typ II, virus
Varicella zoster. Tác dụng này do men thynidin kinase của virus biến đổi ACV
trong tế bào thành dạng monophosphat (một chất tương tự nucleotid), sau đó thành
diphosphat và triphosphat có hoạt tính. In - vitro, acyclovir triphosphat ức chế sự
tổng hợp và nhân đôi ADN của virus. Quá trình này xảy ra theo 3 đường: 1. ức chế
cạnh tranh với ADN polymerase của virus; 2. gắn kết và kết thúc chuỗi ADN của
virus đang phát triển; 3. bất hoạt ADN polymerase của virus [13], [38].
1.1.4. Dược động học
Dược động học của thuốc [13], [38]:
- Sinh khả dụng theo đường uống thấp (khoảng 20 %). Thức ăn không làm ảnh
hưởng đến hấp thu thuốc.
- Thời gian đạt Cmax sau khi uống là 1,5 – 2 giờ.
- Phân bố: ACV phân bố trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận, phổi,
ruột... 9 - 33% liên kết với protein huyết tương. Thuốc qua được nhau thai và phân
bố trong sữa mẹ.
- Chuyển hóa và thải trừ: Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng
không chuyển hóa. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải
của ACV khoảng 2 - 3giờ.
1.1.5. Chỉ định
Acyclovir được chỉ định trong các trường hợp sau [13], [38]:
- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm Herpes simplex typ 1 và typ 2 ở da, niêm
mạc, thần kinh và sinh dục.
- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép cơ
quan, bệnh thủy đậu.
3
1.1.6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường [9]
STT
1
Biệt dược
Zovirax
Nhà sản xuất
Dạng bào chế
Hàm lượng
Viên nén
200mg, 400mg và 800mg
Hỗn dịch
250mg/5ml, chai 125ml
Kem bôi da
5%, tub 2g
Thuốc mỡ tra mắt
3%, tub 4g, 5g
Bột pha tiêm truyền
tĩnh mạch
200mg/5ml
Anh
2
Acirax
Ấn độ
Viên nén
200mg, 400mg và 800mg
3
Zoylex
Hàn quốc
Viên nén
200mg
4
Acyclovir
Stada
Viên nén
200mg và 800mg
Kem bôi da
50mg/g, tub 2g, 5g
5
Acyclovir
MedipharcoTenamyd
Thuốc mỡ tra mắt
3%, tub 5g
6
Avircream
Traphaco
Kem bôi da
5%, tub 5g
Tóm lại, hiện nay vẫn lưu hành trên thị trường chủ yếu các dạng bào chế quy
ước chứa acyclovir, chưa có chế phẩm viên ACV kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ
dày. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên acyclovir kết dính sinh học (KDSH) giải
phóng kéo dài (GPKD) là cần thiết và có ý nghĩa nhằm tăng cường hấp thu thuốc
qua đường tiêu hóa, qua đó tăng hiệu quả điều trị của ACV, giảm độc tính của thuốc
do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương. Đồng thời cũng góp
phần nghiên cứu và phát triển một hệ thuốc mới, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn.
1.2. Đặc điểm giải phẫu, sinh lý dạ dày
- Dạ dày là đoạn giữa của ống tiêu hóa, được chia làm 3 phần: đáy, thân và
hang. Đáy và thân dạ dày là nơi chứa các chất chưa tiêu hóa, trong khi hang vị là
nơi nhào trộn thức ăn và hoạt động như một máy bơm với mục đích tháo rỗng dạ
dày [20], [28], [40].
4
Hình 1.1. Giải phẫu dạ dày
- Theo Wilson và Washington, quá trình tháo rỗng dạ dày được chia làm 4 giai
đoạn [20]:
1. Giai đoạn 1 (giai đoạn tĩnh) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: nhu động dạ dày
yếu.
2. Giai đoạn 2 (giai đoạn trước bùng nổ) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: dạ dày
co bóp liên tục với cường độ và tần suất tăng dần.
