Tài liệu Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của schweinfurthin

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của Schweinfurthin BÙI THỊ MINH ÁNH [email protected] Chuyên ngành Hóa học Giảng viên hướng dẫn: PGS. TS. Trần Thu Hương Viện: Kỹ Thuật Hóa học Giảng viên hướng dẫn: TS. Phí Thị Đào Viện: Viện Hóa Sinh Biển HÀ NỘI, 09/2022 Chữ ký của GVHD Chữ ký của GVHD CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ và tên tác giả luận văn: Bùi Thị Minh Ánh Đề tài luận văn: Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của Schweinfurthin Chuyên ngành: Hóa học Mã số SV: 20202731M Tác giả, Người hướng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác giả đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày 6 tháng 10 năm 2022 với các nội dung sau: - Trình bày lại trang bìa. - Bổ sung Danh mục từ viết tắt và các ký hiệu vì trong luận văn có rất nhiều từ viết tắt, ví dụ nhóm thế, hóa chất TBAF, TMEDA, THF, MOM, TBS, KHMDS, Me, Ts… - Chương 1: Tổng quan cần trích dẫn tài liệu tham khảo (tr.4, tr.5); - Hình 1.9 (tr.10): vẽ lại công thức của các chất schwienfurthin. - Hình 1.10 (tr.11) giống hình 1.12 (tr.13). - Hình 1.13 (tr.13): không có terpenoid, sao không đánh số chất? - Xem lại cấu trúc của 3'-dehydroxysolophenol C (tr. 14-15) có phải là flavonoid? - Chương 2. Thực nghiệm và Phương pháp nghiên cứu: Mục 2.1 và 2.2 (tr. 30): đưa dụng cụ từ mục 2.2 lên mục 2.1, có dùng thuốc thử ninhydrin không? - Vẽ lại sơ đồ phân lập chất schwienfurthin G từ cây Bạch đàn nam (tr. 33). - Viết lại kết luận. - Thống nhất trình bày danh pháp hóa học (stilbene/stynben, methyl/metyl, andehit/aldehyde, amit/amide), bỏ số nhiều (chữ s) trong một số chất ở phần tổng quan. - Tài liệu tham khảo trình bày rất lộn xộn (xem lại các tài liệu [3], [9], [14], [17], [20-22], [42], [43]. Đề nghị học viên rà soát trình bày lại theo đúng quy định - Sửa chữa một số lỗi in ấn, lỗi câu còn tồn tại trong luận văn. Giáo viên hướng dẫn Tác giả luận văn PGS. TS Trần Thu Hương Bùi Thị Minh Ánh TS. Phí Thị Đào CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG PGS. TS Trần Thượng Quảng ĐỀ TÀI LUẬN VĂN Đề tài: Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của Schweinfurthin Ngành: Hóa học Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Thu Hương – Viện Kỹ thuật Hóa học, Đại học Bách Khoa Hà Nội TS. Phí Thị Đào – Viện Hóa Sinh Biển, Viện Hàn Lâm khoa học và công nghệ Việt Nam. Giáo viên hướng dẫn Ký và ghi rõ họ tên PGS. TS Trần Thu Hương Giáo viên hướng dẫn Ký và ghi rõ họ tên TS Phí Thị Đào Lời cảm ơn Trước hết, em xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến cô PGS. TS. Trần Thu Hương, Bộ môn Hoá Hữu cơ, Viện Kỹ thuật Hoá học, Trường Đại học Bách khoa Hà Nội, người đã tận tình hướng dẫn, hỗ trợ em trong cả quá trình lựa chọn đề tài cũng như trong quá trình nghiên cứu. Em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến chị TS. Phí Thị Đào đã hướng dẫn em chi tiết từ những ngày đầu nghiên cứu. Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn với tất các thầy cô, anh chị của Viện Hóa Sinh biển đã đồng hành, tạo điều kiện và nhiệt tình hỗ trợ cho em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này. Và em cũng xin gửi lời cảm ơn sâu sắc, chân thành đến chị TS. Nguyễn Thùy Linh, anh ThS. Trần Văn Hiệu đã dành thời gian, công sức hướng dẫn, chỉ dạy em rất nhiều kiến thức trong quá trình thực nghiệm để có thể ra đến kết quả và hoàn thành bài luận một cách trọn vẹn nhất. Cuối cùng em xin cảm ơn quỹ tài trợ đề tài tiềm năng, đó là quỹ Nafosted: “Tổng hợp và khảo sát hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất schweinfurthin”, mã số: 04/2019/TN đã giúp em có kinh phí để hoàn thiện đề tài. Tóm tắt nội dung luận văn Luận văn này nghiên cứu về phương pháp bán tổng hợp dẫn xuất của Schewinfurthin G nhằm tạo ra các dẫn xuất có ứng dụng lớn trong ngành y học, có hoạt tính sinh học cao. Và phương pháp được sử dụng ở đây là phản ứng đa tác nhân Ugi. Các máy móc được sử dụng trong phần nghiên cứu này là các dụng cụ phòng lab như cột Silicagel, máy gia nhiệt, giúp phản ứng đạt được nhiệt độ cần