3. Giai đoạn 3 (giai đoạn bùng nổ) kéo dài 4 - 6 phút. Các cơn co thắt diễn ra
liên tục trong khoảng thời gian ngắn. Tất cả các chất chưa tiêu hóa được tống ra
khỏi dạ dày, đẩy xuống ruột.
4. Giai đoạn 4 (giai đoạn chuyển tiếp) kéo dài 0 - 5 phút, xảy ra giữa giai đoạn 3
và giai đoạn 1 của 2 chu kỳ liên tiếp. Sau khi tiêu hóa hỗn hợp thức ăn, nhu động dạ
dày chuyển từ trạng thái đói sang trạng thái no, tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm lại.
Như vậy có thể thấy đường uống có nhiều yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự hòa
tan, hấp thu hoạt chất từ viên nén. Các yếu tố này có thể xuất phát từ đặc điểm sinh
lý của ống tiêu hóa như thời gian lưu lại dạ dày ngắn, tốc độ tháo rỗng dạ dày không
thể đoán trước, sự hiện diện của thức ăn…Vì vậy, sinh khả dụng theo đường uống
thường không cao, có thể thay đổi thất thường, cần được quan tâm đặc biệt.
5
1.3. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms GRDF)
1.3.1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày là dạng bào chế có thể lưu giữ thuốc tại
dạ dày trong một khoảng thời gian dài với nhiều cơ chế khác nhau, giải phóng dược
chất một cách có kiểm soát, và thuận lợi cho quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ
thể [24].
1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
1.3.2.1. Ưu điểm
Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có những ưu điểm sau [24], [33]:
- GRDF là dạng bào chế được thiết kế với mục đích kéo dài thời gian lưu của
thuốc tại dạ dày do đó tăng sự hấp thu dược chất ở phần trên của đường tiêu hóa
nhằm nâng cao SKD của thuốc. Ví dụ: Furosemid được bào chế dưới dạng hệ nổi có
SKD tăng đáng kể (42,9 %) so với dạng viên nén quy ước (Lasix® (33,4 %)).
- Dược chất được giải phóng kéo dài tại đường tiêu hóa, vì vậy duy trì nồng độ
thuốc trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc
(tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm thiểu tác dụng phụ.
- Giảm số lần dùng thuốc trong ngày và bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp điều trị.
- Dạng bào chế này đặc biệt có hiệu quả với các dược chất không tan hoặc ít tan
vì với các hoạt chất này, khi kéo dài thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa
sẽ giúp gia tăng đáng kể sự hấp thu thuốc.
- Thông qua giải phóng thuốc tại đúng vị trí mong muốn có tác dụng, GRDF
làm tăng hiệu quả điều trị các bệnh như ung thư dạ dày, viêm loét dạ dày - tá tràng,
viêm thực quản; giảm tác dụng không mong muốn so với các dạng bào chế thông
thường.
- GRDF có thể được sử dụng như chất mang với các thuốc có cửa sổ hấp thu
hẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm.
1.3.2.2. Nhược điểm
- Khó khăn trong việc đảm bảo viên thuốc nằm tại vị trí mong muốn ở đường
tiêu hóa dưới tác động của nhiều yếu tố khó kiểm soát như sự luân chuyển màng
6
nhầy, tốc độ tháo rỗng dạ dày... Mức độ hấp thu thuốc liên quan đến thời gian dược
chất tiếp xúc với niêm mạc ruột [24], [33]…
1.3.3. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày thích hợp để bào chế một số dược chất
sau [28], [40]:
- Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ misroprostol,
thuốc kháng acid).
- Dược chất hấp thu chủ yếu ở dạ dày.
- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid,
verapamil).
- Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ L - DOPA, acid p aminobenzoic, riboflavin, furosemid, acyclovir).
- Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ captopril, ranitidin,
metronidazol).
- Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ các thuốc kháng
sinh diệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori như clarithromycin, amoxicillin)
Những dược chất không thích hợp bào chế dưới dạng hệ lưu giữ thuốc ở dạ dày [26]:
- Dược chất có độ tan kém trong môi trường acid (ví dụ phenytoin).
- Dược chất không ổn định trong môi trường dịch dạ dày (ví dụ erythromycin).
- Dược chất gây kích ứng niêm mạc dạ dày khi tiếp xúc (ví dụ corticosteroid).
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày
- Tỷ trọng: Hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch vị thì nổi trên bề mặt dịch vị,
trong khi hệ có tỷ trọng cao chìm xuống đáy dạ dày. Cả hai vị trí này giúp dạng bào
chế không bị tống xuống môn vị, kéo dài thời gian lưu tại dạ dày. Tỷ trọng < 1,0
g/cm3 là cần thiết để duy trì sự nổi [33].
- Hình dạng và kích thước của hệ: Hình dạng thích hợp để bào chế GRDF là
dạng vòng và dạng khối tứ diện. Hệ có đường kính > 7,5 mm cho thấy một thời lưu
tại dạ dày kéo dài hơn so với các hệ khác [28].
- Sự hấp thụ thức ăn, khẩu phần ăn, giá trị calo và tần suất ăn có ảnh hưởng lớn
đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày. Thông thường, sự có mặt của thức ăn
7
cho phép hệ lưu lại dạ dày trong một khoảng thời gian lâu hơn, do đó tăng hấp thu
thuốc. Thời gian lưu lại dạ dày có thể kéo dài từ 4 - 10 giờ, nếu uống cùng bữa ăn
giàu protein và chất béo. Trong khi, thức ăn giàu calo làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ
dày. Mặt khác, khi uống giữa hai bữa ăn liên tiếp thời gian lưu lại dạ dày có thể
tăng đến 400 phút [28].
- Ảnh hưởng của giới tính, trạng thái vận động và độ tuổi [33]:
Phụ nữ có tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm hơn nam giới. Thời gian dược
chất lưu tại dạ dày đối với nam là 3,4 ± 0,6 giờ, trong khi nữ 4,6 ± 1,2 giờ.
Trạng thái vận động của người bệnh không có ảnh hưởng đáng kể đến
thời gian lưu lại dạ dày.
Đối với những người lớn tuổi (trên 70 tuổi), tốc độ tháo rỗng dạ dày bị
chậm lại.
- Tương tác thuốc [33]:
Những thuốc kháng cholinergic như atropin, propenthelin tăng thời gian
lưu tại dạ dày.
Metoclopramid và cisaprid giảm thời gian lưu lại dạ dày.
- Tình trạng bệnh [33]:
Loét dạ dày, đái tháo đường, suy giáp tăng thời gian lưu lại dạ dày.
Cường giáp, loét tá tràng giảm thời gian lưu lại dạ dày.
1.3.5. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày
Cho đến nay, có rất nhiều dạng bào chế kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày
được nghiên cứu và phát triển với những cơ chế khác nhau bao gồm:
Hình 1.2. Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày [24].
8
1.3.5.1. Hệ có tỷ trọng lớn - hệ sa lắng (High density systems)
Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng của dịch vị (~1,004 g/cm3) nên có thể được lưu
lại tại những nếp gấp trên thành dạ dày và giải phóng thuốc ngay tại đó. Phương
pháp bào chế: trộn thêm các tá dược trơ như bột sắt, bari sulfat (tỷ trọng: 4,9 g/cm3),
kẽm oxid, titan oxid. Các tá dược này giúp tăng tỷ trọng của hệ lên đến 1,5 – 2,4
g/cm3. Tỷ trọng xấp xỉ 2,5 g/cm3 là cần thiết để kéo dài thời gian lưu ở dạ dày. Tuy
nhiên, khi thử nghiệm lâm sàng hiệu quả của hệ vẫn còn hạn chế [28].