thiết cùng với máy đo phổ IR, NMR,..giúp xác định chính xác công thức của sản phẩm bán tổng hợp. Sau khi phân lập đươc hợp chất Schweinfurthin G từ cây Bạch đàn nam, tiến hành quy trình bán tổng hợp dẫn xuất qua các bước: bảo vệ nhóm OH, phản ứng oxi hóa để tạo ancol và andehit. Tiếp đến là phản ứng tạo thành axit từ andehit. Cuối cùng là phản ứng gắn thêm đuôi ankin vào nhờ phản ứng đa tác nhân Ugi, và gỡ bảo vệ. Sản phẩm thu được đo phổ để xác định công thức cấu tạo và đo hoạt tính sinh học với dòng tế bào HL60. Kết quả thu được là sản phẩm bán tổng hợp từ hợp chất Schweinfurthin G có khả năng chống lại ung thư. Kết quả này đã đáp ứng được mục tiêu ban đầu tạo ra là tạo ra hợp chất hiện hoạt tính chống ung thư tốt và dễ hấp thu hơn nhờ gắn các nhóm thể ưa nước. HỌC VIÊN Ký và ghi rõ họ tên Bùi Thị Minh Ánh MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU .........................................................................................................1 1. Lý do chọn đề tài ............................................................................. 1 2. Mục tiêu của đề tài ........................................................................... 1 3. Nội dung cơ bản của đề tài ............................................................... 1 4. Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu ........................................ 1 5. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ..................................................... 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..................................................................................3 1.1. Tổng quan về lớp chất Stilbenes ....................................................... 3 1.1.1. Những nghiên cứu trong nước ......................................................... 4 1.1.2. Các nghiên cứu ở nước ngoài .......................................................... 5 1.2 Những nghiên cứu hiện nay về việc phân lập các hợp chất Schweinfuthin từ tự nhiên và hoạt tính sinh học ................................................ 7 1.2.1 Những nghiên cứu ngoài nước về phương pháp phân lập Schweinfuthin và ứng dụng sinh học của chúng. ...................................................................... 7 1.2.2 Nghiên cứu phân lập về dãy chất Schweinfurthin trong nước và ứng dụng sinh học của chúng ................................................................................ 12 1.3. Nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp dãy chất Schweinfurthin trong nước và trên thế giới hiện nay ................................................................................. 13 1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới ................................................................ 13 1.3.2 Những nghiên cứu trong nước Việt Nam ........................................ 24 1.4 Ý nghĩa thực tiễn của đề tài nghiên cứu .............................................. 24 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............27 2.1. Dụng cụ và thiết bị nghiên cứu .......................................................... 27 2.2: Vật liệu nghiên cứu........................................................................... 27 2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 27 2.3.1. Phương pháp hóa học ................................................................... 27 2.3.2. Phương pháp thử hoạt tính sinh học............................................... 28 2.4. Thực nghiệm .......................................................................................... 29 2.4.1: Phân lập schweinfurthin G từ cây Bạch đàn Nam ........................... 29 2.4.2: Tổng hợp dẫn xuất của Schweinfurthin ......................................... 31 2.4.3 Thử hoạt tính gây độc tế bào của hợp chất có công thức (1a) .......... 39 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................ 40 3.1. Phân lập chất MT-15 từ quả cây Bạch đàn nam.................................. 40 3.2: Kết quả tổng hợp dẫn xuất của schweinfurthin G ............................... 