1.3.5.2. Hệ trương nở (Swelling systems)
Hệ có thể trương nở nhanh chóng khi vào dạ dày để đạt được kích thước lớn
hơn kích thước của môn vị, do đó cản trở sự tháo rỗng khỏi dạ dày qua môn vị. Ưu
điểm chính của hệ là không bị ảnh hưởng bởi quá trình làm đầy dạ dày. Yêu cầu
của hệ: 1. Kích thước của hệ không quá lớn, dễ dàng sử dụng bằng đường uống; 2.
Thay đổi hình dạng nhanh chóng khi vào dạ dày; 3. Sau khi giải phóng dược chất,
phần còn lại của hệ phải đủ nhỏ để có thể tống ra khỏi dạ dày. Hệ được bào chế từ
các polyme phân hủy sinh học dựa vào sự hấp thụ dịch dạ dày của polyme để đạt
tới kích thước mong muốn [26].
1.3.5.3. Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems – FDDS)
Hệ nổi ở dạ dày là hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng của dịch vị, do đó duy trì sự
nổi trong một khoảng thời gian dài mà không ảnh hưởng đến tốc độ tháo rỗng dạ
dày. Dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng với tốc độ đã định giúp cho quá trình
hấp thu thuốc triệt để và đồng đều hơn, tạo điều kiện thuận lợi trong việc dự đoán
SKD của chế phẩm. Sau khi giải phóng hết, phần còn lại của dạng thuốc sẽ được
tháo rỗng khỏi dạ dày [20].
Các yêu cầu chính đối với hệ nổi là: 1. Giải phóng dược chất từ từ; 2. Duy trì tỷ
trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị (1,004 – 1,01 g/cm3); 3. Hình thành lớp hàng rào gel
kết dính [26], [28]. Ngoài ra, để giữ cho hệ có thể nổi trên bề mặt dịch vị còn yêu
cầu lực nổi phải thắng được trọng lực của hệ. Khi đó, lực để duy trì sự nổi được tính
theo phương trình sau:
F = Fnổi – P = (Df - Ds) × g × V
Trong đó: P: trọng lực của hệ; Df : tỷ trọng dịch vị ; Ds : tỷ trọng của hệ;
9
Hình 1.3. Cơ chế nổi [17]
FDDS có những ưu điểm sau [27]:
- Thích hợp với các dược chất hấp thu ở dạ dày, hoặc phát huy tác dụng tại chỗ
trong dạ dày (ví dụ thuốc kháng acid). Những dược chất gây kích ứng thành dạ dày
khi tiếp xúc trực tiếp như aspirin sẽ phù hợp để bào chế dưới dạng hệ nổi.
- Dược chất được hòa tan ở dạ dày, sẵn sàng cho quá trình hấp thu ở ruột. Do
đó, thuốc được hấp thu triệt để từ dạng bào chế.
Hệ thuốc nổi dạ dày cũng có một số nhược điểm bao gồm [20], [27], [40]:
- Hệ cần một lượng dịch vị đủ lớn để có thể nổi trên bề mặt dịch vị. Tuy nhiên
rất dễ xảy ra trường hợp khi dạ dày rỗng dạng bào chế sẽ nằm ở môn vị, cản trở khả
năng nổi.
- FDDS cần sự có mặt của thức ăn để làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày.
- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày,
pH, thức ăn. Những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác.
- Những dược chất như nifedipin hấp thu tốt ở đường tiêu hóa và chuyển hóa lần
đầu ở gan, có thể không phù hợp bào chế dưới dạng FDDS.
Hệ thuốc nổi ở dạ dày thường bao gồm 2 loại sau:
Hệ tạo khí: Hệ tạo khí là hệ sử dụng tác nhân tạo khí natri hydrocarbonat
(NaHCO3) kết hợp với acid citric hoặc một khoang chứa chất lỏng có thể khí hóa ở
nhiệt độ cơ thể. Thông qua các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ tối ưu của acid citric và
NaHCO3 là 0,76 : 1. Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có
khả năng trương nở như hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC), chitosan. Khi
vào đến dạ dày, khí giải phóng sẽ bị nhốt trong lớp gel (do polyme trương nở tạo
10
thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi trên bề mặt dịch vị [28]. Hệ tạo khí
được chia thành hệ sủi bọt và hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi.
Hình 1.4. Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí [26]
- Hệ sủi bọt gồm viên nén nổi một lớp, viên nén nổi hai lớp và viên nén nổi đa lớp.
- Hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi: Hệ gồm một khoang chứa chất lỏng có thể khí
hóa ở nhiệt độ cơ thể ví dụ ether, cyclopentan. Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, hệ
trương phồng lên và nổi trên bề mặt dịch vị [20].
Hệ không tạo khí: chủ yếu dựa vào cơ chế trương nở của polyme. Các tá dược
thường được sử dụng trong hệ gồm có các tá dược tạo gel, có khả năng trương nở
tốt như các dẫn chất của cellulose, polysaccharid, gôm hoặc các polyme tạo cốt như
polycarbonat, polyacrylat, polymethacrylat, polystyren, chitosan, Carbopol (CP),
natri alginat, v.v... Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, các polyme sẽ trương nở để hệ đạt
tỷ trọng nhỏ hơn 1 cùng với lớp gel bao bên ngoài. Thêm vào đó cấu trúc gel đóng
vai trò là nguồn chứa dược chất giải phóng kéo dài, qua đó dược chất được giải
phóng từ từ bằng cách khuếch tán chậm qua hàng rào gel. Hệ không sủi bọt gồm
nhiều dạng bào chế khác nhau như: vi cầu nổi, hạt alginat nổi, v.v… [20], [26],
[28].
1.3.5.4. Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems - BDDS)
a. Khái niệm kết dính sinh học
Kết dính sinh học là trạng thái mà hai vật chất, ít nhất một trong hai có bản chất
sinh học được kết dính với nhau trong một thời gian dài bởi các lực liên kết bề mặt
[14], [16].
b. Ưu, nhược điểm của hệ kết dính sinh học
Ưu điểm
- Kéo dài thời gian lưu của dạng bào chế tại vị trí hấp thụ, do đó tăng sinh khả
11
dụng của chế phẩm.
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao
động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy).
- Kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc, bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp
điều trị [21].
Nhược điểm
- Sự luân chuyển của màng nhầy giới hạn thời gian khu trú của hệ thuốc KDSH
trên màng. Đồng thời, khi lớp chất nhầy bị rửa trôi khỏi dạ dày sẽ sản sinh ra một số
lượng đáng kể các phân tử chất nhầy hòa tan. Những phân tử này liên kết với chất
KDSH trước khi chúng có cơ hội tương tác với lớp chất nhầy [4].
- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày, pH,
thức ăn. Nhưng những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác.
- Khi uống, dễ xảy ra trường hợp dạng bào chế dính ở thực quản.
- Nếu hệ bào chế không kết dính được vào niêm mạc dạ dày thì quá trình giải
phóng dược chất, hiệu quả điều trị giống như một viên quy ước thông thường [31].
c. Quá trình và cơ chế kết dính sinh học
Quá trình KDSH xảy ra qua ba giai đoạn như sau [16]:
- Polyme thấm ướt và trương nở để tiếp xúc với biểu mô sinh học.
- Polyme KDSH, chất nhầy thấm và phân tán vào nhau.
- Hình thành các liên kết hóa học.
Hình 1.5. Quá trình kết dính sinh học
(1)Giai đoạn tiếp xúc; (2)Giai đoạn kết dính; (3)Dạng thuốc; (4)Lớp dịch nhầy; (5)
Màng nhầy; (6)Vị trí hình thành liên kết
12
- Xem thêm -