40 3.2.1. Tổng hợp chất ((5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tert- butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2-(3-metylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylene)bis(oxy))bis(tertbutyldimetylsilan) có công thức (52) .............................................................. 41 3.2.2. Tổng hợp chất (E)-4-(4-((E)-2-((4aR,9aR)-2,5-bis((tert- butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-en-1-ol có công thức (53) ............................................................................................... 42 3.2.3. Tổng hợp chất (E)-4-(4-((E)-2-((4aR,9aR)-2,5-bis((tert- butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-enal có công thức (54) ....................................................................................................... 43 3.2.4. Tổng hợp chất axit (E)-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tert butyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-2-metylbut-2-enoic có công thức (55) ....................................................................................................... 44 3.2.5. Tổng hợp chất (E)-N-benzyl-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-bis((tertbutyldimetylsilyl)oxy)-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7- yl)vinyl)-2,6-bis((tert-butyldimetylsilyl)oxy)phenyl)-N-(2-(cyclohexylamino)-2oxoetyl)-2-metylbut-2-enamit có công thức 56 ................................................ 45 3.2.6. Tổng hợp chất (E)-N-benzyl-N-(2-(cyclohexylamino)-2-oxoetyl)-4-(4((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-dihydroxy-1,1,4a-trimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro1H-xanthen-7-yl)vinyl)-2,6-dihydroxyphenyl)-2-metylbut-2-enamit có công thức 1a ................................................................................................................. 46 3.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học của chất hợp chất (E)-N-benzyl-N-(2(cyclohexylamino)-2-oxoetyl)-4-(4-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2,5-dihydroxy-1,1,4atrimetyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthen-7-yl)vinyl)-2,6-dihydroxyphenyl)2-metylbut-2-enamit (1a) ............................................................................... 48 KẾT LUẬN ...........................................................................................................49 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................50 PHỤ LỤC..............................................................................................................55 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Công thức chung của Stilbene ............................................................... 3 Hình 1.2: Công thức trans và cis của stilbene ........................................................ 3 Hình 1.3: Cấu trúc của 3 hợp chất phân lập từ dây Gắm ....................................... 4 Hình 1.4: Công thức của Resveratrol ..................................................................... 5 Hình 1.5: Phản ứng Witting ................................................................................... 6 Hình 1.6: Phản ứng Horner-Wadsmith- Emmos (HWE) ....................................... 6 Hình 1.7: Phản ứng Heck ....................................................................................... 7 Hình 1.8 Phản ứng Suzuki ..................................................................................... 7 Hình 1.9: Dãy chất Schweinfurthin A-H ............................................................. 10 Hình 1.10: Các chất được phân lập từ từ loài Macaranga vedelinana năm 1992 10 Hình 1.11: Ba hợp chất geranyl stylbene mới là schweinfurthin A, B và C được phân lập từ loài Macaranga schweinfurthin ......................................................... 11 Hình 1.14: Cấu trúc một vài hợp chất được phân lập từ loài M. kurzii ............... 12 Hình 1.15: Một số chất có hoạt tính sinh học được phân lập từ quả của loài M. balansea ................................................................................................................ 13 Hình 1.16: Hợp chất thể hiện hoạt tính sinh học với dòng tế bào ung thư .......... 13 Hình 1.17: Nghiên cứu của Joseph và cộng sự về việc vedelianin được tổng hợp từ hợp chất vaniline .................................................................................................. 14 Hình 1.18: Sơ đồ tổng hợp hợp chất 3-deoxyschweinfurthin B từ chất vaniline 15 Hình 1.19: Sơ đồ tổng hợp analog 3-deoxyschweinfurthin B ............................. 15 Hình 1.20: Hai analog chứa phân tử biotin là schweinfurthin biotinylated ......... 16 Hình 1.21: Sơ đồ tổng hợp hợp chất schweinfurthin B và E từ vanilline ............ 17 Hình 1.22: Mười hai analog indol của vedelianin được tổng hợp vào năm 2014 18 Hình 1.23: Nghiên cứu tổng hợp gốc hexahydroxanthene từ hợp chất tự nhiên schweinfurthin A, B và D..................................................................................... 19 Hình 1.24: Sơ đồ tổng hợp schweinfurthin A ...................................................... 20 Hình 1.25: Sơ đồ tổng hợp hợp chất stilbene phát quang .................................... 21 Hình 1.26: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của schweinfurthin B ................................. 22 Hình 1.27: Cơ chế của phản ứng Ugi ................................................................... 23 Hình 2.1 Sơ đồ phân lập Schweinfurthin G từ cây Bạch đàn nam ...................... 30 Hình 2.2 Sơ đồ bán tổng hợp dẫn xuất của Schweinfurthin G ............................ 31 DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 52 ............ 42 Bảng 3.2. Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng tổng hợp 53 ........... 43 Bảng 3.3: Ảnh hưởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng................................ 44 Bảng 3.4 Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của hợp chất (1a) ....................... 48 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên Tiếng Anh Tên Tiếng Việt Carbon-13 Magnetic Resonance Phổ Cộng hưởng từ hạt nhân Spectroscopy cacbon - 13 Proton Magnetic Resonance Phổ Cộng hưởng từ hạt nhân Spectroscopy proton CC Column Chromatography Sắc ký cột HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao 13 1 C-NMR H-NMR Chromatography CTPT Molecular formula Công thức phân tử DEPT Distortionless Enhancement by Phổ DEPT Polarisation Transfer DMSO Dimethylsufoxide Dimethylsufoxide EI-MS Electron Impact-Mass Phổ khối va chạm electron Spectroscopy HMBC HSQC IC50 Heteronuclear Multiple Bond Phổ tương tác dị hạt nhân qua Correclation liên kết HC Heteronuclear Single Quantum Phổ tương tác dị hạt nhân trực Correlation tiếp HC Inhibitory concentration at 50% Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử nghiệm IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại Hằng số tương tác tính bằng Hz J (Hz) KLPT Molecular weight Khối lượng phân tử MeOH Methanol Metanol MS Mass Spectroscopy Phổ Khối lượng ppm Parts per million Phần triệu Rt Retention time Thời gian lưu TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng δC Carbon chemical shifl Độ chuyển dịch hóa học của cacbon δH Proton chemical shift Độ chuyển dịch hóa học của proton br s Broad singlet Singlet tù d doublet doublet dd Doublet of doublet Doublet of doublet dt Doublet of triplet Doublet of triplet m multiplet Multiplet s singlet singlet t triplet Triplet RT Room Temperature Nhiệt độ phòng THF Tetrahydrofuran DMF Dimethylformamide DMAP 4-Dimethylaminophenol TBSCl tert-Butyldimethylsilyl chloride TBAF Tetra-n-butylammonium Fluoride LỜI MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Hiện nay, việc nghiên cứu tìm ra các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học phục vụ cho việc phát triển thuốc đang được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Với nguồn thực vật dồi dào và phong phú, cùng với sự đa dạng về hệ sinh thái và môi trường sống, các loài thực vật Việt Nam được đánh giá rất cao về tiềm năng khai thác các hoạt chất có hoạt tính sinh học. Cho đến nay đã có nhiều hợp chất có nguồn gốc thảo dược được dùng để chữa bệnh ung thư, HIV/AIDS, Alzheimer và bệnh sốt rét rất hiệu quả. Các hợp chất thiên nhiên này còn là các hợp chất dẫn đường phát triển các thuốc mới có hoạt tính sinh học cao hơn và ít tác dụng phụ hơn trong điều trị. Với những nghiên cứu trước đó về việc phân lập hợp chất Schweinfurthin từ cây Bạch đàn nam, tôi đã chọn đề tài: Nghiên cứu bán tổng hợp một số dẫn xuất của Schweinfurthin để làm đề tài nghiên cứu trong phạm vi chương trình đào tạo thạc sĩ với mục đích sẽ tổng hợp được các dẫn xuất có ứng dụng cao trong ngành dược, đặc biệt trong việc điều trị bệnh ung thư. 2. Mục tiêu của đề tài Phân lập được hợp chất Schweinfurthin G từ cây Bạch đàn nam, sau đó tiến hành bán tổng hợp được dẫn xuất của Schewinfurthin để ứng dụng trong y học. 3. Nội dung cơ bản của đề tài Từ chất Schweinfurthin G phân lập được từ cây Bạch đàn nam, tiến hành một loạt các thí nghiệm phản ứng bằng cách sử dụng phương pháp gắn đa tác nhân Ugi để thu được sản phẩm dẫn xuất. Sau đó ta tiến hành đem sản phẩm đi thử hoạt tính sinh học để đối chiếu với mục tiêu ban đầu. 4. Cách tiếp cận và phương pháp nghiên cứu Cách tiếp cận: Dựa vào những ứng dụng vốn có của chất Schweinfurthin G đã được nghiên cứu từ trước đó và hoạt tính sinh học của dẫn xuất, từ đó chúng tôi tiến hành xây dựng sơ đồ tổng hợp dựa trên nguyên tắc bảo vệ nhóm thế, gắn thêm nhóm thế nhờ phản ứng đa tác nhân Ugi… 1 5. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ở đây chỉ xoay quanh nhóm chất stilbene, điển hình là Schweinfurthin G được phân lập từ quả cây bạch đàn nam sau đó bán tổng hợp dẫn xuất của Schweinfurthin G. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về lớp chất Stilbenes Stilbene có công thức hóa học là C14H12, với khối lượng phân tử là 180,25g/mol, và có công thức như dưới đây: A B Hình 1.1: Công thức chung của Stilbene Stilbene là các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong một số loại thực vật. Chúng được gọi là polyphenol bởi chúng thuộc về nhóm không chính thức của các loài thực vật. Cấu trúc đại diện của stilbene: Vòng A thường mang 2 nhóm hydroxyl ở vị trí meta, còn vòng B được thay thế bởi các nhóm hydroxyl và methyl ở vị trí ortho, meta và para. Stilbene tự nhiên là 1 nhóm các polyphenol được đặc trưng bởi sự hiện diện của 1-2 diphenylethylene. [4] Chủ yếu lớp chất này được tổng hợp từ dẫn xuất acid cinnamic. Stilbene có thể tồn tại ở cấu hình dạng trans và cis. [1] Hình 1.2: Công thức trans và cis của stilbene Stilbene không phổ biến như các polyphenol khác, chính vì thế nên chỉ có hai stilbene cần lưu ý: resveratrol và pterostilbene. Mặc dù là thế nhưng nhóm chất này chỉ có một lượng vô cùng nhỏ trong chuỗi thực phẩm hàng ngày mà chúng ta nạp vào cơ thể. Trong số các Stilbene, trans-resveratol được xác định là hợp chất có nhiều ứng dụng nhất, và đa số các nghiên cứu đều tập trung vào nó, bên cạnh đó cũng có những nghiên cứu về 3-β-glucoside của trans-resveratol. [1] [2] Nhìn chung hợp chất stilbene có công dụng khá là hữu ích, vì bản chất nó vốn thuộc lớp chất polyphenol nên ứng dụng của nó được nhắc đến điển hình như là chất chống oxi hóa cao, chống ung thư, chống viêm,… [2] 3 Resveratrol khá là phổ biến trong các loại thực vật. Nó được tìm thấy trong vỏ nho, rượu vang đỏ, đậu phộng, quả việt quất và nam việt quất và đã được nghiên cứu vì lợi ích sức khỏe tiềm năng của nó. Các nghiên cứu quan sát cho thấy những người uống rượu vang đỏ có xu hướng có nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp hơn. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy resveratrol hoạt động như một chất chống oxy hóa và chống viêm ở một số động vật trong phòng thí nghiệm, nhưng có rất ít thông tin về việc sử dụng resveratrol ở người, hoặc cần bao nhiêu để có lợi cho sức khỏe. [2] Pterostilbene được tìm thấy trong quả việt quất và nho. Đó là một chất chống oxy hóa đã cho thấy lời hứa trong việc điều trị và phòng ngừa ung thư và bệnh tim mạch, nhưng (như resveratrol) nó chỉ được thử nghiệm trong động vật thí nghiệm. [3] 1.1.1. Những nghiên cứu trong nước Hiện nay nghiên cứu trong nước mới chỉ dừng lại ở việc nghiên cứu về chiết tách, phân lập hợp chất stilbenes từ thực vật, ví dụ có thể kể đến như nghiên cứu: “Nghiên cứu thành phần hóa học của cây gắm (gnetum montanum markgr)” của tác giả Vũ Thị Lan Phương (2019), Viện Sinh – Nông, trường Đại học Hải Phòng. Commented [U1]: Kiểm tra lại tên viện Trong bài nghiên cứu này, tác giả đã phân lập và xác định cấu trúc của 3 hợp chất trans-resveratrol, resveratroloside và isorhapontigenin-13-glucoside từ dây Gắm thu hái tại Tuyên Quang, Việt Nam. [5] 5 6 5 6 10 HO 8 3 2 7 14 12 6 9 11 4 8 10 HO 12 13 OH trans-Resveratrol O HO 5 4 1 9 11 OH 7 1' 3 1 2 3' 2' O OH OH 4' 5' 6' OH HO 10 11 9 2 OMe 14 13 O HO 14 3 1 7 12 1' 13 OH OH 4 8 Resveratroloside O 3' 2' OH OH 4' 5' 6' OH Isorhapontigenin-13-glucoside Hình 1.3: Cấu trúc của 3 hợp chất phân lập từ dây Gắm Bên cạnh đó còn có các nghiên cứu để chứng minh stilbene có khả năng chống oxy hóa, nấm mốc. [5] [6] Việc tổng hợp hay bán tổng hợp dẫn xuất của stilbene vẫn còn hạn chế ở Việt Nam bởi vì phương pháp tổng hợp vẫn còn gặp nhiều khó khăn. 4 Commented [U2]: Xem lại bài báo tác giả có thử hoạt tính sinh học của 3 chất này ko ? 1.1.2. Các nghiên cứu ở nước ngoài Nghiên cứu phân lập nước ngoài: Vào năm 1998, Sanders và McMichael đã cùng nhau phân lập được hợp chất resveratrol trong thân cây đậu phộng (Arachis hypogea) khi ủ thân và hạt với nấm men. Hàm lượng ở đây là từ 1,3 đến 3,7 mg. [8] Ở một bài nghiên cứu năm 2015 của J. Antoni Sirerol và cộng sự đã chỉ ra rằng vai trò lớn nhất của stilbene là ngăn ngừa ung thư. Khi 1/9 dân số thế giới mắc bệnh ung thư, thì việc sử dụng các hợp chất thiên nhiên trong y dược để kìm hãm sự phát triển này được các nhà khoa học rất quan tâm. Nguyên dân dẫn đến ung thư được chỉ ra là do bị gây ra bởi các loại oxi phản ứng (ROS) từ đó sinh ra dạng stress oxy hóa. Chúng làm tổn thương protein, lipid và DNA, làm thúc đẩy quá Commented [U3]: Xem lại chỗ này trình phát triển ung thư. Vì thế những hợp chất có tác dụng ức chế, ngăn chặn sự tác động của ROS này được đặc biệt quan tâm. Nổi trội trong số đó là stilbene. Dựa vào việc các polyphenol có sẵn trong thực vật có thể bảo vệ chúng khỏi sự tác động của tia UV, nhiễm nấm hoặc vi khuẩn, con người đã biết cách sử dụng chính polyphenol đó để tạo ra các kháng thể cần thiết cho cơ thể. Trong bài đánh giá này, tác giả cũng chỉ ra rằng resveratrol là một chất ngừa ung thư mạnh. Đây là 1 phytoaletin và có trong 185 loài thực vật. Ứng dụng của chúng đã được chứng minh qua các xét nghiệm về ung thư vú, phổi, da, buồng trứng, gan, khoang miệng,.. [2] 5 8 10 HO 9 11 3 1 7 12 OH 4 6 2 14 13 OH Hình 1.4: Công thức của Resveratrol Và một bài nghiên cứu năm 2021 của tác giả Nawel Benbouguerra và cộng sự cũng đã nêu ra tác dụng đó là chống béo phì. Đây là một ứng dụng sinh học mới được phát hiện gần đây của lớp chất này. Nhờ việc phân tích sắc kí lỏng hiệu năng cao, hơn 30 stilbenes đã được phân lập và được định lượng từ quả nho. [9] 5 Commented [U4]: Công thức chất này đã vẽ ở hình 1.3 do đó nên bỏ hình này Bên cạnh đó, một nghiên cứu khá nổi tiếng trên thế giới là nghiên cứu của Badazadeh và cộng sự năm 2017, nhóm tác giả cũng đã phân lập được các polyphenol trong vỏ nho. Hoặc những nghiên cứu của Bavaresco và cộng sự vào năm 2012 và của Blaszczyk vào năm 2019 cũng tương tự như của Bavaresco. [10] Một số nghiên cứu tổng hợp Stilbenes: [11] Phương pháp 1: Phương pháp cổ điển: ngưng tụ kiểu aldol để tổng hợp (E)stilbene bằng cách sử dụng H2SO4 làm chất xúc tác, tiến hành ở nhiệt độ phòng. Phương pháp này có hiệu suất rất cao. Đây còn được gọi là phản ứng Witting: là phản ứng của một aldehyde (ketol) kết hợp với triphenyl. Phản ứng này được đánh giá là rất linh hoạt trong việc điều chế stilbene thay thế khác nhau. Hình 1.5: Phản ứng Witting Phương pháp 2: Phản ứng của Horner-Wadsmith- Emmos (HWE): Là phản ứng của các carbanion phosphonate được khử bằng chất béo với aldehyde tạo ra (E) -alkene. Commented [U5]: Hình này vẽ lại nhé, vẽ trong Chemdraw vì nhìn công thức của tác nhân to quá Hình 1.6: Phản ứng Horner-Wadsmith- Emmos (HWE) Phương pháp 3: Phản ứng Heck: là phản ứng của một halogenua và một alkene, cùng với một bazơ mạnh (xúc tác là paladi) tạo thành alkene 6